第十三章腫瘤遺傳學Cancer（Tumor）Genetics概述從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳等不同方面分析腫瘤發生的機制與規律，從而探討腫瘤防治的新途徑的一門多學科滲透的新興學科。

腫瘤(tumor)泛指一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)

3%為白血病(leukemia)2000年發病1000萬，死亡620萬。發病原因1、環境因素：

物理：紫外線、射線等

化學：致瘤化合物、亞硝胺、黃曲霉素等

生物：病毒、霉菌及寄生蟲感染2、遺傳因素：腫瘤發病存在種族和群體差異腫瘤發病具有家族聚集現象癌基因、抑癌基因腫瘤相關基因癌基因和抑癌基因的發現使我們最終認識到腫瘤實質上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結果。正是基于這種認識，我們對腫瘤的研究才開始走上了正確的道路。癌發生于一個細胞的（惡變）克隆。

——癌起源于單細胞的惡變癌有家族性和散發性。

——發生在生殖細胞的突變是可遺傳的腫瘤的發生多因素、多基因、多階段、多途徑幾個觀點1、癌的發生是由遺傳因素和環境因素相互作用的結果——多因素2、癌發生涉及多個基因的變化。細胞水平——體細胞遺傳病基因水平——多基因3、癌的發生經歷基因多次突變的累積，其發展是一個多階段的過程。4、癌的遺傳事件不是單一而是多途徑（如DNA甲基化；缺失；突變等）。一、腫瘤的家族聚集性

許多常見腫瘤如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等的發生一般具有家族聚集傾向，一級親屬再發風險高于一般群體3-10倍。腫瘤遺傳的證據1、癌家族（cancerfamily）家系中惡性腫瘤的發病率很高，且發病年齡都較早，但腫瘤發生的部位并不局限于同一組織或器官，在家族中腫瘤呈常染色體顯性遺傳。癌家族綜合征：G家族--以遺傳性腺癌為主。G家族一個高癌支系的系譜癌家族特點腺癌的發病率高（原發性惡性腫瘤發病率高）；腫瘤發病部位各不相同；發病年齡較輕；符合常染色體顯性遺傳方式。指一個家族中多個成員所患有的那種惡性腫瘤。如：結腸癌、子宮癌等。2、家族性癌

來源于神經或胚胎組織

特點:1、發病率低

2、通常分遺傳型和散發型

3、遺傳型呈顯性遺傳

4、遺傳型發病年齡早于散發型

5、遺傳型多為雙側性/多發性

遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因學研究上有重要意義。

二、單基因遺傳的惡性腫瘤目前發現的與單基因遺傳（孟德爾方式）有關的腫瘤視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）腎母細胞瘤（Wilmstumor，WT）神經母細胞瘤（neuroblastuma，NB）神經纖維瘤（neurofibromatosis，NF）三、遺傳性癌前病變Precanceriouslesion某些染色體病和單基因遺傳病的患者易于并發或轉化為腫瘤，這些遺傳病被稱為遺傳性癌前病變。1、染色體病的癌變傾向

染色體病患者的腫瘤發病率常高于正常群體數倍至數十倍。Down綜合征：易繼發ALL(1/3000-1/95)Klinefelter綜合征：易繼發乳腺癌Turner綜合征：易繼發卵巢癌2、單基因遺傳病的癌變傾向家族性腺瘤樣息肉（FamilialAdenomatousPolyposis,FAP）AD基底細胞痣綜合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）AD染色體不穩定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）AR遺傳性免疫缺陷基底細胞痣綜合征

basalcellnevussyndrome,BCNS.AD患者面部、軀干和四肢皮膚有多個基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發生惡變，40歲時90%惡變為基底細胞癌并有頜骨囊腫。致病基因已定位9q22.3。第一節、染色體異常與腫瘤

