第六節(jié)

糖異生Gluconeogenesis第六節(jié)糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。部位：原料：概念：主要在肝、腎細(xì)胞的胞漿及線粒體。主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸。糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉(zhuǎn)變一、糖異生途徑不完全是糖酵解的逆反應(yīng)過程：酵解途徑中有3個由關(guān)鍵酶催化的不可逆反應(yīng)。在糖異生時，須由另外的反應(yīng)和酶代替。糖異生途徑與酵解途徑大多數(shù)反應(yīng)是共有的、可逆的；GluG-6-PF-6-PF-1,6-2PATPADPATPADP1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸丙酮酸磷酸二羥丙酮3-磷酸甘油醛NAD+NADH+H+ADPATPADPATP磷酸烯醇式丙酮酸糖異生途徑(gluconeogenicpathway)指從丙酮酸生成葡萄糖的具體反應(yīng)過程。一、糖異生途徑不完全是糖酵解的逆反應(yīng)過程：酵解途徑中有3個由（一）丙酮酸經(jīng)丙酮酸羧化支路變?yōu)榱姿嵯┐际奖岜岵蒗Ｒ宜酨EPATPADP+PiCO2①GTPGDPCO2②①丙酮酸羧化酶(pyruvatecarboxylase)，輔酶為生物素（反應(yīng)在線粒體）②磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反應(yīng)在線粒體、胞液）（一）丙酮酸經(jīng)丙酮酸羧化支路變?yōu)榱姿嵯┐际奖岜岵蒗Ｉ锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)學(xué)習(xí)課件：第06章糖代謝-4草酰乙酸轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體：出線粒體蘋果酸蘋果酸草酰乙酸草酰乙酸草酰乙酸天冬氨酸

出線粒體天冬氨酸草酰乙酸草酰乙酸轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體：出線粒體蘋果酸蘋果酸草丙酮酸丙酮酸草酰乙酸丙酮酸羧化酶ATP+CO2ADP+Pi蘋果酸NADH+H+NAD+天冬氨酸谷氨酸α-酮戊二酸天冬氨酸蘋果酸草酰乙酸PEP磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶GTPGDP+CO2線粒體胞液丙酮酸丙酮酸草酰乙酸丙酮酸羧化酶ATP+CO2AD糖異生途徑所需NADH+H+的來源：糖異生途徑中，1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油醛時，需要NADH+H+。由乳酸為原料異生糖時，NADH+H+由下述反應(yīng)提供。乳酸丙酮酸LDHNAD+NADH+H+糖異生途徑所需NADH+H+的來源：糖異生途徑中，1,3-二由氨基酸為原料進(jìn)行糖異生時，NADH+H+則由線粒體內(nèi)NADH+H+提供，它們來自于脂酸的β-氧化或三羧酸循環(huán)，NADH+H+轉(zhuǎn)運(yùn)則通過草酰乙酸與蘋果酸相互轉(zhuǎn)變而轉(zhuǎn)運(yùn)。蘋果酸線粒體蘋果酸草酰乙酸草酰乙酸NAD+NADH+H+NAD+NADH+H+胞漿由氨基酸為原料進(jìn)行糖異生時，NADH+H+則由線粒體內(nèi)NA（二）1,6-雙磷酸果糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖1,6-雙磷酸果糖6-磷酸果糖Pi果糖雙磷酸酶-1（三）6-磷酸葡萄糖水解為葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖Pi葡萄糖-6-磷酸酶（二）1,6-雙磷酸果糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖1,6-雙磷酸果糖在以上反應(yīng)過程中，作用物的互變反應(yīng)分別由不同的酶催化其單向反應(yīng)，這種互變循環(huán)被稱為底物循環(huán)(substratecycle)。當(dāng)兩種酶活性相等時，就不能將代謝向前推進(jìn)，結(jié)果僅是ATP分解釋放出能量，因而又稱為無效循環(huán)(futilecycle)。而在細(xì)胞內(nèi)兩酶活性不完全相等，使代謝反應(yīng)僅向一個方向進(jìn)行。在以上反應(yīng)過程中，作用物的互變反應(yīng)分別由不同的酶催化其單向反6-磷酸果糖1,6-雙磷酸果糖6-磷酸果糖激酶-1

果糖雙磷酸酶-1ADPATPPi6-磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶己糖激酶ATPADPPiPEP

