注射用血塞通凍干在臨床真實應用中的數據分析

中藥注射液是一種現代藥物。與中藥湯劑等中藥相比，中藥湯劑的成分相對明確，對疾病的治療具有快速療效的特點。研究顯示,臨床合理使用是影響中藥注射劑臨床安全性的重要因素注射用血塞通(凍干)是由哈爾濱珍寶制藥有限公司生產的中藥注射用凍干粉針,主要成分為三七總皂苷,功能為活血祛瘀、通脈活絡,用于中風偏癱、瘀血阻絡及腦血管疾病后遺癥、胸痹心痛、視網膜中央靜脈阻塞屬瘀血阻滯證者。近年來注射用血塞通已有相關基礎研究數據和方法數據來源本研究數據來源于課題組承擔的一項前瞻性、多中心、大樣本醫院集中監測研究(ChiCTR-OCS-14004593)。標準物質的包含研究納入在全國范圍內選擇的79家三級、二級和一級中醫醫院、西醫醫院和中西醫結合醫院醫診斷及藥物信息由于多中心研究,需將數據進行標準化后再行分析。西醫診斷參照ICD-10進行標準化;藥物信息參照《中國藥典》2015年版進行標準化;不良反應信息參照《WHO不良反應術語集》(WHOART)進行標準化。性別、年齡、不良嗜好、現患疾病和聯合用藥信息此研究分析納入患者的來源以及患者性別、年齡、不良嗜好、現患疾病等基本信息和注射用血塞通(凍干)的用法、用量、療程、聯合用藥等用藥信息。統計學分析數據采用SAS9.1軟件統計分析,計數資料采用描述分析方法,分析頻數及其百分比;計量資料使用均數、中位數、分段描述頻數和百分比的方式進行描述統計。醫學倫理為保證受試者權益,研究通過天津中醫藥大學醫學倫理委員會審查(TJUTCM-EC20140003)結果患者獲取西醫醫院納入來源于全國14個省(包括直轄市)79家醫院的30097例患者。其中,7951例患者來源于15家中醫醫院,占總人數的26.42%;13036例患者來源于38家西醫醫院,占總人數的43.31%;9110例患者來源于26家綜合性醫院,占總人數的30.27%。3042例患者來源于22家一級醫院,占總人數的10.11%;9483例患者來源于23家二級醫院,占總人數的31.51%;17572例患者來源于34家三級醫院,占總人數的58.38%。基本信息一年齡信息數據完整者納入患者中民族信息數據完整者30046例,其中漢族29370例,占97.75%;其他民族676例,占2.25%。性別信息數據完整者30085人,其中男性15354例,占51.04%;女性14731例,占48.96%。年齡信息數據完整者29983例,納入患者年齡最小1歲,最大99歲,平均年齡(60.74±15.49)歲,中位年齡62歲。年齡分段統計,<18歲者303例,占1.01%;18～40歲者2278例,占7.59%;40～60歲者10373例,占34.60%;≥60歲者17029例,占56.80%。香煙和飲酒具有吸煙不良嗜好者5440例,占18.07%;飲酒不良嗜好者4098例,占13.62%。過敏史有注射用血塞通(凍干)、人參、三七過敏史者1例;其他藥物、食物過敏史者433例,占1.44%;三代以內直系親屬有藥物過敏史者1例。血液塞通的注射劑冷凍干燥冠心病/pc強度診斷信息完整者30081例,其中腦梗死/中風偏癱者9379例,占31.18%;冠心病/胸痹心痛者6963例,占23.15%;視網膜中央靜脈阻塞者160例,占0.53%;非以上3種適應癥之一者17294例,占57.49%。納入患者的比例患者合并疾病前4位為高血壓病、糖尿病、胃炎、高脂血癥,其中高血壓病患者10824例,占總納入患者的35.96%;糖尿病患者4131例,占總納入患者的13.73%;慢性胃炎患者1438例,占總納入患者的4.78%;高脂血癥患者1263例,占總納入患者的4.20%。注射用血塞通凍干者30015例報告了是否首次使用注射用血塞通(凍干),其中首次使用注射用血塞通(凍干)者15649例,占52.14%;非首次使用注射用血塞通(凍干)者4642例,占15.46%;是否首次使用注射用血塞通(凍干)信息不詳者9724例,占32.40%。單次劑量劑量用藥信息完善者30094例,其中注射用血塞通(凍干)臨床使用最小單次劑量20mg,最大單次劑量1000mg,平均單次劑量(383.31±78.10)mg,中位單次劑量400mg。劑量分段統計見表1。溶媒使用使用方法注射用血塞通(凍干)溶媒信息完整者29888例,其中20909例患者使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,占69.96%;8601例患者使用5%葡萄糖注射液作為溶媒,占28.78%;58例患者以10%葡萄糖注射液作為溶媒,占0.19%;12例患者以注射用水作為溶媒,占0.04%;259例患者使用5%果糖或5%木糖醇等為溶媒,占0.87%;49例患者中途更換溶媒,占0.16%。配液放置時間注射用血塞通(凍干)配液后最短放置0min,最長放置120min,平均配液后放置時間為(14.26±13.73)min,中位時間10min。配液后放置時間信息完善者30094例,分段統計情況見表2。血塞通凍干入/被注射者所有的用藥者為30094例患者用藥方式和滴注速度信息完善,其中靜脈滴注用藥者30073例,占99.93%;靜脈注射用藥者9例,占0.03%;靜脈泵入等其他方式用藥者12例,占0.04%。