腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個臟器和組織

據衛生部統計中心近年來的統計資料，惡性腫瘤已居我國城市居民主要死因的第一位，居農村居民死因的第二位。整理課件1腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個臟器和腫瘤：一群生長失去正常調控的細胞形成的新贅生物（neoplasm）85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)Whatiscancer?間葉組織（結締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結上皮細胞整理課件2腫瘤：一群生長失去正常調控的細胞形成的新贅生物（neopla致癌因子整理課件3致癌因子整理課件3整理課件4整理課件4盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發生腫瘤，這表明還存在個體的易感性。個體易感性在很大程度上是遺傳因素決定的。腫瘤與遺傳由此可見：腫瘤的發生是環境和遺傳因素共同決定的。整理課件5盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發生腫瘤，這表明還存整理課件6整理課件6

Lynch癌家族部分系譜

典型的癌家族——G家族：歷經80余年（1895～1976）共5次調查，傳7代共10個支系，842名后裔中有95名癌癥患者，分別為結腸癌、子宮內膜癌、腺癌等。AldredScottWarthinHenryLynch整理課件7

Lynch癌家族部分系譜典型的癌家族——G腫瘤細胞遺傳學染色體異常與腫瘤基因改變與腫瘤腫瘤發生的遺傳學說遺傳性惡性腫瘤舉例整理課件8腫瘤細胞遺傳學整理課件8I.染色體異常與腫瘤幾乎所有腫瘤細胞都有染色體異常，此乃癌細胞最重要的特征之一。染色體受到環境中物理、化學和生物等因素直接或間接的損傷是發生腫瘤的基礎。整理課件9I.染色體異常與腫瘤幾乎所有腫瘤細胞都有染色體異常，此乃(一)腫瘤染色體理論的提出1914，腫瘤的染色體理論腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因腫瘤細胞來源于正常細胞TheodorBoveri整理課件10(一)腫瘤染色體理論的提出1914，腫瘤的染色體理論腫瘤細(二)腫瘤細胞的染色體異常起源細胞46stemline干系sideline旁系突變因子腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞49腫瘤細胞45腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞69腫瘤細胞109

腫瘤細胞的染色體，受內、外環境因素影響不斷發生變異、演化，形成多種不同的核型。其中，細胞獲得增長優勢,并變成占主導地位的細胞系，稱為干系。整理課件11(二)腫瘤細胞的染色體異常起源細胞stemline干系si2.腫瘤染色體的結構異常腫瘤細胞斷裂缺失環狀染色體微小體雙著絲粒染色體易位重復標記染色體（markerchromosome)超二倍體亞二倍體多倍體1.染色體數目異常類型整理課件122.腫瘤染色體的結構異常腫瘤細胞斷裂缺失環狀微小體雙著絲粒易費城染色體（Philadelphiachromosome,Ph）

1960年,在美國費城的慢性粒細胞白血病患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發現一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體,被稱為Ph染色體。95%

原因：

der(22)t(9；22)(q34；q11.2)

易位

結果導致9q+和22q-（Ph）整理課件13費城染色體（Philadelphiachromosome,HenriettaLacksHeLa細胞HeLa細胞基因組整理課件14HenriettaLacksHeLa細胞HeLa細胞基t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）整理課件15t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（整理課件16整理課件16整理課件17整理課件1714q+染色體在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體（14q+）。這是一條8號染色體長臂末端的一段（8q24）易位到14號染色體長臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個異常染色體。c-myc基因易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動子控制之下，從而基因轉錄活性明顯增高。增多的myc蛋白使一些控制生長的基因活化，最終導致細胞惡變整理課件1814q+染色體在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲兒童惡性淋整理課件19整理課件19細胞正常正調信號負調信號抑制增殖，促進分化、成熟、衰老和凋亡促進細胞生長增殖,阻止分化整理課件20細胞正常抑制增殖，促進分化、成熟、衰老和凋亡促進細胞生長增細胞異常正調信號負調信號衰老退型性疾病等整理課件21細胞異常正衰老整理課件21細胞異常正調信號負調信號腫瘤心血管疾病等整理課件22細胞異常腫瘤心血管疾病等整理課件22

