Park等人臨床高血壓 (2023)29:25/10.1186/s40885-023-00249-2

臨床高血壓審查審查W 開放獲取關于時間療法治療高血壓的聲明：韓國社會的共識文件高血壓SunghaPark1Sang-HyunIhm2,3*,ChoInJeong3Dae-HeeKim4JaeHyeongPark5Woo-BaekChung6ChoiSeonghoon7HaeYoungLee8HyeonChangKim9IlSukSohn10EunMiLee11JuHanKim12Kwang-ilKim13EunJooCho14Ki-ChulSung15JinhoShin16和WookBumPyun2摘要摘要已證明夜間血壓(BP)對心血管疾病具有顯著的預測價值。在某些情況下，它對未來心血管結局的預測價值優于日間BP。由于夜間和清晨BP藥物的療效減弱，因此難以控制夜間高血壓和清晨高血壓。因此，時間療法，即在晚上給予BP藥物，已高血壓領域持續關注的主題。一些研究表明，時間療法可有效降低夜間BP，改善非下降和上升模式至下降模式，并改善心血管預后。然而，對這些研究的設計提出了批評和擔憂，例如Hygia研究，以及考慮到睡前給藥降低BP的程度，心血管結局的臨床獲益不合理。研究表明，沒有一致的證據表明睡前常規服用抗高血壓藥物可以改善夜間BP和清晨BP控制。然而，在某些未控制的夜間高血壓和晨起高血壓病例中，如糖尿病、慢性腎病和阻塞性睡眠呼吸暫停患者，睡前給藥已顯示出降低夜間和清晨BP的療效。最近發表的晨起與晚間治療(TIME)研究未能證明睡前給藥在降低高血壓患者心血管結局方面的益處。由于Hygia研究的問題和TIME研究的陰性結果，目前尚不清楚常規睡前給藥是否有利于降低心血管結局。關鍵詞血壓，高血壓，時間療法，抗高血壓*通訊地址：Sang-HyunIhmlimsh@catholic.ac.kr作者信息的完整列表可在文章末尾獲得?作者2023。開放獲取本文根據CreativeCommonsAttribution4.0國際許可證獲得許可，該許可證允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發和復制，只要您向原始作者和來源提供適當的信用，提供CreativeCommons許可證的鏈接，并說明是否進行了變更。本文中的圖像或其他第三方材料包含在本文的CreativeCommons許可證中，除非材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在本文的CreativeCommons許可證中，并且您的預期用途未被法定法規允許或超出允許的使用范圍，您將需要直接從版權所有者處獲得許可。如需查看本許可證的副本，請訪問/licenses/by/4.0/.CreativeCommons公共領域專用豁免（/publicdomain/zero/1.0/）適用于本文中提供的數據，除非數據的信用額度中另有說明。ParketParketal.Clinical(2023)PagePAGE2of前言研究表明，動態血壓監測(ABPM)在預測心血管結局方面優于門診血壓(BP)[1]。在可通過ABPM測量的參數中，已證明夜間BP對心血管疾病具有顯著的預測價值。在某些情況下，它對未來日間BP的心血管結局具有可疑的預測價值[2，3]。夜間BP下降的異常，即非杓型和上升型，也被證明與不良心血管預后相關[2，3]。由于夜間和清晨BP藥物的療效減弱，因此難以控制夜間高血壓和清晨高血壓。因此，夜間/睡前BP藥物給藥的鉻療一直是高血壓領域關注的持續主題。Svenssonetal.最初報告了時間療法作為夜間BP降低有效治療的可能性。[4]。他們分析了入組HOPE試驗并同時接受ABPM的38例患者。由于HOPE試驗的方案規定在夜間給予雷米普利，研究者能夠分析睡前BP藥物與安慰劑相比的療效。他們的結果表明，雷米普利可顯著降低夜間血壓，降幅為17/8mmHg，而日間血壓無顯著降低，這表明時間治療學可能是控制夜間血壓的有效治療方法[4]。隨后的研究，主要來自西班牙的單個研究組，表明時間療法可有效降低夜間血壓，改善非下降和上升模式至下降模式，并改善心血管預后[5-7]。然而，關于這些研究的設計提出了批評和擔憂，考慮到睡前給藥降低BP的程度，心血管結局的臨床獲益不合理[8-11]。最近發表的“晨間對比晚間治療(TIME)”研究也表明，在高血壓患者的主要心血管結局方面，晚間給藥與晨間給藥相比缺乏獲益[12]。在這些情況的背景下，韓國高血壓學會(KSH)制定了關于時間治療學在高血壓管理中作用的共識文件。時間生物學和夜間高血壓已知BP的晝夜變化受多種內源性和外源性因素控制[9]。已知心血管系統的晝夜節律控制由位于下丘腦視交叉上核(SCN)的主起搏器控制[13]。核心時鐘基因的循環示波表達，主要的螺旋-環-螺旋轉錄因子，

