內容：狼瘡腎炎病理分型的深化認識狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的若干特殊狀況內容：狼瘡腎炎病理分型的深化認識1腎臟病理分型病理的活動性和慢性化積分狼瘡性腎炎的病理類型常可出現轉型，高達35％

狼瘡腎炎腎活檢的目的

指導治療判斷預后腎臟病理分型狼瘡腎炎腎活檢的目的

指導治療2

Pollak,Pirani,Schwartz的分類

（JLabClinMed1964;63:535-550）WHO分型：1974，1982和1995二次修訂2003年ISN/RPS分型狼瘡腎炎腎臟病理分型的歷史狼瘡腎炎腎臟病理分型的歷史3ISN/RPS2003狼瘡病理分型WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250ISN/RPS2003狼瘡病理分型WeeningJJ,4狼瘡性腎炎的活動性病變和非活動性病變

活動性病變

非活動性病變嚴重的細胞增生1－3GBM增厚毛細血管壞死(1－3)×2腎小球硬化1－3中性粒細胞浸潤1－3球囊粘連1－3核碎1－3纖維新月體1－3蘇木素小體1－3GBM內皮下ED白金耳形成1－3系膜區ED微血栓形成1－3腎間質纖維化1－3細胞性新月體（1－3）×2血管硬化1－3GBM內皮下帶狀ED腎間質單個核細胞浸潤1－3血管纖維素樣壞死（1－3）×2WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250狼瘡性腎炎的活動性病變和非活動性病變WeeningJJ,51995和2003年LN的病理分型的比較ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosingⅢ(A/C)

c)SclerosingⅢ(C)ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN

a)withSEGlesionsⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)

b)withnecrotizingⅣ-S(A/C)Ⅳ-G(A/C)

c)withactive/necrotizingⅣ-S(C)Ⅳ-G(C)

d)withsclerosingⅤDiffusemembranousGN

ⅤmembranousLN

a)PuremembranousGNⅤ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ

b)MN+ⅡⅤ+ⅥⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN1995和2003年LN的病理分型的比較6新分型的主要改變取消正常類型各型之間劃分更為精確明確定義活動性和慢性病變IV型增加亞型節段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病變IV病例增加取消V型的亞型IV型:硬化腎小球

90%新分型的主要改變取消正常類型72003ISN/RDS狼瘡分型的不足之處病理醫師的共識，沒有臨床終點事件的鑒定腎小球病變中的一些認識分歧彌漫性狼瘡腎炎（IV）節段或全球分布的臨床意義？純膜性狼瘡（IV）是否存在？其臨床意義？以腎小球病變為基點；對小管-間質及血管病變重視不夠2003ISN/RDS狼瘡分型的不足之處病理醫師的共識，沒8ClassIV彌漫型狼瘡腎炎

≥50％腎小球受累；活動或非活動病變；節段或全球性分布:

系膜、內皮病變、MPGN、新月體、白金耳、內皮下D沉積。

Ⅳ-S(A)

活動性、彌漫、節段性增生性LN

Ⅳ-G(A)

活動性、彌漫、全球性增生性LNⅣ-S(A/C)活動性及慢性、彌漫性、節段性增生硬化性LNⅣ-G(A/C)活動性及慢性、彌漫性、全球性增生硬化性LNⅣ-S(C)慢性瘢痕性、彌漫性、節段硬化性LNⅣ-G(C)慢性瘢痕性、彌漫性、全球硬化性LN指出細胞性新月體和/或纖維素樣壞死腎小球比例ISN/RPS2003狼瘡腎炎病理分型ClassIV彌漫型狼瘡腎炎指出細胞性新月體和/或纖維素9Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)10IV-Svs.IV-G預后意義？既往研究認為LNIV-S(oldLN-III)較LN-G的長期預后差NajafiCC,etal.KidneyInt2001;59:2156–2163.三大洲的三項回顧性研究均未發現二者長期預后存在差異MittalB,etal.AmJKidneyDis2004;44:1050–9YokoyamaH,etal.KidneyInt2004;66:2382-8HillGS,etal.KidneyInt2005;68:2288–97IV-Svs.IV-G預后意義？既往研究認為LN11ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNFibrinoidnecrosis與抗DNA抗體的關系？ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN抗DNA抗體起主導作用抗mCRP抗體與狼瘡活動相關c)SclerosingⅢ(C)Ⅳ型LNS與G腎臟存活率比較ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNWeeningJJ,etal.SLEDAI評分系統ⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNAIscore(mean±SD)既往研究認為LNIV-S(oldLN-III)較LN-G的長期預后差YuF,etal.是腎臟預后的獨立高危因素狼瘡腎炎病理分型的深化認識PlosPathog2009;5(1):e1000282.病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/cAmJKidneyDis2004;44:1050–9Ⅳ型LNS與G病理改變對比IV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ⅣG活動病變更重ⅣS與ANCA相關小血管炎關系？？？ⅠNormal12Ⅳ

