前列地爾脂質乳劑研究進展前列地爾脂質乳劑研究進展www.themegallery.1目錄1.制劑特點2.藥理作用3.應用現狀4.研究進展目錄1.制劑特點2.藥理作用3.應用現狀4.研究進展2概述前列地爾屬于天然前列腺素類物質，是一種高效生物活性物質。不僅有明顯擴張血管作用，還有抑制血小板聚集，降低血液黏度和紅細胞聚集性，改善微循環，防止動脈粥樣化脂質斑形成和改善神經損害等作用。概述前列地爾屬于天然前列腺素類物質，是一種高效生物活性物質。3前列地爾劑型演變第一代：無菌粉針劑第二代：環糊精包合物傳統制劑第三代：脂質乳劑：凱彤、凱時前列地爾劑型演變第一代：無菌粉針劑第二代：環糊精包合物傳統制4前列地爾脂質乳劑結構前列地爾脂質乳劑結構5脂質乳劑及脂微球名稱辨析脂微球：脂微球是為了便于記憶和理解而提出的一個名稱，被醫生廣泛接受，但是在經典的藥劑學定義中并無此概念，只是一種習慣名稱。脂質乳劑：Washinton1997年給出脂質乳劑定義：是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒體分散系,其中平均粒徑200和50nm的乳粒分別被稱為脂質微球(lipidmicrospheres,LM)及脂質毫微球(lipidnanospheres,LN)。脂質乳劑（lipidemulsions）屬于更加規范的藥劑學名稱參考文獻：藥物載體脂肪乳的研究與應用[J].藥學進展,2005，29(8):359～363.脂肪乳藥物制劑的研究進展[J].世界最新醫學信息文摘,2004,3(5)脂質乳劑釋藥機制及其靶向性的研究進展[J].中國醫藥工業雜志,2008,(1)脂質乳劑及脂微球名稱辨析脂微球：脂微球是為了便于記憶和理解而6前列地爾脂質乳劑劑型優勢靶向性聚集在病變血管，在病變局部發揮強大作用。每日一次給藥，藥效持續作用24小時。只需使用傳統粉針劑1/10的用量，能夠達到更好的效果。副反應發生率不到傳統粉針劑1/10，無嚴重不良反應發生。靶向長效高效安全方便每日一次，靜推或靜滴，可以在門診及住院使用。前列地爾脂質乳劑劑型優勢靶向性聚集在病變血管，在病變局部發揮7前列地爾脂質乳劑的藥理作用靶向擴張病變及痙攣血管1、靶向擴張病變及痙攣血管，增加缺血區供血，防止盜血。2、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。前列地爾脂質乳劑的藥理作用靶向擴張病變及痙攣血管8前列地爾脂質乳劑擴血管原理PGE1+PGE1受體cAMP↑Ca2+↓血管擴張↑↑TXA2↓PGE1神經末梢NE↓前列地爾脂質乳劑擴血管原理PGE1+PGE1受體cAMP↑C9靶向抑制血小板聚集1、靶向抑制血小板聚集，防止血栓形成，溶解白血栓。2、不降低血小板計數。3、不影響全身的凝血機制。前列地爾脂質乳劑的藥理作用二靶向抑制血小板聚集前列地爾脂質乳劑的藥理作用二10凱彤抑制血小板聚集的作用機理PGE1+PGEs受體cAMP↑Ca2+↓血小板聚集↓↓TXA2↓PGE1競爭性抑制凱彤抑制血小板聚集的作用機理PGE1+PGEs受體cAMP↑11前列地爾脂質乳劑的藥理作用三1、NO與ET是目前公認的反映血管內皮功能的指標2、使用前列地爾后外周血循環脫落內皮細胞（CEC)數量明顯減少。3、使用前列地爾后血漿內皮素（ET）明顯降低。4、通過保護內皮細胞可以抑制動脈粥樣硬化形成。保護血管內皮功能前列地爾脂質乳劑的藥理作用三1、NO與ET是目前公認的反映血12臨床應用研究進展心血管疾病腦血管疾病呼吸系統疾病肢體血管疾病消化系統疾病腎臟疾病糖尿病并發癥突發性耳聾臨床應用研究進展心血管疾病13冠狀動脈粥樣硬化性心臟病前列腺素/血栓烷A2的比值失調是導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生的主要原因。冠狀動脈強烈收縮和血栓形成是其關鍵的病理過程。Lipo-PGE1通過以下途徑保護心臟：1、擴張血管，降低外周阻力。2、增強心肌收縮力，增加心排血量。3、抑制血小板聚集，防止血栓形成。Lipo-PGE1的效果：能夠緩解心絞痛，減少心肌梗死的發生并減小心肌梗死面積。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病前列腺素/血栓烷A2的比值失調是導致14早期急性心梗溶栓時前列地爾對心肌的保護作用前列地爾脂質乳劑可降低患者1周后再梗死率及5周內再梗死率前列地爾脂質乳劑明顯提高心肌射血分數。參考文獻：朱新業,杜立峰,王子穎,等.早期急性心梗溶栓時凱時對心肌的保護作用[J].陜西醫學雜志,2005,(6):692-693早期急性心梗溶栓時前列地爾對心肌的保護作用前列地爾脂質乳劑可15心力衰竭PGE1作用機理：擴張動、靜脈血管，心臟前后負荷。增加腎血流、利尿排鈉減輕容量負荷。增加心肌細胞的cAMP含量，在不加快心率的同時提高心肌收縮力，改善心臟搏出。擴張冠脈血管，增加心肌供氧，增強心肌收縮。降低血液粘滯度，從而有效地改善冠脈循環。心力衰竭PGE1作用機理：16前列地爾脂質乳劑治療充血性心力衰竭療效觀察方法：Lipo-PGE1VS丹參。觀察指標：癥狀、體征、心功評級，心電圖、EF、CI結果:無論是顯效率還是總有效率，Lipo-PGE1組都明顯優于丹參組。參考文獻:陳文山,前列地爾脂微球載體制劑治療充血性心力衰竭療效觀察,海南醫學.2007,18(3):72-73前列地爾脂質乳劑治療充血性心力衰竭療效觀察方法：Lipo-17急性腦梗死LipoPGE1治療急性腦梗死的機制：(1)、增加側支循環，增加腦梗死半暗帶區的局部血流。(2)、抑制血小板的聚集，刺激t-pa，產生一定的溶栓作用。(3)、增強紅細胞變形能力，保護血管內皮，改善微循環。(4)、減輕再灌注損傷，保護神經細胞。(5)、PGE1能影響脂質代謝，防治動脈硬化。急性腦梗死LipoPGE1治療急性腦梗死的機制：18前列地爾治療急性腦梗死臨床療效觀察治療組在常規基礎上加前列地爾脂質乳劑10μg，ivgtt，qd，14d。評價治療前后神經功能缺損評分的變化及療效。結果顯示治療組神經功能缺損評分及療效改善較對照組明顯。結論前列地爾脂微球載體制劑治療急性腦梗死安全有效。參考文獻：李保華,前列地爾治療腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2007,10(5):16-17.前列地爾治療急性腦梗死臨床療效觀察治療組在常規基礎上加前列地19支氣管哮喘