SCN中的晝夜節律性運動輸出循環kaput(CLOCK)、腦和肌肉ARNT（芳香烴受體-核轉運體）樣蛋白-1(BMAL1)是這種晝夜節律控制的重要調節因子[13]。調節SCN星形膠質細胞GSK-3β磷酸化的WNT/β信號的晝夜變化在BP的晝夜調節中也很重要。14]。其他神經肽（如血管加壓素、血管活性腸多肽和神經張素）分泌失調和褪黑素分泌失調也可能導致血壓晝夜變化異常[15,16]。衰老與壓力感受器功能受損相關，導致BP變異性升高[17]。自主神經功能已被證明在調節血壓晝夜變化中具有重要意義，因為夜間血壓伴反向下降高血壓與交感神經系統激活增加相關[9,18]。最后，鹽敏感性、睡眠障礙和職業白班/夜班也可能導致晝夜血壓變化的干擾[9,19]。因此，與日間BP（升高者）相比，夜間BP可能降低不到10%（未下降）或升高。為了減少夜間血壓的升高，時間療法，或在夜間或睡前給予抗高血壓藥物，一直是高血壓領域關注的持續主題。夜間給藥降低夜間血壓療效的證據時間療法降低夜間BP的療效主要由上述西班牙研究組提出。在Her-midaetal.開展的MAPEC研究中，2156例高血壓受試者被隨機分配至早晨給藥組或睡前服用≥1種藥物組[5]。該研究表明，與早晨給藥相比，睡前給藥導致睡眠SBP顯著降低(-11.8±13.2vs.-6.6±12.5mmHg，P<0.001)[5]。在同樣由Hermida組進行的HygiaChronotherapy試驗中，睡前給藥≥1種藥物與夜間降壓百分比顯著高于早晨給藥相關(12.2±7.7vs.8.5±8.4%，P<0.001)[7]。然而，既往關于時間治療的研究結果不一致。在一項包含1993例原發性高血壓患者的21項隨機對照試驗的薈萃分析中，睡前給藥和早晨給藥在降低早晨BP方面無顯著差異[20]。在一項將纈沙坦320mg隨機分配至AM或PM給藥的多中心、隨機、雙盲試驗中，PM給藥在夜間BP或清晨BP降低方面無顯著獲益[21]。一項在103例接受≥1種抗高血壓藥物治療的高血壓控制相對良好的患者中開展的隨機交叉試驗也顯示，早晨和睡前給藥白天或夜間BP降低無顯著差異[22]。上述發現可以通過以下事實來解釋：雖然半衰期短的藥物可能無法充分降低夜間或清晨的血壓[23]，但大多數具有足夠半衰期的抗高血壓藥物一旦達到穩態，其給藥時間無關緊要[24]。但是，由于睡前給藥可以在清晨達到峰值效應，理論上應該在非下降模式和夜間高血壓患者中具有更好的降低夜間BP的療效。已知一些高血壓患者具有較高比例的夜間高血壓和非下降狀態，如糖尿病(DM)、慢性腎病(CKD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者[25-28]，在一些臨床試驗中已證實時間療法的獲益。在一項41例DM患者的隨機、開放性、交叉研究中，睡前給予抗高血壓藥物顯著降低了夜間BP(7.5mmHg，P<0.001)和24hBP(3.1mmHg，P=0.014)，早晨BP峰無顯著差異[28]。在32例非下降型CKD患者的前瞻性非安慰劑臨床試驗中，一種抗高血壓藥物從早晨轉換為晚上。結果顯示，93.7%的患者夜間/日間平均ABP比值降低，87.5%的患者恢復正常晝夜節律[29]。在一項包含3732例CKD患者的5項隨機對照試驗的薈萃分析中，睡前給藥與非下降模式降低40%(95%CI：43-84%)和夜間收縮壓顯著降低（SBP：-3.17mmHg，95%CI：-5.41至-0.94mmHg）相關，且夜間舒張壓（DBP：-1.37mmHg，95%CI：-2.05至–0.69mmHg），清醒SBP小幅但顯著升高(1.15mmHg，95%CI：0.10–2.19mmHg)[30]。與CKD相似，一些數據表明睡前給藥可能對OSA有益。在一項前瞻性、交叉試驗中，41例新診斷為高血壓和無癥狀OSA（呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥15/小時）的患者接受纈沙坦或纈沙坦/氨氯地平治療8周，早晨單次給藥，隨后8周方案，睡前單次給藥。結果顯示，睡前給藥組的夜間SBP/DBP進一步降低4.4±8.6/2.9±5.6mmHg（分別為P=0.007和P=0.006），杓型從34%增加至61%[31]。然而，目前尚無數據表明睡前給藥降低夜間高血壓可降低CKD或OSA患者的心血管結局。關于睡前給藥，需要考慮的另一個重要點是其可能與較低的依從性相關，這可能長期影響BP控制[12,32]。總之，沒有一致的證據表明常規給予抗高血壓藥物

