非酒精性脂肪肝與2型糖尿病1人類對脂肪肝與糖尿病的認識1906年：“Hepatogenousdiabetes”–肝源性糖尿病

肝硬化患者中多發糖尿病1980年：Ludwigetal.首次提出“非酒精性脂肪性肝炎NASH”的命名20例、幾乎不飲酒、其中19例肥胖/超重、多伴有糖尿病

肝活檢病理：肝脂肪變性、小葉炎癥、灶性壞死、炎癥細

胞浸潤、Mallory小體、纖維化、甚至肝硬化，其形態學改變與

酒精脂肪肝非常相似1999年：Matteoni等，根據肝活檢和長期觀察的結局性研究證據，發現

非酒精性脂肪肝嚴重程度不同，是一組從單純性脂肪肝到脂肪性

肝炎以致纖維化的疾病譜，首次提出NAFLD的定義LudwigJ,etal.MayoClinProc1980;55:434–438PaolaLoria，etal.HepatologyResearch2013;43:51–64PerseghinG,etal.Hepatology2000;31:694–703.AlinaPascaleetal.JGastrointestinLiverDis2010Vol.19No4,415-423MatteoniCA,etal.Gastroenterology1999;116:1413–14192非酒精性脂肪性肝病是一個疾病譜CohenJC,etal.Science2011,332:1519-1523.3ALTasaPredictorofType2Diabetes

——AprospectivestudyinPimaIndians605040302010005101520yearsoffollow-upincidencetype2diabetesUppertertileofALT(59mU/l)LowertertileofALT(21mU/l)VozarovaB,Diabetes51:1889–1895,20024肝酶升高預測糖尿病前期和2型糖尿病的發生

——TheBogalusaHeartStudy（followupover16years）DiabetesCare.2011Dec;34(12):2603-75NAFDL是2型糖尿病發生的預測因素SungKC,KimSH,JClinEndocrinolMetab2011;96:1093–1097FarrellGC,JGastroenterolHepatol2011;26:510–516Ortiz-LopezC,….,CusiKDiabetesCare2012;35:873–878KimSW,DiabetesCare2011;34:727–729MussoG，etal.AnnMed.2011Dec;43(8):617-49Williamsetal.EndocrRev.2013Feb;34(1):84-129韓國：SungKC:11091例基線糖代謝正常受試者

隨訪5年，NAFLD發生T2DM風險OR5.05(CI,2.08–12.29)KimSW:2049例非DM受試者，

隨訪4年，

基線存在NAFLD和IFG患者發生2型糖尿病

風險HR8.95(CI,6.49–12.35)意大利：

MussoG：薈萃分析三個平均隨訪4-10年的社區隊列研究結果，NAFLD患者未來新發糖尿病風險是非脂肪肝患者的3.51倍6從脂肪肝到2型糖尿病HepatologyResearch2013;43:51–647為什么肝臟脂肪沉積可以引起糖代謝異常Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.8高脂飲食誘導三天即生肝臟胰島素抵抗ThedevelopmentofNAFLDisstronglyassociatedwithhepaticinsulinresistance.ThisrelationshipismostapparentwhenNAFLDisinducedinratsafterjust3daysofbeingfedahigh-fatdiet.Theabilityofinsulintosuppresshepaticglucoseproductionisdiminishedinthismodelevenwithoutchangesinbodyweight,adiposityormuscleinsulinresistance.Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.9akeyroleforhepaticdiacylglycerolactivationofproteinkinaseCε