花生四烯酸的代謝物白三烯及多種前列腺素是哮喘發生的最主要的炎性介質。Lipo-pge1可以抑制白三烯B4及肺細胞中慢反應物的釋放，使己收縮的支氣管平滑肌擴張。促進細胞內環磷酸腺苷的合成，穩定肥大細胞對抗組胺引起支氣管收縮。LipoPGE1對支氣管平滑肌痙攣有明顯的抑制作用，從而有效地擴張支氣管，降低呼吸道阻力，改善肺功能。支氣管哮喘

花生四烯酸的代謝物白三烯及多種前列腺素是哮喘發生20肺心病LipoPGE1對肺部組織有相對選擇性可直接擴張肺動脈，從而降低肺動脈壓和血管阻力，減輕右心負荷，改善心功能。肺心病LipoPGE1對肺部組織有相對選擇性21肢體血管疾病作用機理：LipoPGE1可擴張血管，改善患肢的血液供應。Lipo-pge1通過改善微循環，減輕組織水腫，促進神經營養，減輕神經壓迫。Lipo-pge1可以促進血管新生，促進肉芽組織增生，促進潰瘍愈合。適用于:(1)血栓閉塞性脈管炎(Buerger病)；(2)閉塞性動脈硬化癥；(3)Raynaus病及綜合征(雷諾氏病)；(4)振動病；(5)視網膜血管閉塞癥肢體血管疾病作用機理：22前列地爾治療慢性動脈硬化性閉塞癥的觀察用藥方法:用Lipo-PGE110ugivgtt