丙酮酸草酰乙酸丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶ADPATPCO2+ATPADP+PiGTP磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶GDP+Pi+CO26-磷酸果糖1,6-雙磷酸果糖6-磷生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)習(xí)課件：第06章糖代謝-4二、糖異生的調(diào)節(jié)通過對2個底物循環(huán)的調(diào)節(jié)與糖酵解調(diào)節(jié)彼此協(xié)調(diào)酵解途徑與糖異生途徑是方向相反的兩條代謝途徑。如從丙酮酸進(jìn)行有效的糖異生，就必須抑制酵解途徑，以防止葡萄糖又重新分解成丙酮酸；反之亦然。這種協(xié)調(diào)主要依賴于對這兩條途徑中的兩個底物循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

二、糖異生的調(diào)節(jié)通過對2個底物循環(huán)的調(diào)節(jié)與糖酵解調(diào)節(jié)彼此協(xié)調(diào)（一）第一個底物循環(huán)在6-磷酸果糖與1，6-雙磷酸果糖之間進(jìn)行6-磷酸果糖1,6-雙磷酸果糖ATPADP6-磷酸果糖激酶-1Pi果糖雙磷酸酶-12,6-雙磷酸果糖AMP（一）第一個底物循環(huán)在6-磷酸果糖與1，6-雙磷酸果糖之間進(jìn)（二）在磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸之間進(jìn)行第二個底物循環(huán)PEP丙酮酸ATPADP丙酮酸激酶1,6-雙磷酸果糖丙氨酸乙酰CoA草酰乙酸（二）在磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸之間進(jìn)行第二個底物循環(huán)PEP三、糖異生的生理意義主要在于維持血糖水平恒定（一）維持血糖水平的恒定是糖異生最主要的生理作用空腹或饑餓時，依賴氨基酸、甘油等異生成葡萄糖，以維持血糖水平恒定。正常成人的腦組織不能利用脂酸，主要依賴葡萄糖供給能量；紅細(xì)胞沒有線粒體，完全通過糖酵解獲得能量；骨髓、神經(jīng)等組織由于代謝活躍，經(jīng)常進(jìn)行糖酵解。這樣，即使在饑餓狀況下，機(jī)體也需消耗一定量的糖，以維持生命活動。此時這些糖全部依賴糖異生生成。三、糖異生的生理意義主要在于維持血糖水平恒定（一）維持血糖水糖異生的主要原料為乳酸、氨基酸及甘油。乳酸來自肌糖原分解。這部分糖異生主要與運(yùn)動強(qiáng)度有關(guān)。而在饑餓時，糖異生的原料主要為氨基酸和甘油。糖異生的主要原料為乳酸、氨基酸及甘油。乳酸來自肌糖原分解。這（二）糖異生是補(bǔ)充或恢復(fù)肝糖原儲備的重要途徑三碳途徑：指進(jìn)食后，大部分葡萄糖先在肝外細(xì)胞中分解為乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再進(jìn)入肝細(xì)胞異生為糖原的過程。（二）糖異生是補(bǔ)充或恢復(fù)肝糖原儲備的重要途徑三碳途徑：指進(jìn)長期饑餓或禁食時，腎糖異生增強(qiáng)，有利于維持酸堿平衡。發(fā)生這一變化的原因可能是饑餓造成的代謝性酸中毒造成的。此時體液pH降低，促進(jìn)腎小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，從而使糖異生作用增強(qiáng)。另外，當(dāng)腎中α-酮戊二酸因異生成糖而減少時，可促進(jìn)谷氨酰胺脫氨生成谷氨酸以及谷氨酸的脫氨反應(yīng)，腎小管細(xì)胞將NH3分泌入管腔中，與原尿中H+結(jié)合，降低原尿H+的濃度，有利于排氫保鈉作用的進(jìn)行，對于防止酸中毒有重要作用。（三）腎糖異生增強(qiáng)有利于維持酸堿平衡長期饑餓或禁食時，腎糖異生增強(qiáng)，有利于維持酸堿平衡。（三）腎四、肌中產(chǎn)生的乳酸運(yùn)輸至肝進(jìn)行糖異生形成乳酸循環(huán)肌收縮（尤其是供氧不足時）通過糖酵解生成乳酸。肌內(nèi)糖異生活性低，所以乳酸通過細(xì)胞膜彌散進(jìn)入血液后，再入肝，在肝內(nèi)異生為葡萄糖。葡萄糖釋入血液后又可被肌攝取，這就構(gòu)成了一個循環(huán)，此循環(huán)稱為乳酸循環(huán)，也稱Cori循環(huán)。乳酸循環(huán)的形成是由于肝和肌組織中酶的特點(diǎn)所致。四、肌中產(chǎn)生的乳酸運(yùn)輸至肝進(jìn)行糖異生形成乳酸循環(huán)肌收縮（尤其糖異生活躍有葡萄糖-6磷酸酶【】循環(huán)過程肝肌肉葡萄糖葡萄糖葡萄糖酵解途徑丙酮酸乳酸NADHNAD+乳酸乳酸NAD+NADH丙酮酸糖異生途徑血液糖異生低下沒有葡萄糖-6磷酸酶【】糖異生活躍【】循環(huán)過程肝肌肉葡萄糖葡萄糖葡萄糖酵解途徑丙酮生理意義乳酸再利用，避免了乳酸的損失。防止乳酸的堆積引起酸中毒。乳酸循環(huán)是一個耗能的過程2分子乳酸異生為1分子葡萄糖需6分子ATP。生理意義乳酸再利用，避免了乳酸的損失。防止乳酸的堆積引起酸第八節(jié)