癌基因(oncogene)：能引起細胞惡性轉化的基因。

細胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因病毒所攜帶的、能使靶細胞發生惡性轉化的基因，稱為病毒癌基因。正常細胞內存在病毒癌基因的同源序列，這類基因被稱為細胞癌基因。正常細胞內未被激活的癌基因稱為原癌基因(proto-oncogene)II.基因改變與腫瘤整理課件23癌基因(oncogene)：能引起細胞惡性轉化的基因。細如何發現癌基因的呢?整理課件24如何發現癌基因的呢?整理課件241910年，洛克菲勒研究院一個年輕的研究員Rous發現，雞肉瘤細胞裂解物在通過除菌濾器以后，注射到正常雞體內，可以引起肉瘤，首次提出雞肉瘤可能是由病毒引起的。0.2m孔徑細菌過不去但病毒可以通過從病毒癌基因到細胞原癌基因的研究歷程：Roussarcomavirus,RSVthefirstcancer-causingretrovirus整理課件251910年，洛克菲勒研究院一個年輕的研究員Rous發現，雞肉1958年，Stewart和Eddy分離出一種病毒，注射到小鼠體內可以引起肝臟、腎臟、乳腺、胸腺、腎上腺等多種組織器官的腫瘤，因而把這種病毒稱為多瘤病毒。50年代末、60年代初，癌病毒研究成了一個極具想像力的研究領域，主流科學家開始進入癌病毒研究領域polyomavirus這期間，Temin發現RSV有不同亞型，且引起細胞惡變程度不同，推測RNA病毒將其遺傳信息傳遞給了正常細胞的DNA。整理課件261958年，Stewart和Eddy分離出一種病毒，注射到小這與Crick提出的中心法則是相違背的讓事實屈從于理論還是堅持基于實驗的結果？VSTemin發現逆轉錄酶，1975年獲諾貝爾獎TeminCrick整理課件27這與Crick提出的中心法則是相違背的VSTemin發現逆轉修正中心法則DNA

RNA

ProteinTranscriptionTranslationReplicationReplicationRe-Transcription整理課件28修正中心法則DNARNATemin的實驗設計：實驗設計簡單而巧妙：將合成DNA所需的“原料”，即A、T、C、G四種脫氧核苷酸，與破壞了外殼的RSV一起在體外40℃的條件下溫育一段時間結果在試管里獲得了一種新合成的大分子，它不能被RNA酶破壞，但卻可以被DNA酶所分解，證明這種新合成的大分子是DNA用RNA酶預先破壞RSV的RNA，再重復上述的試驗，則不能獲得這種大分子，說明這個DNA大分子是以RSV的RNA為模板合成的1969年，一個日本學者里子水谷來到Temin的實驗室，這是一個非常擅長實驗的年輕科學家。按Temin的設想，他們開始尋找RSV中存在“逆轉錄酶”的證據整理課件29Temin的實驗設計：實驗設計簡單而巧妙：1969年，一個日據說，1975年Temin因發現逆轉錄酶而獲諾貝爾獎時，Bishop懊惱不已，因為早在1969年他就認為Temin的RNADNA的“前病毒理論”有可能是正確的，并且也進行了一些實驗，但不久由于資深同事的規勸而放棄了這方面的努力。但Bishop馬上意識到：逆轉錄酶的發現為逆轉錄病毒致癌的研究提供了一條新途徑。一個RSV，三個諾貝爾獎！！！1989年，UCSF的Bishop和Varmus根據逆轉錄病毒的復制機制發現了細胞癌基因，并獲諾貝爾獎。Cellularoncogene整理課件30據說，一個RSV，三個諾貝爾獎！！！1989年，UCSF的B啟示：Bishop說:“許多人引以為豪的是一天工作16小時，工作安排要以分秒計……可是工作狂是思考的大敵，而思考則是科學發現的關鍵”科學的本質和藝術一樣，都需要直覺和想像力請給自己一些思考的時間吧！整理課件31啟示：科學的本質和藝術一樣，都需要直覺和想像力整理課件311.癌基因的分類及功能整理課件321.癌基因的分類及功能整理課件32

癌基因的激活機制可分為三種：基因突變基因擴增染色體重排2.癌基因的激活機制整理課件33癌基因的激活機制可分為三種：基因突變2.癌基因的激活機?