型LNS與G臨床資料對比ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ANCA13YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.Ⅳ

型LNS與G腎臟存活率比較YuF,etal.Lupus2009;18(12)14兩者預后不同兩者發病機理不同

——不是一種類型Ⅳ型LNS與G兩者預后不同Ⅳ型LNS與G15

關于LN的腎小管間質病變

活動性病變：腎小管萎縮，腎間質水腫，單個核細胞浸潤。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％慢性病變：腎小管萎縮，腎間質纖維化。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％關于LN的腎小管間質病變16腎小管間質病變腎小管間質病變17AnalysisofTubulointerstitialLesionsinPatientswithLNClassifiedby2003ISNandRPSClassification:ALargeCohortStudyfromMulti-CentersinChinaMulticenteranalysis,313patients:5hospitalsPekingUniv1stHospital:208AffiliatedHospitalofNingxiaMedicalUniv:37CangzhouCentralHospital:34BaotouMedicalCollege1stHospital:20Chifeng2ndHospital:14The2003ISN/RPSclassificationofLNmightreflecttherelatedTIlesionsYuF,WuLH,……LiuG.KidneyInt2010AnalysisofTubulointerstitial18腎間質炎癥細胞浸潤間質-小管病變與LN的腎臟生存率腎小管萎縮腎間質纖維化多因素回歸分析：

間質細胞浸潤，腎小管萎縮，間質纖維化，是腎臟預后的獨立高危因素腎間質炎癥細胞浸潤間質-小管病變與LN的腎臟生存率腎小管萎縮19病理例腎小球病理血尿分級（例數）足細胞數尿蛋白量分型數活動指數

0123個/20hpg/24hⅢ型85.63±1.49

12418.5±4.12.02±1.58Ⅳ型2011.40±3.98b171214.9±10.0b5.74±3.34Ⅴ型

33.00±0c2104.75±3.60注：Ⅳ型與Ⅴ型比較，bP

0.01；與Ⅲ型比較，cP

0.01

免疫化學法（抗足細胞表面標志蛋白podocalyxin抗體）

尿足細胞監測活動性狼瘡腎炎的意義中華內科雜志2007，46（2）：127-10病理例腎小球病理血尿分級（例數）20內容：狼瘡腎炎病理分型的深化認識狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的若干特殊狀況內容：狼瘡腎炎病理分型的深化認識21SLE：發病機制？遺傳背景感染 環境因素性激素藥物其它免疫調節紊亂凋亡細胞清除障礙自身免疫體液免疫細胞免疫多種自身抗體形成臟器損傷補體/緩激肽系統SLE：發病機制？遺傳背景免疫調節紊亂體液免疫細胞免疫多種22四、MMF 1個PekingUniv1stHospital:208ClassIV彌漫型狼瘡腎炎腎功有損害YuF,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.2003ISN/RDS狼瘡分型的不足之處對小管-間質及血管病變重視不夠d)withsclerosing彌漫性狼瘡腎炎（IV）節段或全球分布的臨床意義？YuF,etal.狼瘡腎炎的分級治療原則Lupus2009;18(12):1073-81.ClinExpImmunol2006;145:21–27c)SclerosingⅢ(C)純膜性狼瘡（IV）是否存在？其臨床意義？初始劑量０.KidneyInt2005;68:2288–97疫血清學檢查異?？笵NA抗體起主導作用腎小球免疫復合物的沉積抗DNA抗體起主導作用循環免疫復合物原位免疫復合物臨床現象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害是否存在針對腎小球固有細胞的自身抗體？抗DNA抗體如何沉積到腎小球？四、MMF 1個腎小球免2398%狼瘡腎炎患者血清存在

