卡培他濱在胃癌化療中應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心劉平胃癌流行病學(xué)胃癌發(fā)病率及死亡率：在惡性腫瘤中世界第二位，中國大部分農(nóng)村地區(qū)第一位。流行趨勢：胃癌(竇、體部)發(fā)達國家下降,發(fā)展中國家持平或略升,中國一些城市及地區(qū)下降,農(nóng)村無下降趨勢,胃食管結(jié)合部(GEJ)各國均上升。020406080100SouthAfricaWesternEuropeEasternEuropeNorthAmericaChinaJapanKoreaMaleFemale(/100,000population)胃癌流行病學(xué)臨床特點三高:發(fā)病率高30－70/10萬,轉(zhuǎn)移率高>50%,死亡率高>30/10萬三低:早診斷率低<10%,切除率低<50%,五年生存率低≤50%胃癌化學(xué)治療目的晚期胃癌化療：控制腫瘤生長，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。新輔助化療：提高手術(shù)根治率，為術(shù)后化療提供依據(jù)。輔助化療：降低復(fù)發(fā)危險，提高治愈率、長期生存。晚期胃癌的化療現(xiàn)狀化療相對敏感臨床療效一般，主要起姑息作用，但比BSC好；ECF、FAMTX、EAP方案的PR30～50％；CR罕見，緩解期短，OS6～10個月，毒性大；“FP、FLP、ECF……在晚期胃癌中不被當(dāng)作標(biāo)準(zhǔn)治療方案”，但是常用的試驗對照方案；新藥臨床試驗很多，近年大樣本量、III期隨機、對照試驗漸增多，新的試驗數(shù)據(jù)陸續(xù)報導(dǎo)。RR

15%

20-30%23~72%40%±1960’s1970-80’s1990’s20005-fuECF,LFEP5-FU+/-LV/PFAMTXEAP,ELFFUPFAMFAPUFTMTaxanesOxaliplatinCapecitabin,S-1CPT-11,BiotherapeuticsChemotherapyinAGCOS

4-5m6-7m6m8m±Biotherapeutics胃癌化療常用藥物5-FU類藥物:5-FU、UFT、Cape、S-1紫杉類：DOC/PTX

鉑類：DDP、L-OHP(OXA)拓撲異構(gòu)酶I抑制劑：CPT-11

/HCPT蒽環(huán)類等：EPI、MMC本世紀(jì)AGC全身化療新藥方案研究成主流CSCO（2005）ASCO（2005）91%Agent NoRR(%)95%CIPTX 212 2420-28%DOC 157 2218-26%CPT-11

135 1712-24%Cape69

2920-38%S1 94 4434-54%

新藥單藥一線治療晚期胃癌有效率化療方案的組合

5FU/CAPE/S-1DDP+5FU/CAPE/S-1ECF/LFEPCPT-11+5FU/CAPE/S-1多西紫杉醇/紫杉醇＋CAPE/DDP+5FUOXA+CAPE/5FU分子靶點藥物晚期胃癌系統(tǒng)治療推薦(NCCNv.1.2006)卡培他濱（Capecitabin，Xeloda

）

一種腫瘤內(nèi)激活的5-FU前體藥物經(jīng)過三個酶的催化在腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU，最后一個是TP（胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶）療效與5-FU持續(xù)靜脈滴注相似一線治療有效率比Mayo方案高，毒性低，使用方便主要毒性：腹瀉、手足綜合征LV聯(lián)合應(yīng)用增毒不增效小腸肝臟希羅達5’-DFCR5’DFURCyD5’-DFCR5’-DFUR5-FU腫瘤希羅達

胸苷磷酸化酶（TP）CyD5‘-DFCR=5’-deoxy-5-fluorocytidine;5’-DFUR=5’-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesteraseCE希羅達作用機制圖5-FU比值腫瘤灶:鄰近組織健康組織:血漿腫瘤灶:血漿 希羅達

5-FU1各組織中平均5－FU濃度比值

－口服希羅達與靜脈注射5FU比較22201816141210864201SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7

2KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–25CAPE療效與TP,DPD表達的關(guān)系RR(N=24)TotalDPD(+)DPD(-)TP(+)44.4%22.2%66.7%TP(-)0%0%0%

P=0.021藥物對移植瘤內(nèi)TP活性的上調(diào)05 10 1520

( mg/kg)

對照

紫杉醇 100

多西紫杉醇 15 長春新堿 1.5 長春花堿 3 長春地辛 5

絲裂霉素C 5 阿霉素 7.5

順鉑 10 對照 氨甲喋呤 50 環(huán)磷酰胺 200TP活性（unit/mg蛋白）IshitsukaH.InvestNewDrugs2000;18:343–54CAPE單藥治療AGC（一線）希羅達單藥治療AGCII期臨床研究開放的多中心II期臨床研究（共4個中心參與）確診胃腺癌，年齡18-75歲，Karnofsky評分

70%劑量方案：希羅達1250mg/m2,Bid,D1-14,休7天，Q3W研究目的：ORR、TTP、安全性療程設(shè)計：治療期間，每2周期評價療效一次，如CR/PR/SD患者，繼續(xù)治療，直至疾病進展

n(%)部分緩解（PR）

15(34%)疾病穩(wěn)定（SD）

13(30%)疾病進展（PD）

12(27%)不能評價

4(9%)ORR(95%CI) 34%(20-50%)

P

<0.001

總有效率(ITT)TTP(ITT)MedianMediantimetodiseaseprogression:95daysMediansurvival:290days中位生存期治療相關(guān)不良反應(yīng)A/E

總計

輕度

中度

重度

No.(%)No.(%)No.(%)No.(%)手足綜合癥

30(68.2)14(31.8)12(27.3)4(9.1)惡心

12(27.3)6(13.6)6(13.6)--腹瀉

12(27.3)3(6.8)7(15.9)2(4.5)

厭食

9(20.5)

7(15.9)1(2.3)1(2.3)口腔炎

6(13.6)

4(9.1)2(4.5)--嘔吐

5(11.4)

4(9.1)1(2.3)隨機分組XPvsFP一線治療晚期胃癌(III期)FP5-FUc.i.

800mg/m2d15q3wCisplatin80mg/m23-houri.v.infusionXPXeloda

1000mg/m2bidd114q3wCisplatin80mg/m23-houri.v.infusionn=160

n=156主要研究目的:在PFS上XP不弱于FPKPS≥70%18–75years進展期/轉(zhuǎn)移性

胃癌(AGC)≥1可測量的轉(zhuǎn)移灶Y.Kang,etal2006ASCO

ML17032XPvsFP:PFS有延長趨勢Intent-to-treatanalysisXP(n=160)FP(n=156)HR=0.80(95%CI:0.63–1.03)p=0.081MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.8–6.9)5.0(3.9–5.7)0Months24681012141618202224261.00.80.60.40.20.0概率Y.Kang,etal2006ASCO

XP

(n=160)FP

(n=156)p-valueORR%41(33–49)29(22–37)0.030疾病穩(wěn)定

95%CI37

29–4542

34–500.397MedianPFS（月）5.6(4.9-7.3)5.0(4.2-6.3)0.081MedianOS（月）10.5(9.3-11.2)9.3(7.4-10.6)0.27XPvsFP:顯著提高療效Y.Kang,etal2006ASCOXP與德國同劑量方案研究具有可比性

德國XP1

(n=31)XP(III)

(n=160)ORR(%)4241PFS(月)5.15.6Overallsurvival(月)9.610.51.MoehlerMetal.ProcAmSocClinOncol2006(Abst4032)

XPvsFP：安全性分析－

3/4AEs嗜中性粒細胞減少癥嘔吐口腔炎腹瀉白細胞減少癥HFS貧血惡心010203040患者數(shù)(%)XP(n=156)FP(n=155)XP方案(%)(n=160)

FP方案(%)

(n=156)