（chromosomalaberration）多數腫瘤細胞具有染色體異常，人們已把染色體畸變看作是腫瘤細胞的特征之一；不少腫瘤細胞的染色體畸變是特異性的，可以體現腫瘤染色體研究的臨床意義。單克隆起源-異質性（多克隆性）干系（眾數）-旁系自1960年首次報道CML存在ph染色體以來，相關研究日趨活躍，建立了遺傳學的又一個分支學科—腫瘤細胞遺傳學。PeterNowellDavidHungerford一、腫瘤染色體變異腫瘤細胞則多為非整倍體或異倍體（亞三倍體、亞四倍體等）。一般惡性腫瘤的染色體數目多在二倍體到四倍體之間。實體瘤染色體數目多為三倍體左右，個別細胞染色體數可高達100以上。G顯帶核型分析：48，XY，+2，+8，+9；6號染色體隨機丟失胃腺癌病例Spectralkaryotypingofhumanbreastcarcinomacellline二、標記染色體的發現及其意義在56種人類腫瘤中已發現3152種染色體的結構異常，包括易位、缺失、重復、環狀染色體和雙著絲粒染色體等。如果某一種染色體結構異常特異性地出現于某一種腫瘤細胞中，可稱之為特異性標記染色體。Ph1染色體（費城染色體）t(9;22)(q34;q11)

易位的結果而導致9q+和22q-95%慢性粒細胞白血病（chronicmyelocyticleukemia,CML）出現并可先于臨床癥狀而出現，所以在早期診斷上有特殊的意義;鑒別診斷意義；指示預后。Ph易位：t(9;22)(q34;q11)概念:指致瘤病毒、正常人體或動物體細胞中所固有的原癌基因異?；罨螅軌驅е录毎l生惡性轉化的核酸片段。根據來源分為：病毒癌基因(v-src)

細胞癌基因(c-src)

第二節癌基因（oncogene）PeytonRous(1923)一、癌基因的發現及識別1910年Rous發現Rous肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）1970年Martin發現病毒基因組中的致癌基因（src）病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）指在病毒基因組中可使細胞發生惡性轉化的基因。1975年，E.varmus和Bishop利用病毒癌基因的核苷酸序列作為探針，在雞細胞中發現與V-Src同源的序列。細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）是指存在于正常細胞中，與病毒癌基因高度同源的，具有使細胞轉化潛能的基因，也稱為原癌基因（proto-oncogene）。J.MichaelBishopHaroldE.Varmus病毒癌基因與細胞癌基因的關系：序列上高度同源；c-onc有內含子，v-onc無內含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌。1、生長因子/受體類：**GF/**GFR2、信號轉導因子類：

RAS,SRC3、核內轉錄因子類：MYC4、細胞凋亡調節因子類：BCL2,MDM2二、（原）癌基因及其功能類型原癌基因多編碼調控細胞生長的蛋白質，其通過異常激活轉變為癌基因并出現功能或表達的改變，誘導易感細胞形成腫瘤。按功能分為：

（一）點突變

原癌基因癌基因異常的基因產物

（二）基因擴增

均質染色區（HSRs）、雙微體（DMs）等

（三）染色體重排

如Burkitt淋巴瘤（BL）

t（8；14）（q24；q32）

（四）其他：外源啟動子插入、印跡缺失等三、癌基因的激活機制點突變表達癌基因舉例：ras癌基因1982年Weinberg等人發現人膀胱癌細胞系中有活化的H-ras基因。

ras基因家族

ras基因家族與人類腫瘤相關的特征性基因有三種，即H-ras、K-ras和N-ras，它們分別定位于11、12、1號染色體，前二者是大鼠肉瘤病毒轉化基因，后者是從人神經母細胞瘤中分離得到的。