睡前用藥可改善夜間血壓或清晨血壓控制。但是，對于盡管在早晨充分給予長效抗高血壓藥物，但夜間高血壓和早晨高血壓仍未得到控制的病例，可考慮睡前給藥。晚間給藥降低心血管結局療效的證據如前所述，主要來自西班牙單個研究小組的一些研究表明，睡前服用一種或多種抗高血壓藥物可降低超過夜間血壓降低程度的心血管事件。上述MAPEC研究證明，與早晨給藥相比，睡前給予一種或多種抗高血壓藥物與總心血管疾病(CVD)事件減少61%和主要事件（CVD死亡、心肌梗死、缺血性卒中和出血性卒中）減少67%相關[5]。在MAPEC研究的一項子研究中，2型糖尿病患者隨機接受清晨給藥或睡前給藥≥1種藥物，中位隨訪5.4年，睡前給藥與總心血管事件風險降低67%和主要CVD事件（CVD死亡、心肌梗死(MI)和卒中）風險降低75%相關[6]。顯示睡前給藥獲益的最新試驗是上述Hygia時間療法試驗，該試驗顯示CVD結局減少45%，CVD死亡減少56%，MI減少34%，冠狀動脈血運重建減少40%，心力衰竭減少42%，卒中減少49%[7]。然而，Hygia研究在許多方面受到了審查和批評，特別是在考慮BP降低程度時，其設計和研究的不合理結果方面。當考慮到Hygia研究中睡前給藥的夜間BP降低約多4mmHg時，這意味著夜間BP每降低1mmHg，心血管結局降低約10%。與主要隊列研究報告的結果相比，這是一個較大的差異。例如，在都柏林結局研究中，夜間收縮壓每增加10mmHg，相對風險比增加21%[1]。同樣的擔憂也適用于MAPEC研究，該研究顯示，盡管睡前給藥組的夜間BP進一步降低約5mmHg，但心血管事件減少了67%，MAPECDM子研究顯示，睡前給藥組的心血管事件減少了67%，夜間BP進一步降低約7mmHg[5,6]。關于科學界對Hygia研究的擔憂，歐洲心臟雜志調查了研究的內容和開展情況，并聲明不存在倫理或事實擔憂的理由[33]。然而，歐洲心臟病學會表示，他們無法驗證源數據，并建議Vigo大學的主任進行此類調查[8]。由于臨床證據的不確定性，國際高血壓學會最近發表了一份共識文件，不支持睡前給予抗高血壓藥物[9]。對睡前給藥減少心血管事件的療效提出更多質疑的最新研究是TIME研究。TIME研究是一項前瞻性、實用性試驗，將21,104例主要為白種人的高血壓受試者（平均年齡：65.1歲）隨機分配在早晨（早上6-10點）或晚上（晚上8點至12點）服用抗高血壓藥物。中位隨訪5.2年，兩組間主要終點[HR：0.95，95%CI(0.83-1.10)，P=0.53]的未校正風險比無顯著差異，主要終點定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復合終點。次要心血管終點也無顯著差異。另一個有趣的發現是，睡前給藥組報告的不依從率高于早晨給藥組(39.0%vs.22.5%，P<0.0001)。在對7657例至少提交了一組家庭血壓測量值的受試者進行的亞組分析中，睡前給藥組的平均早晨SBP顯著降低(1.8mmHg，P<0.0001)，但夜間血壓升高(1.1mmHg，P<0.0001)[12]。這些結果表明，均勻給藥在降低晨起血壓方面有輕微但顯著的益處，而晚上血壓的降幅略低。考慮到Hygia研究的上述問題和TIME研究的陰性結果，目前尚不清楚晚上給藥是否有利于降低心血管結局。另一項正在進行的前瞻性隨機研究，即睡前與早晨使用抗高血壓藥物降低心血管風險(Bed-Med)，將進一步闡明該問題[34]。在這些背景下，KSH發布了關于高血壓時間治療學的以下聲明。結論韓國高血壓學會關于高血壓時間治療學的發言基于目前的證據，沒有證據表明常規給予晚上/睡前使用抗高血壓藥物可更好地控制夜間血壓