粒細胞減少16

19

貧血5

3嘔吐7

9

腹瀉口腔炎1-4度手足綜合癥5222

5

7

4

XP/FP方案III期臨床研究

兩組安全性(3/4度不良反應(yīng))比較KangY.etal.Pro2006ASCO,183s(abs4018)XP胃癌適應(yīng)癥注冊時間：Q1-2200720072006Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4EUapprovalApril2007EUFilingAugust2006FDAConsultationMay–Jun06ChinaapprovalQ32007ChinaFilingQ42006希羅達聯(lián)合順鉑一線治療AGC(一項中國II期臨床試驗N=141)JinM,etal.ProcASCO2006化療(每3周)希羅達

1,000mg/m2pobidD1-14順鉑

20mg/m2/div D1-5有效率有效率:ORR%:46%;TTP:9mmOS:12

m毒副作用G3/4中性粒細胞減少癥0%,G3AST/ALT3%G3HFS2%,G3嘔吐

2%,G3腹瀉

1%APhaseIITrialofCapecitabineandDDPinAGC-----北京腫瘤醫(yī)院(2005ASCO)

2002.6-2003.5,N=145,Cape1000mg/m2Bidd1-14DDP20mg/m2ivd1-5q3W130ptsevaluable:98M/32FAge:53.7ysResultsCR10(8%)PR48(37%)SD51(39%)PD21(16%)Safety：grade3-4adverseevent<5%REAL-2:randomized,phaseIIItrialingastricandGEJcancer

Epirubicin

Cisplatin5-FUEpirubicinCisplatinXeloda

Epirubicin

Eloxatin5-FUEpirubicinEloxatin

Xeloda21-daycyclePlanneddurationoftreatment:24weeks(8cycles)Target

randomizationn=1002Eloxatin

130mg/m2day1;5-FU200mg/m2/dayXeloda

625mg/m2(500mg/m2initially)twicedailydays1–21Eprirubucin

50mg/m2day1;Cisplatin60mg/m2day1;5-FU200mg/m2/day含Xeloda

vs含5-FU治療組OS顯著改善PPanalysisMonths1.00.80.60.40.20.0EstimatedprobabilityXeloda-basedtriplets (n=480)5-FU-basedtriplets (n=484)0244872123660CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(AbstLBA4017)HR0.86(95%CI0.8–0.99)

ComparedwithHRupperlimit1.23,p<0.0001EOX治療組vsECF治療組總生存率顯著改善ITTanalysisMedianOS

11.2 (n=244)9.9 (n=263)Months1.00.80.60.40.20.0EstimatedprobabilityEOXECF012243661830HR0.80(95%CI0.66–0.97)

p=0.020CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(AbstLBA4017)1yearOS(95%CI)MedianOSHR(95%CI)5-Fu:ECF+EOF39.4%(35.0-43.7)9.6mths1Capecitabine:ECX+EOX44.6%(40.1-49.0)10.9mths0.86(0.75-0.99)Cisplatin:ECF+ECX40.1%(35.7-44.4)10.1mths1Oxaliplatin:EOX+EOF43.9%(39.4-48.4)10.4mths0.92(0.80-1.05)含Xeloda治療組改善患者總生存CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(AbstLBA4017)ECFEOFECXEOX3/4度非血液學(xué)毒性反應(yīng)(%)364233453/4度嗜中性粒細胞減少(%)42305128REAL2:安全性分析含有希羅達的研究方案（ECX）非血液學(xué)毒性及（EOX）嗜中性粒細胞減少癥發(fā)生明顯減少CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(Abs4017)含Xelodavs5FU治療組3/4度不良反應(yīng)相似