4周治療結果:Lipo-PGE1對間歇性跛行、靜息痛、皮膚潰瘍、踝肱指數均有顯著改善。總有效率為89.7%。試驗結論:Lipo-PGE1治療慢性動脈閉塞癥療效顯著，不良反應少，用藥方法簡便行。參考文獻：李鳴,沈來根,脂微球載體前列腺素E1治療慢性動脈閉塞癥的臨床評估[J].浙江大學學報(醫學版),2000,29(5):213-215前列地爾治療慢性動脈硬化性閉塞癥的觀察用藥方法:用Lipo23重度黃疸肝炎重度黃疸肝炎多見淤膽型肝炎、慢性重度肝炎、重型肝炎，病程進展快，治療困難，預后差。重度黃疸肝炎的發生、發展與肝微循環障礙有著密切關系。研究發現，LipoPGE1具有保護肝細胞的作用：改善微循環，增加肝臟血流量。松弛膽道平滑肌，促進膽汁分泌。穩定溶酶體膜，減輕肝細胞壞死。重度黃疸肝炎重度黃疸肝炎多見淤膽型肝炎、慢性重度肝炎、重型肝24前列地爾治療重癥肝炎的臨床觀察治療方法：在基礎治療及血漿置換的基礎上加上前列地爾。結果顯示：治療組的癥狀改善優于對照組，生化指標改善也優于對照組。結論顯示：前列地爾是治療重癥肝炎的有效方法。參考文獻：李異,蔣永芳,前列地爾脂微球載體制劑注射液配合血漿置換治療重型肝炎臨床研究[J].中國新藥雜志,2007,16(8):641-643前列地爾治療重癥肝炎的臨床觀察治療方法：在基礎治療及血漿置換25肝腎綜合征(HRS)HRS是重型肝炎和失代償肝硬化肝功能哀竭時嚴重的并發癥，預后極差。張洪球等報道應用LipoPGE1治療15例HRS取得了較好療效。觀察組顯示LipoPGE1有良好的改善肝腎功能的作用，總有效率為73.3%，對肝功能的改善主要表現在治療后血清膽紅素及凝血酶原活動度均有明顯的恢復，而丙氨酸轉氨酶(alaninetransaminase，ALT)與對照組比較無統計學差異，估計與肝功能哀竭時出現膽酶分離，ALT的釋放有一個耗竭過程，不能正確地反映肝功能的變化有關。肝腎綜合征(HRS)HRS是重型肝炎和失代償肝硬化肝功能哀竭26急性胰腺炎

PGE1可抑制血管平滑肌細胞的游離鈣離子，抑制血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，明顯改善胰腺微循環，從而有效地防止胰腺各種消化酶的釋放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同時，PGE1還能直接抑制胰腺外分泌，因而阻斷了胰腺的病理過程[15]。急性胰腺炎

PGE1可抑制血管平滑肌細胞的游離鈣離子，抑制血27慢性胃炎資料表明[16]，阿莫西林、甲硝唑、膠體果膠鉍加LipoPGE1治療慢性胃炎(幽門螺桿菌陽性)，較用阿莫西林、甲硝唑、膠體果膠鉍治療腹痛消失率提高，胃粘膜炎癥消失率、病理粘膜炎癥消失率及幽門螺桿菌根除均明顯改善。因為PGE1能直接作用于血管平滑肌，擴張動、靜脈血管，增加胃粘膜的血液量，有利于胃粘膜炎癥的修復，PGE1對胃粘膜有肯定的保護作用。慢性胃炎資料表明[16]，阿莫西林、甲硝唑、膠體果膠鉍加Li28老年人消化性潰瘍

LipoPGE1能促進消化道粘液分泌、保護消化道粘膜，改善局部血循環，促進肉芽組織增生，直接促進十二指腸內碳酸氫鹽的分泌，抑制餐后血清胃泌素增加。對老年人消化道潰瘍及并發有血粘度增高的心腦疾病患者，前列地爾有效率不亞于奧美拉唑和其他H2受體劑[17]。老年人消化性潰瘍