活化后的ras基因能使鼠NIH/3T3細胞系轉化為腫瘤細胞。在過去幾年中，對從腫瘤DNA中分離的活化ras基因，以及體外實驗中所獲得的正常ras基因進行了較深入的研究，認為ras基因活化的主要方式有:(1)編碼區內的突變；(2)插入激活。

ras基因激活機制

自82年以來，已經在膀胱癌、乳腺癥、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系腫統瘤中，均檢測出了ras癌基因的異常。因此，檢測ras突變對了解腫瘤的發生發展，以及監測惡性腫瘤的治療效果具有重大意義，對臨床工作具有重要指導意義。

ras基因與人類腫瘤第三節腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgenes,TSGs概念：在正常細胞中存在的能抑制腫瘤發生的基因，與原癌基因共同調控細胞的生長和分化。抑癌基因的功能與癌基因正相反，作為一種保護性基因，在正常情況下可以通過監控細胞分裂速度、修復錯配DNA和控制細胞死亡來抑制細胞生長，促進細胞分化。其丟失/失活將會導致細胞惡性增殖，常見的腫瘤抑制基因包括：P53、RB基因等。早在20年代初期，就有人提出存在抑癌基因的假設。1969年，有人將癌細胞與同種正常細胞融合，所獲雜種細胞表現為正常表型，但是隨著染色體的丟失又可重新出現惡變細胞。

這一現象表明，正常染色體內可能存在某些抑制腫瘤發生的基因，它們丟失或突變失去功能后，能使激活的癌基因發揮作用而致癌。

一、腫瘤抑癌基因的發現視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）兒童期就發病的眼科惡性腫瘤，貓眼。遺傳型多為雙側發病，發病早，有家族史。Retinoblastomagene

Knudson.197113q14-RB基因位于13q14.1,27個外顯子，轉錄產物全長為4.7kb，編碼核磷酸蛋白，分子量約為110kD，調節細胞周期。有絲分裂原細胞分化

二、抑癌基因的分類和作用

作為抑癌基因通常必需滿足以下二個條件：(1)該基因在與腫瘤相應的正常組織中表達，但在該腫瘤中則存在缺陷，如在直腸癌中，DCC、p53、RB、NF1、APC/MCC等抑癌基因出現等位基因丟失；(2)如果導入該基因，則腫瘤生長受抑或部分受抑。

到目前為止，已發現有多種抑癌基因，它們在細胞信號傳導途徑的多個層次起作用，從而對腫瘤的發生、轉移發揮作用。轉錄因子和轉錄調節因子：P53

17p13各種腫瘤轉錄調節因子，有條件調節G1到S期

細胞周期因子：P216p21前列腺癌

CDK2、CDK4、CDK3、CDK6抑制劑信號通路相關因子：DCC

18q結直腸癌

細胞粘附分子

DNA損傷修復因子：BRCA117q21乳腺癌、卵巢癌

DNA修復因子

發育與凋亡相關因子：APC

5q21結腸癌胞質蛋白二、重要抑癌基因舉例P53基因：是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的基因。在短短的十多年里，人們對P53基因的認識經歷了癌蛋白，癌基因到抑癌基因的三個認識轉變，現已認識到，引起腫瘤形成或細胞轉化的P53蛋白是P53基因突變的產物，是一種腫瘤促進因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一種抑癌基因，它的失活對腫瘤形成起重要作用。人類P53基因定位于17P13.1，進化程度迥異的動物中，P53有異常相似的基因結構，約20Kb長，都由11個外顯子和10個內含子組成。P53基因結構與功能正常P53蛋白在細胞中易水解，半衰期為20分鐘，直接或通過與其他蛋白作用參與轉錄調控并參與細胞生長調控。