各種類型基因突變如堿基替換、缺失或插入，都能導致原癌基因表達異常，引起細胞癌變。①基因突變整理課件34?各種類型基因突變如堿基替換、缺失或插入，都能導致原癌基因失活的RASGDP活性的RASGTP細胞cAMP水平增高，導致細胞增殖細胞cAMP水平降低，細胞增殖停止信息傳導的蛋白類ras基因與膜結合的GTP結合蛋白機體內的正常過程。整理課件35失活的RASGDP活性的RASGTP細胞cAMP水平增高突變：導致GTP無法轉化為GDP，從而引起細胞持續分裂。失活的RASGDP活性的RASGTP細胞cAMP水平增高，導致細胞增殖細胞cAMP水平降低，細胞增殖停止阻斷ras基因整理課件36突變：導致GTP無法轉化為GDP，從而引起細胞持續分裂。失活?

基因組內原癌基因自身擴增導致過度表達；由于相應基因產物增加，使細胞惡性轉化。②基因擴增整理課件37?基因組內原癌基因自身擴增導致過度表達；由于相應基因產物增

由于癌基因擴增發生在某一特定染色體區域,因此在腫瘤細胞內可見到均質染色區或雙微體。?

均質染色區(HSR)：由于癌基因擴增使染色體的某一染色區域產生重復DNA片段，缺少正常深、淺染色區，也稱特殊的復制染色體區帶。?整理課件38由于癌基因擴增發生在某一特定染色體區域,因此在腫瘤細?

雙微體(doubleminute,DM)

擴增的重復DNA片段從染色體斷裂下來，因無著絲粒隨機釋放至胞漿，呈環狀，經染色后成一對連在一起的雙點狀結構。整理課件39?雙微體(doubleminute,DM)

擴?

染色體重排主要是染色體易位和插入，常導致原癌基因易位至一個強大的啟動子、增強子或轉錄調節元件附近，或形成融合基因，使原來無活性或低表達的基因激活變為高表達，細胞發生惡性轉化。Ph染色體t(9q34；22q11)burkitt淋巴瘤t(8q24；14q32)③染色體重排整理課件40?染色體重排主要是染色體易位和插入，常導致原癌基因易位至一慢性髓細胞性白血病(CML)：染色體9(C-ABL)

染色體22(BCR)，形成融合基因BCR-ABL。q3495’3’5’3’22q11.2ABLder9Ph’ABL9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNA

RNAProteinBCRBCR整理課件41慢性髓細胞性白血病(CML)：q3495’5’22q11.2免疫球蛋白基因染色體14E染色體8C-MYC不表達C-MYC基因EC-MYC高表達易位C-MYC基因被免疫球蛋白增強子所激活整理課件42免疫球蛋白基因染色體14E染色體8C-MYC不表達C-MYC原癌基因激活的可能途徑整理課件43原癌基因激活的可能途徑整理課件43腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)又稱為抑癌基因或抗癌基因，它們的功能是抑制細胞的生長和促進細胞的分化。當兩個等位基因都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態時，細胞就會因正常抑制的解除而惡性轉化。目前已發現的腫瘤抑制基因有十幾種。許多人類遺傳性腫瘤綜合征常常有腫瘤抑制基因的缺失或失活。整理課件44腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)又整理課件45整理課件45腫瘤抑制基因－Rb基因Rb基因是在研究Rb家系時發現的，是最早發現的腫瘤抑制基因，其發病符合二次突變學說。Rb基因定位于13q14.1，編碼蛋白質（prb）有928個氨基酸組成，其分子量為110KD。Prb是一種核磷酸蛋白質。Prb的主要作用是調節細胞周期。其調節細胞周期的能力與prb磷酸化狀態有關。整理課件46腫瘤抑制基因－Rb基因Rb基因是在研究Rb家系時發現的，是最(1)脫磷酸化Rb蛋白（活性）與轉錄因子E2F結合，抑制基因的轉錄活性(2)磷酸化Rb蛋白（失活）與E2F解離，釋放E2F(3)E2F啟動基因轉錄(4)細胞進入增生階段(G1S)因此，Rb蛋白在控制細胞生長方面發揮重要作用一旦Rb基因突變可使細胞進入過度增生狀態RB基因的功能整理課件47(1)脫磷酸化Rb蛋白（活性）與轉錄因子E2F結合，抑制基腫瘤抑制基因-P53P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17p13.1，長20kb，含有11個外顯子，編碼393個氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內一種磷酸化蛋白，作為轉錄因子可與特異的DNA序列結合。P53是基因組保衛者：一定的外界刺激如DNA損傷、應急等可引起細胞內p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉錄，誘導細胞周期G1期阻斷、誘導細胞調亡、誘導細胞分化、保護基因組的完整性以及抑制腫瘤細胞的生長等。

