目的要求1.掌握氯丙嗪的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)2.了解其它抗精神失常藥物的作用特點、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)第1頁/共60頁精神失常(psychiatricdisorders)

是由多種原因引起的精神活動障礙性疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為等方面出現(xiàn)異常精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥精神：指心理活動，它包括感覺、思維、情感、意志、行為和語言等基本過程.臨床表現(xiàn)為病人思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，思維缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表。表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進，聯(lián)想豐富，語言增多等。治療以碳酸鋰為代表。表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表。表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以安定為代表。第2頁/共60頁發(fā)病率

精神病患病率各國報道不一，但多達0.5%～1%。我國目前病人可達600萬人，其中每年約有100萬人有自殺的傾向，以婦女和兒童多見，對社會和家庭造成沉重的負擔(dān)第3頁/共60頁第4頁/共60頁第5頁/共60頁第6頁/共60頁常用抗精神失常藥物抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類氯丙嗪

*硫雜蒽類氯普噻噸其它藥五氟利多丁酰苯類氟哌啶醇碳酸鋰*米帕明*氟西汀*苯二氮卓類丁螺環(huán)酮第7頁/共60頁第一節(jié)抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀第8頁/共60頁精神分裂癥是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效第9頁/共60頁

腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足

腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進

興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說第10頁/共60頁腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進學(xué)說

精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致

左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的Ⅰ型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑第11頁/共60頁常用抗精神失常藥物抗精神病藥吩噻嗪類氯丙嗪

*硫雜蒽類氯普噻噸其它藥五氟利多丁酰苯類氟哌啶醇第12頁/共60頁

氯丙嗪chlorpromazine

（冬眠靈wintermine）第13頁/共60頁主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收不規(guī)則，受多因素影響肝臟代謝90％與血漿蛋白結(jié)合，高親脂性，

易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高（可達血漿濃度的10倍）吸收分布代謝排泄一、氯丙嗪體內(nèi)過程血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化第14頁/共60頁（一）氯丙嗪阻斷的受體種類DA受體（D2>D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）α-受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神病二、氯丙嗪藥理作用主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體是其抗精神病作用機理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)第15頁/共60頁（二）氯丙嗪藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用鎮(zhèn)吐作用抗精神病作用對錐體外系作用對體溫調(diào)節(jié)的作用見后頁第16頁/共60頁精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應(yīng)適當(dāng)減量（1）抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）正常人服用后表現(xiàn)出安靜、感情淡漠，對外周事情不感興趣、活動減少；安靜環(huán)境下易誘導(dǎo)入睡，但容易喚醒。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用第17頁/共60頁

腦內(nèi)4條多巴胺通路：D2黑質(zhì)-紋狀體通路調(diào)節(jié)錐體外系運動功能中腦-邊緣系統(tǒng)通路調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮層通路調(diào)控認知、思想、感覺和推理能力結(jié)節(jié)-漏斗通路（下丘腦垂體通路）調(diào)控垂體激素的分泌機理第18頁/共60頁第19頁/共60頁抗精神病作用機制：多巴胺受體阻斷作用主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體而發(fā)揮抗精神病作用阻斷黑質(zhì)紋狀體中的DA受體，常不同程度引起錐體外系的副作用阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路中的DA受體，引起內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)。第20頁/共60頁氯丙嗪藥理作用作用強，小劑量即可抑制阿撲嗎啡引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐機理：小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體,大劑量則直接抑制嘔吐中樞的D2受體,

（2）.鎮(zhèn)吐作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)第21頁/共60頁抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點：外界溫度低時，不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）（3）.對體溫調(diào)節(jié)的作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)第22頁/共60頁（4）.加強中樞抑制藥的作用加強中樞抑制藥：麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)痛藥等的中樞抑制作用。第23頁/共60頁阻斷

-受體：血管擴張，血壓↓（可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用）；抑制血管運動中樞，使血管擴張，血壓↓阻斷M-受體：作用較弱（口干、視物模糊、便秘、排尿困難等副作用）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用第24頁/共60頁對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳FSH、LH延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抑制阻斷結(jié)節(jié)-漏斗DA通路的D2受體ACTH生長激素分泌生長緩慢試用于治療巨人癥第25頁/共60頁1.治療精神分裂癥對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于Ⅰ型，對Ⅱ型療效差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療三、氯丙嗪臨床應(yīng)用第26頁/共60頁多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾病（尿毒癥、惡性腫瘤、放射性病）引起的嘔吐對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔、另可用東莨菪堿2.嘔吐和頑固性呃逆第27頁/共60頁提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴重創(chuàng)傷、燒傷、感染性休克、中毒性休克、高熱驚厥、破傷風(fēng)、中樞性高熱及甲狀腺危象的輔助治療體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪3.低溫麻醉及人工冬眠第28頁/共60頁中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力、注意力不集中M受體阻斷：口干、視物模糊、便秘、排尿困難α受體阻斷：鼻塞、體位性低血壓、心悸內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)：四、氯丙嗪不良反應(yīng)第29頁/共60頁