P53基因產物及功能：①N端為酸性區1～80位氨基酸殘基；②核心區為序列特異性結合區——腫瘤細胞突變熱點區域；③寡聚區，介導自身四聚體形成；④C端為堿性區319～393位氨基酸殘基。1.N端：介導蛋白間的相互作用2.核心區：特異性結合DNA3.寡聚區4.C端：參與DNA非特異性結合1、P53基因突變；2、MDM2癌基因的負調控；3、P53蛋白與其它癌蛋白的相互作用可以導致其正常生物功能的喪失。P53的失活機理P53突變的致癌機理P53的突變或缺失將使細胞受在到輻射損傷或致癌物刺激時無法阻斷細胞周期，細胞失去了對G1期的監控功能，使細胞帶著受損傷的DNA繼續分裂，加速了基因組的不穩定性，導致一系列突變的積累，最終轉化成逃避監控的惡性細胞。在約50％的腫瘤細胞中，可以檢測到P53發生了突變。

P53突變與腫瘤

與人類50%的腫瘤有關，目前發現的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細胞腫瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人類腫瘤中P53突變主要在高度保守區內，以175、248、249、273、282位點突變最高，不同種類腫瘤突變類型及突變位置不同，但以點突變為主。（一）視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）兒童期就發病的眼科惡性腫瘤，貓眼。遺傳型多為雙側發病，發病早，有家族史。非遺傳型多為單側發病，且在2歲以后才發病。第四節遺傳型惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征視網膜母細胞瘤：13q14

發病率為1/10000-21000，多于4歲前發病，癥狀為眼底在灰白腫塊，貓眼、易擴散?？砂榛危捍笞齑蠖?、寬鼻梁、智力低下。細胞遺傳學表明部分患者腫瘤細胞中可見13q14-。目前被證實該腫瘤的發生是該位點上的兩個RB等位基因全部失活的結果。

遺傳性非遺傳性（散發型）

AD遺傳散發家族史無雙側單側(約90%）早發晚發

20～25%75～80%視網膜母細胞瘤（RB）（二）腎母細胞瘤（Wilmstumor，WT）NinetypercentofallkidneycancersinchildrenareWilmstumor.嬰幼兒惡性胚胎腫瘤。遺傳性多為雙側發病且早。非遺傳型常為單側且發病晚，約占62%?；颊吒共坑袩o癥狀的腫塊。致癌基因(WT)是抑癌基因

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產物為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用。患者的腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。發生機理可能與視網膜母細胞瘤相同。部分患者發現del(11)(p13)。（三）家族性腺瘤樣息肉

FamilialAdenomatousPolyposis,FAP.AD結直腸有廣泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、腸道梗阻和便血。極易變為結腸腺癌，極難幸免。結腸腺瘤性息肉基因（adenomatouspolyposiscoli,APC5q21-q22

）產物是參與細胞連接、細胞周期調控及轉錄調控的多功能蛋白。（四）神經母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經嵴，發病率約1/10000。有的NB還并發神經纖維瘤，神經節瘤，嗜鉻細胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發型）

AD遺傳散發早發晚發多發單發

20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經嵴的正常發育，第二次突變才導致惡性腫瘤的發生。（五）遺傳型乳腺癌

hereditarybreastcancer乳腺癌分為遺傳型和散發型遺傳型有AD，有典型的家族史，也有部分病理不典型，可能屬多基因遺傳。AD型乳腺癌的連鎖分析已發現至少2個相關的致病基因BRCA1和BRCA2。二、常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血共濟失調毛細血管擴張癥著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復系統異常，所以染色體DNA不穩定，易于發生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。（一）Bloom’s綜合征（bloomsyndrome,BS）特征：染色體不穩定，免疫缺陷，身材矮小，面部微血管擴張性紅斑。患者易患各種惡性腫瘤，惡性白血病、淋巴瘤、腺癌發病率特別高。姐妹染色體交換（sisterchromatidexchange，SCE）率高于正常人十倍。原因：DNA修復酶系統缺陷，致病基因BLM編碼蛋白為RecQDNA解鏈酶家族成員。（二）Fanconi’s貧血（Fanconi’sanemia,FA）罕見的兒童骨髓疾病，又稱為先天性全血細胞減少癥（congenitalpancytopenia），AR。特征：患者全血細胞減少，白血病的發病率比一般人高20倍。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），