抗人類系膜細胞抗體靶抗原存在于HMC細胞膜上結合為抗原抗體反應：F(ab)2不需要DNA介導：DNA酶處理與抗DNA抗體的關系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-51398%狼瘡腎炎患者血清存在Duetal.JClin24HMC靶抗原的分離純化分離細胞膜色譜層析FPLCHPLC？靶抗原多樣性臨床意義？蛋白質鑒定？MonoQ陰離子層析曲線患者A的血清患者B的血清unpublisheddataHMC靶抗原的分離純化分離細胞膜MonoQ陰離子層析曲線25識別多種靶抗原靶抗原存在于細胞膜上結合不需要DNA介導：DNA酶處理Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體識別多種靶抗原Duetal.JClinImmuno26抗DNA抗體可識別HMC靶抗原仍位于細胞膜抗原抗體反應與DNA無關抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27抗DNA抗體可識別HMC抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反27C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?FHC1q&CRP：acutephaseproteins28IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關IgG2最為突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關FangQY,eta29抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動相關SLEDAIARFTanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關TanY,etalH30狼瘡腎炎的治療——針對免疫調節紊亂治療活動期病變分級治療及分期治療的原則——降壓、降脂藥物、保護腎功能狼瘡腎炎的治療——針對免疫調節紊亂31一、無LN的臨床表現，僅免疫血清學檢查異常二、輕癥表現、尿蛋白＜3g/d

無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC不多、腎功能正常四、腎炎綜合征+腎病綜合征、腎功有損害五、全身活動性病變和/或腎炎綜合征、進行性少尿Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗體綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/c病理Ⅳ型細胞新月體血管炎伴血栓性微血管病密切追蹤P20~40mg/d,CTX?P60~80mg/d+CTXP沖擊治療P+CTXP沖擊治療P+CTX+抗凝藥物或阿司匹靈首先降壓不要用P、CTX狼瘡腎炎的分級治療原則

需結合整體病變活動情況一、無LN的臨床表現，僅免病理Ⅱ型密切追蹤狼32

SLEDAI評分系統臨床表現和化驗指標活動性分數抽搐8精神異常8器質性腦病8視覺異常8顱神經病變8狼瘡性頭痛8腦血管事件8血管炎8關節炎4肌炎4管型尿4血尿4蛋白尿4白細胞尿4新發紅斑2脫發2粘膜潰瘍2胸膜炎2心包炎2低補體血癥2DNA抗體高滴度2發熱1血小板減少1白細胞減少1SLEDAI評分系統活動性分數抽搐8精神異常8器質性腦33誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用活動性狼瘡腎炎的分期治療原則誘導緩解治療長期保護腎功能維持緩解治療盡快控制炎癥治療減少副34活動性狼瘡性腎炎

的循證醫學治療研究AJKD,2004活動性狼瘡性腎炎

的循證醫學治療研究AJKD,203525個RCT研究內容一、比較CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~單用Ｐ

12個二、血漿置換+Cytotoxicagents~單用Cytotoxicagents7個三、CYSA 2個四、MMF 1個五、misoprostol 1個六、ivIg 1個七、ivMP 1個AJKD,200425個RCT研究內容一、比較CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~36活動性病變：腎小管萎縮，腎間質水腫，抗DNA抗體陽性不一定有腎損害Ⅲ型85.SLE：20/49(40.Fibrinoidnecrosis靶抗原存在于HMC細胞膜上四、腎炎綜合征+腎病綜合征、四、腎炎綜合征+腎病綜合征、血管纖維素樣壞死（1－3）×2RenalFailure2005;27:507-513b)Active&sclerosingⅢ(A/C)多、腎功能正常5g/m2體表面積增加劑量：0.YuF,etal.c)SclerosingⅢ(C)12.與抗DNA抗體的關系？2003年ISN/RPS分型2003年ISN/RPS分型YuF,etal.活動性病變：腎小管萎縮，腎間質水腫，37狼瘡腎炎的進展課件38狼瘡腎炎的進展課件39狼瘡腎炎的進展課件40誘導治療—經典方案激素聯合環磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX靜脈沖擊

初始劑量０.75g(如GFR下降1/3,劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數,保持＞３０００/l逐漸增加CTX劑量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3個月1次,共1年？CTX靜脈用藥或口服的療效之對比？CTX合理劑量

