乳腺癌分子分型對保乳邊緣狀態及預后的影響

大型臨床隨機試驗表明，保乳手術是早期乳腺癌的標準手術方法。1數據和方法1.1臨床病理資料收集回顧性分析2003年1月至2012年11月在孫逸仙紀念醫院入組的Ⅰ/Ⅱ期1032例乳腺癌患者的臨床病理資料，患者初診年齡平均（48.2±7.99）歲。腫物大小（2.3±0.84)cm。所有患者行保乳手術，臨床病理資料收集包括：年齡、影像腫物大小、病理腫物大小、病理類型、核分級、邊緣狀態、淋巴結狀態、月經情況、ER、PR、Her-2、Ki-67、EIC、LVI等。術前做過化療、放療、內分泌治療以及妊娠或者雙側乳腺癌同側多發腫瘤的患者都不納入本研究。1.2方法1.2.1陰性邊緣的獲得在腫瘤上方取弧形切口，切除腫瘤以及周圍1cm的肉眼正常組織，以保證獲得陰性邊緣。外科標本切除的范圍表面到皮膚，深面到胸肌筋膜；腫物切除術后，在活檢腔內順時針方向取7～9個矩形的標本送檢，[長×寬×高：（5～10mm）×（5～10mm）×（5mm)]1.2.2分子分類根據St.Gallen國際乳腺癌會議專家共識，將14%作為Ki-67的截斷值，列入分子分型標準1.3單變量回歸分析采用SPSS19.0進行分析。陽性邊緣與分子分型分型、核分級、病理類型、月經狀態、腫物大小、EIC、LVI、淋巴結分期等使用單變量回歸分析，有統計學意義的單變量分析納入多變量分析；利用Kaplan-Meier生存曲線分析不同分子分型患者的DFS、LRRFS、DMFS;P<0.05表示差異有統計學意義。2結果2.1患者的類型分布入組的1032例患者中，其中邊緣陽性患者209例；邊緣為浸潤癌122例，原位癌87例。LuminalA型患者16.5%(89/540）邊緣陽性，LuminalB型患者有28.6%(44/154）邊緣陽性，Luminal-Her-2型患者有22.0%(29/132）邊緣陽性，Her-2+型患者有40.5%(34/84）邊緣陽性，三陰型患者有10.7%(13/122）邊緣陽性。患者的臨床病理資料見表1。2.2合并用藥時g在單變量分析中，患者年齡、腫瘤臨床分期、月經狀態、組織分級，以及診斷方式均不是陽性邊緣的統計相關因素。然而EIC、LVI、pN分期，病理類型和分子分型是患者邊緣陽性相關統計因素（P<0.05，表2）。本研究共入組1032例患者，其中保乳成功957例，隨訪資料完整的831例（表4）。隨訪至2014年1月份，中位隨訪63個月，死亡37例（4.5%）；發生遠處轉移62例（7.5%）；發生局部復發47例（5.7%）；發生同側復發32例（3.8%）；發生對側復發9例（1.1%）；發生第二癌癥3例（0.4%）。5年的總體生存（OS）、無病生存（DFS）、遠處無復發生存（DMFS）以及局部無復發生存（LRRFS）分別為95.5%、81.5%、88.2%、90.5%。將影響患者生存的相關因素納入單變量分析，發現年齡，腫瘤大小，組織學分級，陽性淋巴結，和HER-2+分型是LRRFS的預后因素（P<0.05）。DMFS的預后因素包括年齡，陽性淋巴結，組織學分級，Luminal-HER-2分型，HER-2+分型，TN分型。而DFS的相關預后因素也包括年齡，腫瘤大小，陽性淋巴結，組織分級，luminal-HER-2分型，HER-2+分型，TN分型（表4）。在多變量分析中，LRRFS的獨立預后因素包括年齡、陽性淋巴結、HER-2分型及TN分型。DMFS的多變量預后因素包括年齡、陽性淋巴結、luminalHER-2分型、HER-2分型及TN分型。而DFS的預后因素包括年齡、腫瘤分期、陽性淋巴結、luminal-HER-2分型、HER-2分型及TN分型（表5）。利用Kaplan-Meier生存曲線，對5個分子分型的DFS、LRRFS、DMFS進行分析。LuminalA型患者預后最好，5年累計的DFS、LRRFS、DMFS分別為87.4%、93.2%、91.5%。不同分子分型的預后，在DFS、LRRFS、DMFS均差異有統計學意義（P<0.05）。本研究結果顯示luminal-HER-2型和HER-2型患者預后最差，luminalB1型和TN型患者預后相比較luminalA型患者差，但優于luminal-HER-2型以及HER-2陽性型患者（圖1A-C）。3分子分型的確定和根據主要因素的提出，主要有一個獨立的預測因素陰性手術切緣是保乳手術的必要條件。目前已經證實陽性手術邊緣預示著局部復發率高，甚至少數研究還顯示局部復發會影響患者生存。目前關于影響邊緣狀態的研究局限于臨床病理因素，而對于分子分型的影響還沒有明確的報道。本研究確定了分子分型與邊緣陽性率的關系。與其他的分子類型相比，Her-2+乳腺癌是陽性邊緣的獨立預測因素（OR=2.60,P<0.001），此結論為不同分型患者選擇合適的手術方式提供了一定的依據。既往研究數據顯示Her-2+患者在保乳和放療后局部復發率較高在本研究中，三陰性乳腺癌邊緣陽性率低，與三陰性乳腺癌局部復發率高的結論不太符合單變量研究顯示，病理類型、EIC、LVI、淋巴結分期、分子分型都與陽性的邊緣有統計學相關性。WANG等總之，盡管本研究存在一定的局限性，但是這個研究確定了分子分型是陽性邊緣的獨立影響因素，可以幫助外科醫生為患者選擇個體化手術方法。對于Her-2+的患者，可行保乳整形手術（oncoplasticsurgery）或者瘤床放療加量減少腫瘤負荷，改善預后和美容效果。本研究提出假設：Her-2+的患者即使在術中獲得陰性邊緣，仍有可能存在較多殘余腫瘤負荷，因而導致較差的預后，