膜性腎病發病機制及其免疫治療鐘永忠MG1235091膜性腎病發病機制及其免疫治療鐘永忠1內容概念流行病學病因及發病機制病理特點臨床表現診斷及鑒別診斷治療（包含最新進展）內容概念2概念膜性腎病（membranousnephropathy）：

MN是以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要表現，病理上以腎小球毛細血管基膜均勻一致增厚，有彌漫性上皮下免疫復合物沉積為特點，一般不伴有細胞增殖的一組疾病，一般分為原發性和繼發性，下面主要是講原發性膜性腎病。概念膜性腎病（membranousnephropathy）3流行病學膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見的病理類型之一好發年齡是40-60歲，男：女約為2:1其中特發性MN占2/3，繼發性MN占1/3流行病學膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見的病理類型之一4發病機制發病機制未完全闡明近20年來對MN細胞分子生物學的發展機理有了巨大的進展，現在認為MN的發生主要是由于自身免疫導致足細胞下免疫復合物沉積的結果，活化了補體并形成膜攻擊復合物（MAC）損傷足細胞。發病機制發病機制未完全闡明5C5b-9attackThepodocyteup-regulatedexpressionofgenesforproduction(oxidants,proteases,prostanoids,growthfactors,TGFreceptors)overproductionofextracellularmatrixcomponents

'spike'formationspodocytesproximaltubularepithelialcellsinterstitialinflammationfibrosisOtherpodocytechangesincludingdetachment,apoptosisalterationsproteinuriaandglomerularsclerosisCKD

RenalFailure

CellularandmolecularbiologyofmembranousnephropathyC5b-9attackThepodocyteup-re6MACMAC7最新研究

2009年7月《新英格蘭醫學》雜志報道了這方面工作的又一最新進展。M型磷脂酶A2受體(PLA2R)是存在于正常足細胞表面的膜蛋白，研究發現，在特發性膜性腎病(IMN)患者循環中能檢測到抗PLA2R自身抗體.最新研究

2009年7月《新英格蘭醫學》雜志報道了這方面工作8病理分期第Ⅰ期光鏡結構基本正常，電鏡上皮下少數電子致密物沉著，基底膜無明顯改變。第Ⅱ期光鏡下基底膜彌漫性增厚，出現“釘突”，電鏡上皮下有大量的電子致密物沉積，致密物間為釘突狀增生的基底膜。第Ⅲ期光鏡下腎小球毛細血管壁彌漫性增厚，基底膜呈中空鏈環狀。毛細血管袢有狹窄或閉塞。電鏡下基底膜內有大量電子致密物沉積，呈雙層梯狀結構，上皮下致密物部分溶解。第Ⅳ期基底膜高度增厚，毛細血管袢閉塞，可見小球萎縮或纖維化。電鏡下基底膜雙層融合呈不規則增厚，致密物中有透明區形成，使基底膜呈鏈條狀。

病理分期第Ⅰ期光鏡結構基本正常，電鏡上皮下少數電子致密物9第I期光鏡結構基本正常，電鏡上皮下少數電子致密物沉著，基底膜無明顯改變。第I期光鏡結構基本正常，電鏡上皮下少數電子致密物沉著，基底膜10第II期光鏡下基底膜彌漫性增厚，出現“釘突”，電鏡上皮下有大量的電子致密物沉積，致密物間為釘突狀增生的基底膜。第II期光鏡下基底膜彌漫性增厚，出現“釘突”，電鏡上皮下有11第III期光鏡下腎小球毛細血管壁彌漫性增厚，基底膜呈中空鏈環狀。毛細血管袢有狹窄或閉塞。電鏡下基底膜內有大量電子致密物沉積，呈雙層梯狀結構，上皮下致密物部分溶解。第III期光鏡下腎小球毛細血管壁彌漫性增厚，基底膜呈中空鏈環12第IV期基底膜高度增厚，毛細血管袢閉塞，可見小球萎縮或纖維化。電鏡下基底膜雙層融合呈不規則增厚，致密物中有透明區形成，使基底膜呈鏈條狀。