血糖及其調(diào)節(jié)

TheDefinition,LevelandRegulationofBloodGlucose第八節(jié)

血糖及其調(diào)節(jié)

TheDefinition,血糖，指血液中的葡萄糖。血糖水平，即血糖濃度。血糖及血糖水平的概念：正常血糖濃度：3.89~6.11mmol/L血糖，指血液中的葡萄糖。血糖水平，即血糖濃度。血糖及血糖水平血糖水平恒定的生理意義：保證重要組織器官的能量供應(yīng)，特別是某些依賴葡萄糖供能的組織器官。腦組織不能利用脂酸，正常情況下主要依賴葡萄糖供能；紅細(xì)胞沒有線粒體，完全通過糖酵解獲能；骨髓及神經(jīng)組織代謝活躍，經(jīng)常利用葡萄糖供能。血糖水平恒定的生理意義：保證重要組織器官的能量供應(yīng)，特別是某血糖食物糖消化，吸收肝糖原分解非糖物質(zhì)糖異生氧化分解CO2+H2O糖原合成

肝（肌）糖原磷酸戊糖途徑等其它糖脂類、氨基酸合成代謝脂肪、氨基酸一、血糖的來源和去路是相對平衡的血糖食物糖消化，吸收肝糖原分解非糖物質(zhì)糖異生氧化分解CO2二、血糖水平的平衡主要是受到激素調(diào)節(jié)血糖水平保持恒定是糖、脂肪、氨基酸代謝協(xié)調(diào)的結(jié)果，也是肝、肌、脂肪組織等各器官組織代謝協(xié)調(diào)的結(jié)果。機(jī)體的各種代謝以及各器官之間能這樣精確協(xié)調(diào)，以適應(yīng)能量、燃料供求的變化，主要依靠激素的調(diào)節(jié)。酶水平的調(diào)節(jié)是最基本的調(diào)節(jié)方式和基礎(chǔ)。二、血糖水平的平衡主要是受到激素調(diào)節(jié)血糖水平保持恒定是糖、脂主要調(diào)節(jié)激素降低血糖：胰島素(insulin)升高血糖：胰高血糖素(glucagon)糖皮質(zhì)激素腎上腺素主要調(diào)節(jié)激素降低血糖：胰島素(insulin)升高血糖：胰高胰島素(Insulin)是體內(nèi)唯一的降低血糖的激素，也是唯一同時促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。胰島素的分泌受血糖控制，血糖升高立即引起胰島素分泌；血糖降低，分泌即減少。（一）胰島素是體內(nèi)唯一降低血糖的激素胰島素(Insulin)是體內(nèi)唯一的降低血糖的激素，也是唯一促進(jìn)肌、脂肪組織等的細(xì)胞膜葡萄糖載體將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。通過增強(qiáng)磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，從而使糖原合酶活性增強(qiáng)、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰CoA，從而加快糖的有氧氧化。抑制肝內(nèi)糖異生。這是通過抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成以及促進(jìn)氨基酸進(jìn)入肌組織并合成蛋白質(zhì)，減少肝糖異生的原料。通過抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，可減緩脂肪動員的速率。胰島素的作用機(jī)制:促進(jìn)肌、脂肪組織等的細(xì)胞膜葡萄糖載體將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。胰島（二）機(jī)體在不同狀態(tài)下有相應(yīng)的升高血糖的激素1．胰高血糖素(glucagon)是體內(nèi)主要升高血糖的激素血糖降低或血內(nèi)氨基酸升高刺激胰高血糖素的分泌。（二）機(jī)體在不同狀態(tài)下有相應(yīng)的升高血糖的激素1．胰高血糖素(胰高血糖素的作用機(jī)制：經(jīng)肝細(xì)胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激酶，從而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶，迅速使肝糖原分解，血糖升高。