intriggeringhepaticinsulinresistance.Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.10肝臟脂肪含量達到什么程度可以啟動糖代謝異常？1112不同肝臟脂肪含量受試者β細胞胰島素分泌曲線——高葡萄糖鉗夾試驗Insulin(UIU/L)顏紅梅,高鑫（通訊作者）,劉蒙等.中華內分泌代謝雜志,2007;23(1)：12-15.Min129肝臟脂肪含量與一相胰島素分泌及血糖的變化顏紅梅,高鑫（通訊作者）,劉蒙等.中華內分泌代謝雜志,2007;23(1)：12-15.P>0.05P<0.05P>0.0510%肝臟脂肪含量>10％時β細胞一相分泌功即開始下降，提示：治療NAFLD應將肝脂肪含量控制在10％以內？13肝臟脂肪含量分布（長風研究>45歲，n=2225)李小明，夏明鋒、林寰東、顏紅梅高鑫等待發表資料SzczepaniakLS,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2005;288:E462-468.ChangfengstudyDallasstudy1415校正年齡、性別、BMI、WHR、ALTQ1:0~2.84%;Q2:2.85~4.78%;Q3:4.79~7.96%;Q4:7.96~16.14%;Q5:16.15~48.02%肝臟脂肪含量五分位分組與血糖的關系*#$&*#$*:vsQ1;#:vsQ2;$:vsQ3;$:vsQ4;AllP<0.011516校正年齡、性別不同糖代謝狀況中肝臟脂肪含量*:vsNGT;#:vsIFG;AllP<0.0116糖尿病前期糖尿病OR95%CIPOR95%CIPUnadjustedassociation(every1%LFCincrement)1.0471.033-1.061＜0.0011.0531.037-1.069＜0.001Multipleadjusted*1.0341.019-1.050＜0.0011.0251.007-1.0440.007*:校正了年齡、性別、ALT、BMI、

WHR、SBP、DBP肝臟脂肪含量增加使糖尿病前期及糖尿病風險增高17肝臟脂肪含量超過10%時

糖代謝異常風險增加YanHM,GaoX,etal.ChinJEndocrinolMetab2007;23.HuaB,GaoX,etal.ChinJEndocrinolMetab2010;26.李小明，夏明鋒、林寰東、顏紅梅高鑫等待發表資料1.胰島素I相分泌受損2.肝臟胰島素抵抗增加3.空腹和餐后血糖出現正常范圍內的增高4.肝臟脂肪含量每增加1%：使糖尿病前期風險增加3.4%;使糖尿病風險增加2.5%18預防2型糖尿病何時開始？19

中國糖尿病流行病學形勢更嚴峻*城市患病率調查年份(診斷標準)1980(蘭州標準)1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008(WHO1999)2010(ADA2010)

調查人數30萬10萬21萬10萬4.6萬9.8658萬年齡(歲)全人群25-6425-64≥18≥20≥18篩查方法尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群FPG篩選高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)2010年版中國2型糖尿病防治指南XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

*20未診斷的糖尿病比例高2007-2008年流調中新診斷的糖尿病患者占總數的60%高危人群的早期篩查和診斷非常重要21

StevenE.Kahn2014EASD

AlbertRenold獎獲得者22目前對該病的預防和治療措施至少浪費了10年

從2型糖尿病發病進程來看，我們目前對該病的預防和治療措施至少浪費了10年的時間。如果更早診斷糖尿病前期和糖尿病早期，并積極有效地進行控制或治療，我們就會預防和控制高血糖的惡化和糖尿病各種并發癥的發生和進展。來自循征的依據告訴我們，生活方式干預和部分降糖藥物均可以阻止糖尿病前期向糖尿病的進展。當終止這些措施之后，治療組糖尿病累積發病率仍然低于對照組（為治療組）。在這些研究中，即使獲得短暫的血糖正常狀態，也能降低未來糖尿病的發生風險。這些發現提示我們：通過常規篩查糖尿病前期和早期診斷糖尿病，采取盡最大努力、避免低血糖發生的情況下，以保持血糖正常為目標的干預及治療措施，我們確實能夠改變糖尿病進程。為了證明這一假設尚需要進行更多的臨床研究獲得更為可靠的證據，從而改變目前2型糖尿病的治療策略。23目前對該病的預防和治療措施至少浪費了10年隨著人類壽命延長、攝食過量、體力活動減少，老齡化、超重/肥胖，少動引起胰島素抵抗。如果機體不能分泌足夠的胰島素代償這種抵抗，高血糖必然發生。2型糖尿病的最早階段就是糖尿病前期（IGR）。隨著時間推移，糖尿病前期向糖尿病進展，而后出現的持續性高血糖狀態導致各種糖尿病并發癥的發生和進展從糖尿病的自然病程反映了β細胞功能持續衰退的后果。目前認識的引起β細胞功能減退的主要因素包括：高血糖、脂質代謝異常、慢性炎癥、胰淀素沉積、氧化應激、內質網應激等。24早期降糖為目標可以改變2型糖尿病進程DiabetesCare2014;37:2668–2676|DOI:10.2337/dc14-081725CumulativediabetesincidenceintheDREAMstudyDiabetologia2011;54:487–49526DaQingDiabetesPreventionStudy:

a20-yearfollow-upstudy.Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.27HYPOTHESISANDI