誘導治療—經典方案激素聯合環磷酰胺41強的松龍強化治療

0.5

1.0g/dX3天 一般—療程，必要時二

三療程一定要有適應癥 不要在嚴重感染、鈉、水潴留時冒然應用 可與抗菌素、血透配合應用抓緊時機強的松龍強化治療 0.51.0g/dX3天 一般—療程，42誘導治療—經典方案

激素聯合環磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX靜脈沖擊

初始劑量０.75g(如GFR下降1/3,劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數,保持＞３０００/l逐漸增加CTX劑量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3個月1次,共1年？CTX靜脈用藥或口服的療效之對比？CTX合理劑量誘導治療—經典方案激素聯合環磷酰胺43維持腎生存率-保護腎功能AustinHAIII,etal.NEnglJMed1986;314:614-9有危險性的病例數隨訪（月）無腎衰竭的患者百分數PRED=強的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服環磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+環磷酰胺IVCY=靜脈環磷酰胺維持腎生存率-保護腎功能AustinHAIII,et44Euro-LupusNephritisTrial隨機對照多中心研究,

Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大劑量CTX 0.5g/m2體表面積增加劑量：0.25mg/次

(WBC>3000)小劑量CTX 0.5g/次×6次

Arth&Rheum2002,46:2121*二組均用P；均以AZA于維持緩解追蹤40個月

Euro-LupusNephritisTrial45治療失敗經過6個月治療無效發生激素抵抗性復發血肌酐↑×2治療失敗經過6個月治療無效46Apoptoticcells?尿足細胞監測活動性狼瘡腎炎的意義六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗微血栓形成1－3腎間質纖維化1－3腎小球免疫復合物的沉積分型數活動指數0123個/20hpg/24hYuF,etal.活動性狼瘡腎炎的分期治療原則Apoptoticcells?2003年ISN/RPS分型需結合整體病變活動情況SLE：20/49(40.腎小球病變中的一些認識分歧ⅣG活動病變更重保護腎功能抗DNA抗體起主導作用Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)YokoyamaH,etal.抗DNA抗體可識別HMCClassIV彌漫型狼瘡腎炎不需要DNA介導：DNA酶處理抗DNA抗體起主導作用Apoptoticcells?47狼瘡腎炎的進展課件48狼瘡腎炎的進展課件491995和2003年LN的病理分型的比較ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosingⅢ(A/C)

c)SclerosingⅢ(C)ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN

a)withSEGlesionsⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)

b)withnecrotizingⅣ-S(A/C)Ⅳ-G(A/C)

c)withactive/necrotizingⅣ-S(C)Ⅳ-G(C)

d)withsclerosingⅤDiffusemembranousGN

ⅤmembranousLN

a)PuremembranousGNⅤ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ

b)MN+ⅡⅤ+ⅥⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN1995和2003年LN的病理分型的比較50新分型的主要改變取消正常類型各型之間劃分更為精確明確定義活動性和慢性病變IV型增加亞型節段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病變IV病例增加取消V型的亞型IV型:硬化腎小球

90%新分型的主要改變取消正常類型512003ISN/RDS狼瘡分型的不足之處病理醫師的共識，沒有臨床終點事件的鑒定腎小球病變中的一些認識分歧彌漫性狼瘡腎炎（IV）節段或全球分布的臨床意義？純膜性狼瘡（IV）是否存在？其臨床意義？以腎小球病變為基點；對小管-間質及血管病變重視不夠2003ISN/RDS狼瘡分型的不足之處病理醫師的共識，沒52HMC靶抗原的分離純化分離細胞膜色譜層析FPLCHPLC？靶抗原多樣性臨床意義？蛋白質鑒定？MonoQ陰離子層析曲線患者A的血清患者B的血清unpublisheddataHMC靶抗原的分離純化分離細胞膜MonoQ陰離子層析曲線53Euro-LupusNephritisTrial隨機對照多中心研究,

Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大劑量CTX 0.5g/m2體表面積增加劑量：0.25mg/次

(WBC>3000)小劑量CTX 0.5g/次×6次

Arth&Rheum2002,46:2121*二組均用P；均以AZA于維持緩解追蹤40個月

Euro-LupusNephritisTrial54狼瘡腎炎的進展課件55狼瘡腎炎的進展課件56ClinExpImmunol2006;145:21–27毛細血管壞死(1－3)×2腎小球硬化1－3血管纖維素樣壞死（1－3）×2Fibrinoidnecrosis免疫化學法（抗足細胞表面標志蛋白podoc