血壓和清晨血壓。因此，不推薦在晚上/睡前常規給予抗高血壓藥物。為控制夜間BP和清晨BP，建議在早晨處方每日一次長效抗高血壓藥物。然而，睡前給藥已被證明可降低夜間高血壓/非下降（如DM、CKD和OSA）高患病率受試者的夜間BP。因此，對于對早晨給予的長效藥物抵抗的夜間高血壓病例，可考慮晚上給予一種或多種藥物。目前尚不清楚晚間給藥可減少心血管事件的證據。在有更多證據支持晚上給藥之前，KSH不推薦高血壓患者以減少心血管事件為目的的晚上給藥。未來展望目前沒有明確的證據表明睡前常規給藥可以降低高血壓患者的心血管結局。未來需要進行顯示時間療法在降低夜間高血壓和/或非杓型夜間BP患者心血管事件方面可能療效的研究。縮略語ABPM 動態血壓監測BP 血壓時間 早晨與晚上KSH的治療比較 韓國高血壓學會DM 糖尿病慢性腎臟病 慢性腎病OSA 阻塞性睡眠呼吸暫停AHI 呼吸暫停低通氣指數CVD 心血管疾病MI 心肌梗死確認無確認。作者貢獻SP貢獻了研究的構思、數據的獲取、分析的解釋，并起草了手稿。所有作者均對手稿的撰寫和證明做出了貢獻。所有作者均閱讀并批準了最終手稿。作為通訊作者，SHI可完全訪問研究中的所有數據，并負責決定提交本手稿發表。經費無資金支持。數據可用性不適用。聲明倫理批準和同意參加不適用。發表同意書不適用。競爭利益S.P獲得了Viatris、Organon、Boryoung、Hanmi、Daewoong、Donga、Celltrion、Servier、DaiichiSankyo、ChongKunDang和Daewon的酬金。S.P還獲得了DaiichiSankyo的研究資助。S.H.I獲得了Boryoung、Hanmi、Daewoong、DongaST、Celltrion和DaiichiSankyo的酬金。S.H.I還獲得了DongaST的研究資助。I.J.C獲得了Hanmi、Boryong、DaeWoong、Norvatis、Yuhan和Menarini的演講酬金，D.H.K獲得了Hanmi、Boryong、Viatris、Organon、Norvatis、Bayer、ChongKunDong、Yuhan、Daewoong和DaiichiSankyo的演講酬金，J.H.P獲得了Hanmi、Boryong、ChongKunDong、Yuhan、DaeWoong、Viatris、Jeil、BMS和Astra-Zeneca的酬金，W.B.C獲得了Yuhan和DaiichiSankyo的演講酬金，S.C獲得了Hanmi、Boryong、CKD、DaeWoong、DaiichiSankyo和Novartis的酬金。H.Y.L獲得了Hanmi、Boryong、CKD、Viatris和DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Menarini和Organon的演講酬金，I.S.S獲得了Hanmi、Boryong、Viatris、DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Yuhan和Menarini的演講酬金。E.M.L獲得了Hanmi、Boryong、Viatris、Organon、Norvatis、Bayer、Aju、ChongKunDong、Yuhan和GCBiopharma的演講酬金。J.H.K獲得了Aju、Boryoung、ChongKunDang、Celltrion、Donga、Daewoong、DaiichiSankyo和Yuhan的酬金。K.I.K獲得了Hanmi、Boryong、DaeWoong、DaiichiSankyo、Yuhan和Samjin的酬金；Hanmi、ShinPoong、DaeWoong和Addpharma的研究基金。J.S獲得了Hanmi、Boryong、CKD和DaeWoong、DaiichiSankyo、Sanofi、Menarini和Organon的酬金；Hanmi、ShinPoong和Inbody的咨詢費，W.B.P獲得了來自Boryong、Viatris、Aju、Yuhan、Diichi-Sankyo、InnoN和Daewoong。其余作者沒有其他可聲明的內容。作者詳細信息1韓國首爾延世大學醫學院腦血管和心血管疾病綜合研究中心Severance心血管醫院心內科2韓國Bucheon韓國天主教大學醫學院Bucheon圣瑪麗醫院內科心內科和韓國首爾天主教大學醫學院天主教難治性心血管疾病研究所3韓國首爾EwhaWomans大學醫學院EwhaWomans大學首爾醫院內科心臟科4韓國首爾市蔚山大學醫學院峨山醫學中心心臟科5韓國大田市忠南國立大學醫學院忠南國立大學醫院內科心臟科6韓國首爾天主教大學首爾圣瑪麗醫院內科心內科7韓國首爾Hallym大學醫學院江南圣心醫院內科心臟科8韓國首爾市首爾國立大學醫院內科9韓國首爾延世大學醫學院預防醫學系10KyungHeeUniversityHospitalatGangdong,CollegeofMedicine,KyungHeeUniversity,Seoul,RepublicofKorea11DivisionofCardiology,DepartmentofInternalMedicine,WonkwangUniversitySanbonHospital,Gunpo,Gyeonggi-do,RepublicofKorea12DepartmentofCardiology,ChonnamNationalUniversityHospital,Gwangju,Korea13首爾國立大學醫學院內科，老年中心主任，首爾國立大學Bundang醫院，Seongnam-Si,Gyeonggi-Do,Korea14韓國首爾天主教大學醫學院Yeouido圣瑪麗醫院心內科15韓國首爾成均館大學醫學院康步三星醫院心內科

