常見抗真菌藥物的特點真菌之美白念隱球菌曲霉菌毛霉菌念珠菌肺孢子菌胸片之演化發病10天發病14天發病16天56/F，腎移植術后3個月2009-08-072009-08-102009-08-12開始抗PCP治療抗PCP5天2009-08-17隱球菌肺隱球菌病大扶康（氟康唑）0.4ivggtQd治療20天后曲霉菌威凡（伏立康唑）治療2周后毛霉菌壞死性焦痂鼻、腦毛霉病罌粟雖美，萬惡所歸

毒蕈尤麗，害人之器工欲善其事，必先利其器常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈多烯類兩性霉素B及其脂質體三唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐藥）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隱球菌SSSSRR組織胞漿菌SRSSRR煙曲霉SRSSSS黃曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR鐮刀菌sRRSRR足放線菌RRRSRR肺孢子菌----??抗真菌藥物對念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐藥；S-DD劑量依靠性敏感a偶見對棘白菌素類耐藥的近平滑念珠菌IDSA指南解讀ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512幾乎全部的念珠菌對伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個討論中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的討論資料(ARTEMIS討論)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數百分比(%)020406080100氟康唑耐藥念珠菌對伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.MIC90(

g/mL)全部的曲霉菌對伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球對比討論HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑組兩性霉素B組P

=0.02*討論的天數71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的肯定生存好處作用機制與平安性

青霉素為什么不能治療G-桿菌感染？β內酰胺類抗生素對非典型致病菌無效？抗真菌藥物作用位點與平安性的關系？

常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

作用位點觀念棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈細胞壁人沒有細胞璧，因此平安性良好多烯類兩性霉素B細胞膜人也有細胞膜，因此平安性不佳三唑類伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑細胞膜人也有細胞膜，因此平安性不佳上述觀點是否正確？棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點不在細胞璧，而是細胞膜上鑲嵌的?(1,3)-D-葡聚糖合成酶人體內不含?(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機制上說是平安的，其不良反應與其它因素有關。兩性霉素B的作用位點：真菌細胞膜上的麥角固醇它直接結合并破壞麥角固醇，導致細胞膜穿孔裂開，由于兩性霉素B對麥角固醇和人體細胞膜膽固醇的區分能力較差，導致也會部分和膽固醇結合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導致腎毒性顯著。伏立康唑的作用位點不在細胞膜，而是細胞內麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內不含14-α-固醇去甲基酶（細胞色素P450酶），伏立康唑從抗真菌作用機制上說是平安的，其不良反應與其它因素有關。抗真菌藥物

作用位點結論卡泊芬凈米卡芬凈細胞膜：?(1,3)葡聚糖合成酶（合成細胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人體無?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌機制本身無平安性問題兩性霉素B細胞膜：麥角固醇人體細胞膜上有膽固醇，兩性霉素B對真菌固醇和膽固醇的鑒別力較差，抗真菌機制存在肯定平安性問題伏立康唑氟康唑伊曲康唑細胞內：細胞膜重要成分麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體無14-α-固醇去甲基酶，抗真菌機制本身無平安性問題伏立康唑的抗真菌作用位點與平安性作用機制與抗真菌活性抗真菌作用位點與抗真菌活性

為什么棘白菌素類對曲霉菌的抗菌活性相對較弱？

卡泊芬凈對曲霉菌的作用機制卡泊芬凈通過抑制真菌細胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學者2討論證實，卡泊芬凈優先破壞煙曲霉菌絲結構的頂端細胞和分支接合處細胞，而菌絲結構中其它細胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不能降低真菌總負荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本討論顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲消滅斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消滅。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達到MEC時，菌絲尖端和分支處的結構開頭轉變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機制相符的現象化學結構與抗真菌活性化學結構與抗真菌活性

為什么伏立康唑的體外抗真菌活性優于伊曲康唑？

*三唑類藥物抗真菌作用位點是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：對曲霉菌靶酶的親和力顯著增強嘧啶環：對曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶環上加入一個氟(F)原子：提高在人體內的抗真菌活性伏立康唑獨特的化學結構

伏立康唑王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學進展，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期123氟康唑伏立康唑、伊曲康唑的化學結構

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑環：抗真菌作用關鍵部位鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基親脂集團：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無抗真菌作用王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學進展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±在上述藥物中，伏立康唑對曲霉菌擁有最強的體外抗菌活性第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑對光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優于伊曲康唑，對近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優于棘白菌素類，而棘白菌素類對光滑念珠菌體外活性最強威凡?與國產伏立康唑“仿制品”藥物賦形劑簡寫結構式分子量伏立康唑（威凡）磺丁基-β-環糊精SBECD2163伏立康唑（國產）丙二醇C3H8O276伊曲康唑（楊森）羥丙基-β-環糊精HPCD1431伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的藥物，因此需要使用賦形劑增溶，并增加在體內的穩定性國內的劣質丙二醇大事與伏立康唑組合的SBECD經過大量試驗SBECD-經過大量試驗，可猜測其它給藥載體-資料不足，難以猜測可猜測的藥代動力學環糊精藥物釋放的藥物威凡-SBECD釋放的藥物？威凡?注射液（伏立康唑）部分國產伏立康唑注射液賦形劑SBECD磺丁基-β-環糊精丙二醇各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SS