整理課件48腫瘤抑制基因-P53P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結整理課件49整理課件49III.腫瘤發生的遺傳學理論

單克隆起源假說二次突變假說多步驟損傷假說整理課件50III.腫瘤發生的遺傳學理論單克隆起源假說整理課件50單克隆起源假說(monoclonaloriginhypothesis)腫瘤細胞是單個突變細胞增殖而來的單克隆增殖細胞群。整理課件51單克隆起源假說(monoclonaloriginhypo例證：Burkitt淋巴瘤中的所有淋巴瘤細胞都發生相同的染色體重排。t（8；14）（q24；q32）、t（2；8）（p12；q24）、t（8；22）（p24；p11）q32q32q24q24c-mycκ-IgLp12λ-IgLp11q24c-myc

822

82整理課件52例證：Burkitt淋巴瘤中的所有淋巴瘤細胞都發生相同的染色視網膜母細胞瘤（RB）

遺傳性

非遺傳性（散發型）

家族史無雙側單側(約90%）早發晚發

腫瘤的二次突變學說20世紀70年代，Knudson同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發型?發病年齡又不同呢?整理課件53視網膜母細胞瘤（RB）遺傳性

1971年,Knudson提出二次突變學說(twohitstheory)，用來解釋腫瘤發生中遺傳因素的作用方式。1.遺傳性病例中，第一次突變發生于生殖細胞或由父母遺傳而來，結果患兒出生時每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子；2.在此基礎上，若在出生后體細胞發生第二次突變，兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。二次突變學說:整理課件541971年,Knudson提出二次突變學說(two3.惡性細胞在一定條件下，形成增殖優勢，即可完成促進階段，形成惡性細胞克隆。4.在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經過漫長過程的積累。二次突變學說(twohitstheory):malignanttransformation整理課件553.惡性細胞在一定條件下，形成增殖優勢，即可完成促進階段，散發性和遺傳性Rb功能喪失的機理整理課件56散發性和遺傳性Rb功能喪失的機理整理課件56腫瘤發生的多步驟損傷學說

腫瘤的發生過程中，涉及多個基因的聯合作用，每個基因的改變只完成其中的一個步驟。1983，Land等H-ras細胞過量增殖H-ras腫瘤細胞v-myc整理課件57腫瘤發生的多步驟損傷學說腫瘤的發生過程中，涉多步驟損傷學說（multisteplesiontheory）：1.細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因的協調作用，經過多個階段的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關基因的激活與失活。2.基因的失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，這些基因共同作用，最終形成腫瘤的表型。轉錄水平的改變：啟動子插入DNA擴增轉錄產物結構的改變：基因突變基因融合

癌基因活化形式整理課件58多步驟損傷學說（multisteplesiontheor正常結腸細胞APC,MCC細胞生長增強Ki-ras腺瘤Ⅰras突變腺瘤Ⅱ10q缺失DCC腺瘤Ⅲ17q缺失p53癌其中ras為癌基因，p53、APC和MCC為抑癌基因。整理課件59正常結腸細胞APC,MCC細胞生長增強Ki-ras腺瘤Ⅰra

結腸癌形成模式圖APC-----結腸癌基因原癌基因DCC-----結腸癌缺失的基因，抑癌基因整理課件60結腸癌形成模式圖APC-Bloom綜合征①臨床特征身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部紅斑和輕度顏面部畸形，且多在30歲前發生各種腫瘤和白血病。IV.

遺傳性惡性腫瘤舉例整理課件61Bloom綜合征①臨床特征身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷

?

Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩定性的遺傳學特征。主要表現在：微核率增高姐妹染色單體交換率增高染色體結構畸變增加(二)Bloom綜合征患者的

細胞遺傳學改變整理課件62?Bloom綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩定性?

微核是位于細胞質中的邊緣清晰的濃染小體，內含DNA，是無著絲粒的染色體斷片丟失在胞質中形成的結構。1.微核(micron