第IV期基底膜高度增厚，毛細血管袢閉塞，可見小球萎縮或纖維化13臨床表現80%左右表現為腎病綜合征，蛋白尿為非選擇性60%有鏡下血尿，肉眼血尿罕見80%有不同程度的水腫少數患者可有糖尿50~70%患者血壓正常臨床表現80%左右表現為腎病綜合征，蛋白尿為非選擇性14診斷及鑒別診斷根據臨床表現和腎活檢病理特點一般可以做出診斷鑒別診斷：I型需要與微小病變型腎小球腎炎鑒別特發性MN需要與繼發性的MN鑒別診斷及鑒別診斷根據臨床表現和腎活檢病理特點一般可以做出診斷15病程遷延

病情易于反復

腎功能逐漸惡化自發緩解

反對用免疫抑制劑治療積極予免疫抑制劑治療臨床治療病程遷延病情易于反復腎功能逐漸惡化自發緩解反對用免疫抑16大量蛋白尿的IMN患者的治療目前爭議的焦點

初次診斷時就給予積極的免疫抑制治療

觀察一段時期,對腎功能損害進展較快者,給予積極免疫抑制劑治療

??“最佳治療期”進行治療取得良好療效,不延誤病情

相當比例腎病綜合征IMN患者有自發緩解傾向

因例制宜個性化治療大量蛋白尿的IMN患者的治療目前爭議的焦點初次診斷時就給予17治療策略治療策略18非特異性治療

低鹽飲食嚴格控制血壓（ACEI、ARB等藥物）低脂飲食大量蛋白尿的患者控制蛋白質的攝入預防血栓形成，必要時應用抗凝劑非特異性治療低鹽飲食19糖皮質激素大量臨床研究得出結論，糖皮質激素在誘導膜性腎病患者蛋白尿的緩解或保護腎功能方面，無論是短期還是長期口服均無益處，故不應單獨使用。

Couchoudetal,NephrolDialTransplant1994,9:469-470,

Hoganetal.AmJKidneyDis1995,25:862–875.

Imperialeetal,JAmSocNephrol1995,5:1553-1558,

Pernaetal,AmJKidneyDis2004,44:385-401單用無效糖皮質激素大量臨床研究得出結論，糖皮質激素在誘導膜性腎病患者20糖皮質激素+苯丁酸氮芥（CH）Ponticelli的意大利方案：甲潑尼龍＋苯丁酸氮芥（MP+CH）第1、3、5個月靜滴MP

1g/d×3天，接著口服潑尼松0.4mg/kg/d×27天；第2、4、6個月則停用激素，改為口服CH

0.2mg/kg/d/，整個療程為6個月。糖皮質激素+苯丁酸氮芥（CH）Ponticelli的意大利21糖皮質激素+苯丁酸氮芥腎臟10年存活率KidneyInt1995,48:1600糖皮質激素+苯丁酸氮芥腎臟10年存活率KidneyInt22糖皮質激素+環磷酰胺(CTX）Ponticelli對比了MP+CTX

與MP+CH

的臨床療效（下頁圖表詳示）

MP+CTX

組給藥方法：MP1g靜脈滴注3天，接著口服潑尼松0.4mg/kg/d×27天，后改為口服CTX2.5mg/kg/d×30天，循環上述治療3次，總療程半年；

MP+CH

組治療同前。結果3年內兩組患者腎功能都穩定在正常范圍，MP+CTX較MP+CH聯合治療副作用相對較少。糖皮質激素+環磷酰胺(CTX）Ponticelli對比了M23糖皮質激素+CTX治療的RCT研究完全緩解率總緩解率V.JhaJAmSocNephrol18:1899,2007糖皮質激素+CTX治療的RCT研究完全緩解率總緩解率V.J24MP+CTX與MP+CH