嗜中性粒細胞減少嗜中性粒細胞減少所致發(fā)熱口腔炎腹瀉外周神經(jīng)病變HFS惡心

嘔吐患者數(shù)(%)0204060ECF(n=236)EOF(n=231)ECX(n=229)EOX(n=232)CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(AbstLBA4017)REAL2:結(jié)論研究發(fā)現(xiàn)：Xeloda治療不次于5-FU奧沙利鉑（Oxaliplatin）不次于順鉑（cisplatin）在三藥聯(lián)合治療方案中：Xeloda可以替代5-FU奧沙利鉑（Oxaliplatin）可以替代順鉑（cisplatin）EOXvsECF聯(lián)合方案可以顯著提高療效，EOX具有明顯生存優(yōu)勢CunninghamDetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):934s(AbstLBA4017)AuthorRegimenMethods(mg/m2)nRR％mTTP(mo)mOS(mo)KimHCAPETXT1000,bid,×2w36,IV,d1,8q3w4740.44.512KangHCAPETAX825,bid,×2w175,IV,d1q3w3352.95.314.6ParkYHCAPETAT1250,bid,×2w75,ivd1q3w4260.05.210.5Thuss(2006)CAPETXT1000,bid,×2w75,ivd1q3w3855.35.59.5CAPE＋Taxans(Ⅱ期)治療AGC(ASCO2004,2006)Thuss的研究中骨髓抑制明顯，第二階段研究將調(diào)整劑量（CAPE1600mg/m2,TXT60mg/m2)TCXvsTCF一線治療AGC（I/II期臨床）1.MoiseyenkoVetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002);2.KangYetal.JClinOncol2004;22:329s(Abst4066)posterupdate;I期：未經(jīng)治療的可測量的轉(zhuǎn)移性胃癌

XelodaD1–14；Docetaxel：D1；Cisplatin：60mg/m2,D1；Q3W.

Xeloda docetaxel

Doselevelmg/m2Bid mg/m2

I 840 60II 1125 60III 1125 75IV 1250 75TCX/TCF治療AGC:有效性有效率TCF1

(n=227)TCX2,3

(n=40)ORR(%)

95%CI37

30–4368

52–83TTP/PFS

(月)5.67.8OS(月)9.216.91.MoiseyenkoVetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002);2.KangYetal.JClinOncol2004;22:329s(Abst4066)posterupdate;3.KangYKetal.JClinOncol2004;22:329s(Abst4066)020406080100TCF(n=221)TCX(n=40)%patients貧血嗜中性粒細胞減少性發(fā)熱貧乏神經(jīng)系統(tǒng)病變嗜中性粒細胞減少癥血小板降低嘔吐HFS82403010TCX治療AGC：安全性TOX治療進展期食道/胃癌(I/II期臨床)DLT：3/4度腹瀉,惡心,中性粒細胞減少所致發(fā)熱推薦劑量：Oxa:50mg/m2；Doc:35mg/m2D1,D8

Xeloda750mg/m2BID×10daysQ21dayD.L.EvansASCO2006Abstr14046劑量水平患者數(shù)OxaDocCape1340mg/m230mg/m2850mg/m22350mg/m230mg/m2850mg/m22A450mg/m235mg/m2750mg/m23450mg/m235mg/m2850mg/m21.T.LinASCO2006Abstr140142.YHParkBrJCancer(2006)94,959–963FOLFOXXELOX1XELOX2患者數(shù)452720CR/PR2.2%/44.4%9%/50%10%/55%mTTP7.7m5.9m7.5mOS13.4m13.8m3/4度血液毒性

嗜中性細胞下降5例血小板下降4例2例1例XELOXvsFOLFOXTrial1Trial2研究設(shè)計Xeloda1000mg/m2BIDd1-14Irinotecan100mg/m2d1,8；Q3WXeloda625mg/m2BID,d1-14Irinotecan80mg/m2d1,8,15；Q4WPatients3831RR%46.338.5mTTP5.1m5.8mmOS8.6m10.5m3/4度血液毒性嗜中性粒細胞下降4例嗜中性粒細胞下降致發(fā)熱2例無III-IV度毒性XELIRI治療進展期胃癌J.BaekASCO2006，Abstr14037F.FarhatASCO2006Abstr14030XELIRIvs.XP一線治療AGC

一項II期臨床試驗(N=91)XELIRI依立替康(IRI)

250mg/m2滴注d1Xeloda

1000mg/m2twicedaily;d1–14q3wXP順鉑(Cisplatin)