注射用血塞通(凍干)滴注速度最慢為10滴/min,最快80滴/min,平均滴注速度(43.91±10.77)滴/min,中位滴注速度40滴/min。10～30滴/min者583例,占1.94%;30～60滴/min者24701例,占82.08%;60～80滴/min者4810例,占15.98%。患者用藥高評分d注射用血塞通(凍干)用藥療程最短為1d,最長80d,平均療程(8.22±5.12)d,中位療程7d。患者用藥療程信息完善者30093例,療程<3d者3400例,占11.30%;3～7d者9064例,占30.12%;7～14d者12748例,占42.36%;≥14d者4881例,占16.22%。聯合用藥時劑量納入患者使用注射用血塞通(凍干)是否同時聯用其他注射劑信息完善者29995例,其中聯用者24198例,占80.67%。聯用注射劑時,采取處理措施信息記錄完善者24616例,其中采用沖管措施者11604例,占聯用的47.14%;更換輸液器者816例,占聯用的3.31%。聯合使用頻次前10位的注射劑見表3。所屬系統不良反應類型納入患者中40例發生注射用血塞通(凍干)不良反應,其中6例患者不良反應臨床表現為2個及以上。不良反應總體發生率及95%可信區間為0.13%[0.09%,0.17%]。不良反應類型所屬系統分布中,皮膚及附件損傷者18例,占45.0%;全身性疾病及給藥部位各種反應者14例,占35.0%;胃腸道癥狀及體征者4例,占10.0%;各類神經系統疾病者3例,占7.5%;心臟器官損害1例,占2.5%。本次研究發現的注射用血塞通(凍干)不良反應程度輕微,根據國際醫學科學組織委員會(CIOMS)的標準,其整體不良反應屬偶見級別。注射用血塞通凍干的臨床應用及銷售情況本研究數據來源于注射用血塞通(凍干)真實世界安全性集中監測研究,該項研究實施前課題組調研了注射用血塞通(凍干)的臨床應用及銷售情況,發現注射用血塞通(凍干)在全國大部分地區的各級醫院均有使用。為了真實反映用藥情況,研究選取了分布于全國14個省(包括直轄市)的79家醫院進行監測。在地域和醫院級別方面基本符合注射用血塞通(凍干)的臨床使用情況,數據真實可靠,具有一定的代表性。視網膜中央靜脈阻塞根據臨床實際應用的數據顯示,使用注射用血塞通(凍干)的患者中腦梗死/中風偏癱者占31.18%,冠心病/胸痹心痛者占23.15%,視網膜中央靜脈阻塞者占0.53%;診斷無以上3種適應癥之一者占57.49%。根據說明書要求,注射用血塞通(凍干)在真實世界應用中存在一定的超說明書范圍用藥的情況。但是通過對患者臨床病例的分析和對醫生的調研,發現部分醫院醫生將注射用血塞通(凍干)用于頸椎病、肩周炎等疾病的治療。此外,部分學者認為辨證應用中藥注射劑可提高其療效和安全性注射用血塞通凍干的用藥+滴注速度l真實世界研究數據顯示,69.96%的患者使用注射用血塞通(凍干)的溶媒為0.9%氯化鈉注射液,而說明書推薦靜脈滴注時以5%或10%葡萄糖注射液為溶媒,糖尿病患者可用0.9%氯化鈉注射液代替葡萄糖注射液,而本項研究納入糖尿病患者僅占13.7%。注射用血塞通(凍干)溶媒的選用與說明書的要求不完全相符,但是氯化鈉注射液作為溶媒是否為風險管控措施,需要進一步分析,如葡萄糖注射液與氯化鈉注射液對藥物使用的安全性無差異,則應在說明書中進一步明確。注射用血塞通(凍干)的平均用藥療程(8.22±5.12)d,最小用藥療程1d,最長用藥療程80d,用藥療程≥14d者占16.22%。真實使用中用藥療程,與說明書中要求“15d為1個療程,停藥1～3d后可進行第個2療程”存在一定的差別。但是,實際臨床的用藥療程與所患疾病、病情嚴重程度以及醫院住院制度等具體情況相關,應按照說明書并結合具體情況,進行必要的停藥過程后進入第2個療程。臨床使用注射用血塞通(凍干)的滴速離散度較大,最慢10滴/min,最快80滴/min,≥60滴/min者占15.98%。說明書僅定性要求“緩慢滴注”,未給出具體的滴注速度的范圍,對于臨床操作的實際指導意義不強。臨床注射劑的滴速與每日使用注射劑的總量和患者的要求等因素也有一定的關系,后續應進一步研究以明確注射用血塞通(凍干)的合理滴速范圍,并且加強患者教育,征得患者配合。配液平均放置時間為(14.26±13.73)min,最短放置時間0min,最長放置時間120min。注射劑的配液要求多為現配現用或配置后盡快使用,但是為了用藥的安全性部分大型醫院設立了靜脈用藥配制中心,由藥師統一審方后再由專人進行配制本研究中80.67%的患者在使用注射用血塞通(凍干)時聯合使用其他注射劑,以往研究顯示中藥注射劑與其他注射劑聯合應用時可能存在相互作用,導致安全性問題注射用血塞通凍干臨床使用數據分析2次本研究的數據基于前瞻性真實世界研究,通過調研選擇有代表性的地域和醫院進行集中監測,可全面了解監測周期內所有醫院注射用血塞通(凍干)的臨床使用情況,使研究結果具有更好的代表性和外推性。多中心研究的統一設計和嚴格質量控制能較好的保證研究質量,使本項真實世界數據分析操作性更強,結果更可靠研究尚有以下局限:①研究數據為某一時期內的注射用血塞通(凍干)的應用情況,難以反應藥品全生命周期的用藥特征;②研究數據來源于多家醫院,樣本量大,數據的標化和核查存在一定的困