LipoPGE1能促進消化道粘液分泌、保29腎臟疾病LipoPGE1能夠擴張腎臟血管，從而明顯改善腎臟微循環和腎血流量，調節水鈉平衡，具有利尿和保護腎臟功能的作用。國外學者認為其對腎臟的保護作用主要在于抑制腎小球固有細胞增生及細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)積聚，并且通過抑制轉化生長因子β1(transforminggrowthfactors，TGF-β1)在腎小球內產生抗增殖作用。Matlhagela[19]認為，PGE1是特異性β1糖蛋白和cAMP調控連結蛋白通過Na+-K+-ATP酶和β1亞基而實現對腎臟轉運系統的調節。除此之外，LipoPGE1還可能通過抑制細胞S期DNA合成，干擾細胞內信號轉導的直接途徑及抑制炎性細胞浸潤、阻抑炎性細胞因子合成的間接途徑來發揮其抑制增殖作用，其確切機制尚待進一步深入研究。腎臟疾病LipoPGE1能夠擴張腎臟血管，從而明顯改善腎臟30腎小球疾病目前認為腎小球疾病多數是由免疫學因素所引起，免疫機制參與了其發病的全過程。血液中的免疫復合物沉積于腎小球上，免疫復合物激活補體、中性粒細胞、單核-巨噬細胞等炎癥細胞，這些細胞釋放出的炎癥介質和細胞因子，促進了系膜細胞和基質增生，導致基底膜的破壞，其中白介素-1(interleukin-1，IL-1)和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)作為炎癥介質在腎小球腎炎的急性期和硬化過程中起了重要作用[20]。LipoPGE1對多數免疫功能呈現抑制作用，能抑制免疫復合物和抗體形成以及血管滲透的炎癥反應，抑制炎癥細胞浸潤[21]。LipoPGE1在治療原發性腎病綜合征方面，除了具有明顯的降低血液粘度，改善腎病綜合征的高凝狀態，防止血栓形成的作用外，還具有明顯的減少尿蛋白，提高血清白蛋白的作用[22]，并且可以促進6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)的生成。6-K-PGF1α系前列環素的穩定代謝產物，可減弱TXA2對腎小球的作用，改善腎小球的微循環以及介導和恢復基底膜蛋白合成，從而改善腎小球基底膜的濾過特性。腎小球疾病目前認為腎小球疾病多數是由免疫學因素所引起，免疫機31慢性腎小管間質疾病慢性腎小管間質疾病是腎小球硬化的重要病因，其主要病理表現為間質纖維化、炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、退行性變。LipoPGE1治療慢性腎小管間質病是通過調節6-酮-前列腺素F1α/血栓素B2(6-K-PGF1α/thromboxane，TXB2)平衡[23]，拮抗ET的縮血管作用，降低血管緊張素Ⅱ的濃度，改善腎臟血液供應、減輕腎小球硬化及腎臟纖維化來實現的。此外，LipoPGE1可以升高馬兜鈴酸腎病患者血色素，延長進入腎衰的時間[24]。慢性腎小管間質疾病慢性腎小管間質疾病是腎小球硬化的重要病因，32慢性腎功能不全慢性腎功能不全是各種病因引起腎臟損害和進行性惡化的結果。一般認為，腎功能是不可逆的。因此，對于其治療的目的在于延緩腎衰的進展，保護殘腎功能。近來許多研究發現，在慢性腎功能不全病程進展中內皮素水平明顯升高，使腎血管阻力進一步增加，腎小球濾過率進一步減低，形成惡性循環。慢性腎功能不全患者常伴有代謝異常，導致亞麻酸轉化為PGE1的功能受損及自身分泌功能的降低。而前列地爾能降低血漿內皮素水平，舒張血管平滑肌，增加腎血流灌注，調節腎血流量，改善腎臟缺血狀態；抗血小板凝集，抑制TXA2的合成，改善PGI2/TXA2的比值，減輕腎臟炎癥反應，從而改善腎功能[25]。慢性腎功能不全慢性腎功能不全是各種病因引起腎臟損害和進行性惡33糖尿病周圍神經病變糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一，LipoPGE1可疏通糖尿病患者血液循環，降低外周阻力，改善微循環和缺血肢體血流量；還可通過增加神經細胞內cAMP含量，提高Na+-K+-ATP酶活性，進而增加神經內膜血流量，改善神經營養和提高運動神經傳導速度[26]。