3年內兩組蛋白尿完全或部分緩解率

MP+CTX與MP+CH3年內兩組蛋白尿完全或部分緩解率分別為93%和82%MP+CTX與MP+CH3年內兩組蛋白尿完全或部分緩解率25糖皮質激素與烷化劑聯合應用糖皮質激素與烷化劑聯合治療膜性腎病能有效降低蛋白尿，顯著提高完全緩解率，改善腎臟長期存活率；且耐受性良好。目前多數學者認為CTX療效和氮芥相當，但不良反應要少，因此CTX成為主要藥物。糖皮質激素與烷化劑聯合應用糖皮質激素與烷化劑聯合治療膜性腎病26環孢素A(CsA)或他克莫司（FK506）都屬于神經鈣蛋白抑制劑，在T淋巴細胞內通過阻止鈣調神經蛋白而抑制白介素2的產生，從而發揮免疫抑制作用對于大量蛋白尿的膜性腎病患者，應用CsA可使約60～75%的患者蛋白尿或部分或完全緩解。與細胞毒類藥物及激素療效相似，CsA治療3個月后蛋白尿獲最大程度減少。環孢素A(CsA)或他克莫司（FK506）都屬于神經鈣蛋白抑27單用Tacrolimus治療膜性腎病

48patientsIMNrandomlyassignedtotacrolimustreatment(n=25)

(0.05

mg/kg/daym4-8mg/d,mBL3-5ng/ml)over12monthswitha6-monthtaper(2-4mg/d,mBL1-3ng/ml)

controlgroup(n=23).

Adverseevents:Glucoseintolerance4Diarrhea2“tacrolimusisaveryusefultherapeuticoptionforpatientswithmembranousnephropathyandpreservedrenalfunction.”

KI(2007)71,924–930

總緩解率單用Tacrolimus治療膜性腎病48patient28Tacrolimus(他克莫司)monotherapyinmembranousnephropathy:arandomizedcontrolledtrial.

PragaM,Madrid,Spain25patientsreceivedtacrolimus(0.05mg/kg/day)over12monthswitha6-monthtaper,23patientswereinthecontrolgroup.Theprobabilityofremission50%increaseinSCr6months12months18monthstreatmentgroup58%82%94%1patientcontrolgroup10%24%35%6patientsNopatientinthetacrolimusgroupshowedarelapseduringthetaperperiod.Nephroticsyndromereappearedinalmosthalfofthepatientsaftertacrolimuswithdrawal.Tacrolimus(他克莫司)monotherapyin29新型治療藥物雷公藤多苷保護足細胞，減少蛋白尿霉酚酸酯(MMF,驍悉）抑制T、B細胞增殖，誘導T細胞凋亡；阻斷血管平滑肌細胞和系膜細胞增殖來氟米特（愛諾華）抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成利妥昔單抗（美羅華）針對B細胞表面抗原CD20的單克隆抗體Eculizumab抗C5抗體，是一種阻斷終末補體成分激活的人工重組單克隆抗體，目前暫時用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿新型治療藥物雷公藤多苷30雷公藤多甙

（tripterygiumwilfordiimultiglucoside，TWM）雷公藤多苷

由雷公藤的去皮根中提取精煉而成的口服片劑，對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用，具有較強的抗炎作用，可降低腎性蛋白尿、提高血漿白蛋白、降血脂、消水腫的作用。明顯改善原發性及繼發性腎臟病的臨床癥狀。不良反應:腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應，骨髓抑制、肝損害（最常見）及性腺損害等。作用機制：抑制炎癥（主要是通過抑制MCP-1、ICAM-1等炎癥因子的釋放實現的）；減輕病理改變（主要是通過抑制TGF-β實現的）；保護足細胞（主要是通過使Nephrin和Podocin表達上調實現的）雷公藤多甙

（tripterygiumwilfordii31霉酚酸酯（MMF）嗎替麥考酚酯/霉酚酯酸（Mycophenolatemofetil，MMF），商品名是驍悉。霉酚酸酯是一種選擇性作用于淋巴細胞的新型免疫抑制劑。它非競爭性、可逆性地抑