①帕金森綜合征。最為多見，表現(xiàn)為肌張力增高,面容呆板（面具臉）,動作遲緩，肌肉震顫（尤其頭部和四肢），流涎等；

②急性肌張力障礙。多在用藥后的1～5天，出現(xiàn)強迫性張口，伸舌，斜頸,呼吸運動障礙及吞咽困難

③靜坐不能：出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。錐體外系反應(yīng)第30頁/共60頁第31頁/共60頁急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進

中樞抗膽堿藥：

苯海索和東莨菪堿來緩解

(安坦)

錐體外系反應(yīng)第32頁/共60頁帕金森綜合癥帕金森病發(fā)生機制多巴胺受體阻滯黑質(zhì)細胞退行性多巴胺含量變化腦內(nèi)多巴胺不變腦內(nèi)多巴胺缺乏治療藥物抗膽堿藥左旋多巴第33頁/共60頁④遲發(fā)性運動障礙：表現(xiàn)為口－面部不自主、有節(jié)律的刻板運動，口-舌-頸三聯(lián)癥，（吸吮、舔舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動作，停藥后不消失。也可表現(xiàn)為手足徐動癥。第34頁/共60頁遲發(fā)性運動障礙(遲發(fā)性多動癥)DA受體數(shù)目、敏感性-突觸前膜DA釋放-

錐體外系反應(yīng)使用抗膽堿藥使癥狀加重，使用抗DA藥利血平或者氯氮平治療第35頁/共60頁（3）誘發(fā)驚厥和癲癇（4）過敏反應(yīng)（5）代謝和內(nèi)分泌紊亂第36頁/共60頁

吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥物

抗精神病劑量（mg/d）副作用鎮(zhèn)吐作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應(yīng)降壓作用氯丙嗪

300-800強較多較大強氟奮乃靜1-20弱多弱強奮乃靜8-32弱多弱較強第37頁/共60頁氯氮平苯二氮卓類特異性阻斷中腦－皮質(zhì)，中腦－邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA4受體幾無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)：粒細胞缺乏（檢測血象）第38頁/共60頁第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥抗抑郁藥抗躁狂藥第39頁/共60頁躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁第40頁/共60頁抗抑郁藥能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會使正常人興奮第41頁/共60頁

藥物分類非選擇性單胺再攝取抑制藥－三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西汀（amitriptyline，百憂解）第42頁/共60頁三環(huán)類抗抑郁藥Tricycleantidepressants,TCAs第43頁/共60頁TCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng)

M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、排尿困難、認知功能受損α1受體阻斷：體位性低血壓、頭昏、嗜睡α2受體阻斷：對抗可樂啶的降壓作用

H1受體阻斷：鎮(zhèn)靜、體重增加第44頁/共60頁丙米嗪藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng):抗抑郁作用。機制：抑制NA、5-HT再攝取植物神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝取）第45頁/共60頁丙米嗪臨床應(yīng)用治療各種原因引起的抑郁癥內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好遺尿癥。焦慮和恐怖癥可能與5-HT有關(guān)第46頁/共60頁丙米嗪不良反應(yīng)常見阿托品樣作用：干擴瞳視力模糊、便秘；乏力、肌肉震顫從抑制轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài)禁用：前列腺肥大、青光眼患者（易致尿潴留、眼壓升高）第47頁/共60頁藥物相互作用(TCAs)增強中樞抑制藥的作用對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強抗膽堿效應(yīng)與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應(yīng)第48頁/共60頁NA再攝取抑制藥地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）強效選擇性NA攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥第49頁/共60頁三環(huán)類抗抑郁藥作用比較消化性潰瘍第50頁/共60頁選擇性5-HT再攝取抑制藥氟西汀（amitriptyline，百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu)禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征第51頁/共60頁單胺氧化酶抑制藥monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs苯乙肼嗎氯貝胺非選擇性MAO抑制藥選擇性MAO－A抑制藥第52頁/共60頁

抗躁狂藥（antimaniadrug）抗精神病藥抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽碳酸鋰（lithiumcarbonate）第53頁/共60頁碳酸鋰（lithiumarbonate）藥理作用鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著可能機制：

抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量）影響Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影響葡萄糖的代