通過抑制6-磷酸果糖激酶-2，激活果糖雙磷酸酶-2，從而減少2,6-雙磷酸果糖的合成，后者是6-磷酸果糖激酶-1的最強(qiáng)的變構(gòu)激活劑以及果糖雙磷酸酶-1的抑制劑。于是糖酵解被抑制，糖異生則加速。促進(jìn)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成；抑制肝L型丙酮酸激酶；加速肝攝取血中的氨基酸，從而增強(qiáng)糖異生。通過激活脂肪組織內(nèi)激素敏感性脂肪酶，加速脂肪動員，從而間接升高血糖水平。胰高血糖素的作用機(jī)制：經(jīng)肝細(xì)胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激胰島素和胰高血糖素是調(diào)節(jié)血糖，實(shí)際上也是調(diào)節(jié)三大營養(yǎng)物代謝最主要的兩種激素。機(jī)體內(nèi)糖、脂肪、氨基酸代謝的變化主要取決于這兩種激素的比例。不同情況下這兩種激素的分泌是相反的。引起胰島素分泌的信號（如血糖升高）可抑制胰高血糖素分泌。反之，使胰島素分泌減少的信號可促進(jìn)胰高血糖素分泌。胰島素和胰高血糖素是調(diào)節(jié)血糖，實(shí)際上也是調(diào)節(jié)三大營養(yǎng)物代謝最2．糖皮質(zhì)激素可引起血糖升高①促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，分解產(chǎn)生的氨基酸轉(zhuǎn)移到肝進(jìn)行糖異生。②抑制肝外組織攝取和利用葡萄糖，抑制點(diǎn)為丙酮酸的氧化脫羧。此外，在糖皮質(zhì)激素存在時，其他促進(jìn)脂肪動員的激素才能發(fā)揮最大的效果，間接抑制周圍組織攝取葡萄糖。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制可能有兩方面：2．糖皮質(zhì)激素可引起血糖升高①促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，分解產(chǎn)生3．腎上腺素是強(qiáng)有力的升高血糖的激素腎上腺素的作用機(jī)制：通過肝和肌肉的細(xì)胞膜受體、cAMP、蛋白激酶級聯(lián)激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。3．腎上腺素是強(qiáng)有力的升高血糖的激素腎上腺素的作用機(jī)制：通過正常人體內(nèi)存在一套精細(xì)的調(diào)節(jié)糖代謝的機(jī)制，在一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不會出現(xiàn)大的波動和持續(xù)升高。人體對攝入的葡萄糖具有很大的耐受能力的現(xiàn)象稱為葡萄糖耐量(glucosetolerence)。三、血糖水平異常及糖尿病是最常見的糖代謝紊亂正常人體內(nèi)存在一套精細(xì)的調(diào)節(jié)糖代謝的機(jī)制，在一次性食入大量葡糖耐量試驗(yàn)(glucosetolerancetest,GTT)

目的：臨床上用來診斷病人有無糖代謝異常。口服糖耐量試驗(yàn)的方法被試者清晨空腹靜脈采血測定血糖濃度，然后一次服用100g葡萄糖，服糖后的1/2、1、2h（必要時可在3h）各測血糖一次。以測定血糖的時間為橫坐標(biāo)（空腹時為0h），血糖濃度為縱坐標(biāo)，繪制糖耐量曲線。糖耐量試驗(yàn)(glucosetolerancetest糖耐量曲線正常人：服糖后1/2~1h達(dá)到高峰，然后逐漸降低，一般2h左右恢復(fù)正常值。糖尿病患者：空腹血糖高于正常值，服糖后血糖濃度急劇升高，2h后仍可高于正常。糖耐量曲線正常人：服糖后1/2~1h達(dá)到高峰，然后逐臨床上因糖代謝障礙可發(fā)生血糖水平紊亂，常見有以下兩種類型：低血糖(hypoglycemia)高血糖(hyperglycemia)臨床上因糖代謝障礙可發(fā)生血糖水平紊亂，常見有以下兩種類型：低（一）低血糖是指血糖濃度低于2.8mmol/L低血糖影響腦的正常功能，因?yàn)槟X細(xì)胞所需要的能量主要來自葡萄糖的氧化。當(dāng)血糖水平過低時，就會影響腦細(xì)胞的功能，從而出現(xiàn)頭暈、倦怠無力、心悸等，嚴(yán)重時出現(xiàn)昏迷，稱