16韓國首爾漢陽大學首爾醫院內科心內科接收日期：2023年5月16日/接受日期：2023年8月11日參考文獻DolanE等人動態血壓在預測死亡率方面優于門診血壓測量：都柏林結局研究。高血壓。2005;46(1):156–61.SallesGF等人高血壓患者夜間血壓下降的預后效應：患者動態血壓協作研究與高血壓(ABC-H)薈萃分析。高血壓。2016;67(4):693-700.KarioK等人夜間血壓表型和心血管預后：基于醫生的全國JAMP研究。循環。2020;142(19):1810–20.SvenssonP等人雷米普利對門診和門診的療效比較血壓：HOPE子研究。高血壓。2001;38(6):E28-32.HermidaRC等人高血壓治療晝夜節律時間對心血管風險的影響：MAPEC研究的結果。時間生物學國際2010;27(8):1629–51.HermidaRC等人降壓治療時間對高血壓合并2型糖尿病患者心血管風險的影響。糖尿病護理。2011;34(6):1270-6.HermidaRC等人睡前高血壓治療可改善心血管風險降低：Hygia時間療法試驗EurHeartJ.2020;41(48):4565–76.Brunstr?mm等人高血壓源數據驗證缺失研究：HYGIA項目的視角。高血壓。2021;78(2):555-8.StergiouG等人抗高血壓藥物的睡前給藥：系統綜述和共識聲明：世界高血壓聯盟和歐洲高血壓學會認可的國際高血壓學會立場文件。JHypertens.2022;40(10):1847–58.TurgeonRD等人睡前給予抗高血壓藥物降低夜間血壓：高血壓的爭議-反對論點。高血壓。2021;78(3):871–8.GumzML等人精準醫療：高血壓的血壓晝夜節律和時間療法-2021年NHLBI研討會報告。高血壓。2023;80(3):503–22.MackenzieIS等人英國成人高血壓患者晚上服用常規降壓藥與早晨服用常規降壓藥的心血管結局比較（TIME研究）：一項前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點臨床試驗。Lancet.2022;400(10361):1417–25.ElJamalN等人心力衰竭的晝夜節律生物學。循環研究2023;132(2):223–37.LecarpentierY等人血壓正常受試者血壓晝夜節律的分子機制。CurrHypertensRep.2020;22(7):50.GoncharukVD等人原發性高血壓患者視交叉上核神經肽變化提示其功能受損時鐘。神經科雜志2001;431(3):320–30.ScheerFA等人每日夜間褪黑素降低男性血壓原發性高血壓患者。高血壓。2004;43(2):192–7.ParatiG等人衰老對心臟24h動態壓力感受器控制的影響非臥床受試者的發生率。AmJPhysiol.1995;268(4Pt2):H1606–12.GrassiG等人晝夜血壓變化和交感神經活性。HypertensRes.2010;33(5):381–5.KimuraG,DohiY,FukudaM.Saltsensitivityandcircadianrhythmofbloodpressure:thekeytoconnectCKDwithcardiovascularevents.超敏反應2010;33(6):515–20.ZhaoP等人比較夜間與早晨給藥方案的藥物治療高血壓。CochraneDatabaseSystRev.2011;2011(10):Cd004184.ZappeDH等人給藥時間是否重要？早晨對比晚上纈沙坦給藥。JHypertens.2015;33(2):385–92.PoulterNR等人抗高血壓藥物早晨或晚上給藥對24小時動態血壓影響的隨機交叉試驗。高血壓。2018;72(4):870–3.WhiteWB,LacourciereY,Davidai