80mg/m23-houri.v.滴注d1Xeloda

1000mg/m2twicedaily;d1–14q3wKPS≥60%中位年齡:60-64歲進展期胃癌(AGC)≥1可測量病灶沒有接受過化療的AGCR

A

N

D

OM

I

ZA

T

I

O

NN=45N=46M.Moehlerect,alAsco2006

XELIRIvs.XP一線治療AGC

一項II期臨床試驗(N=91)有效率%(95%CI)XELIRI

(n=45)XP

(n=46)總體有效率(CR+PR)3942疾病控制率(CR+PR+SD)6474無疾病進展時間PFS(m)5.05.2中位生存時間OS(m)8.99.4M.Moehlerect,alAsco2006XELIRIvs.XP一線治療AGC:G3不良反應(yīng)病例(%)XELIRI

(n=45)XP

(n=46)貧血3

9中性粒細胞減少癥1719腹瀉314HFS62M.Moehlerect,alAsco2006

CAPE聯(lián)合治療AGC

(2003-2005ASCO)

13m5.2m65%Xeloda+EPI+DDP45D.shin(korea)OS(m)TTPRR方案例數(shù)作者11.5m7m46.5%Xeloda+OXA86/92Y.SPark17.2m4.8m67%Xeloda+DOC35P.Yeon.Hee(korea)N/AN/A45%Xeloda+DDP130/145M.Jin11.9m7.9m53%Xeloda+DOC+DDP35D.shin(korea)N/AN/A24.5%Xeloda+OXA17(復(fù))Z.Petrovic希羅達在胃癌治療中的地位單藥治療老年即不能耐受強力化療的胃癌患者作為兩藥或三藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物首選聯(lián)合鉑類（XP/XELOX/EOX）次選聯(lián)合紫杉類藥物（XT/XD）希羅達?聯(lián)合方案治療胃癌希羅達?順鉑（XP）（ECX）奧沙利鉑（XO）（EOX）紫杉醇（XT）多西紫杉醇（XD）鉑類紫杉類希羅達在胃癌一線治療中的患者選擇單藥：老年及不能耐受強力化療的患者可采用希羅達單藥治療聯(lián)合：輔助治療中未曾使用鉑類藥物，希羅達首先選擇聯(lián)合鉑類的治療方案（包括順鉑及奧沙利鉑）輔助治療使用過鉑類藥物，則選擇聯(lián)合紫杉類方案如果患者存在神經(jīng)系統(tǒng)病變，則選擇聯(lián)合紫杉類方案如果患者骨髓抑制相對嚴(yán)重，則考慮選擇聯(lián)合鉑類方案維持治療：可考慮希羅達單藥Xeloda在胃癌中的應(yīng)用小結(jié)以Xeloda為主的聯(lián)合方案治療晚期胃癌安全而且療效高療效與ＴＰ、ＤＰＤ相關(guān)應(yīng)用方便，毒副反應(yīng)相對較輕多種藥物通過調(diào)節(jié)TP酶增加CAP的療效，故可選擇與PTX、OXA、CPT-11、DDP、MMC等藥聯(lián)合治療AGCXeloda為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案常用劑量：825-1000mg/m2bid對5-FU耐藥細胞株，CAPE仍可有效，可作為二線選藥需要進一步研究的課題除目前用法外，有無可能進一步靈活應(yīng)用，以配合聯(lián)合用藥----需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與PTX/DOC、OXA、IRI聯(lián)合治療AGC隨機臨床試驗(III期)在AGC輔助治療中的應(yīng)用與靶向藥物的聯(lián)合治療AGC卡培他濱在大腸癌化療中應(yīng)用結(jié)腸癌2006NCCN治療指南---輔助治療(v.2)

Capecitabineor5Fu/LVOr5Fu/LV/Oxa(2B)OrClinicaltrialOr觀察Capecitabineor5Fu/LVOr5Fu/LV/OxaOrClinicaltrialOr觀察5Fu/LV/OxaOrCapecitabine

or5Fu/LVX-ACT試驗：輔助治療Dukes’C期結(jié)腸癌1°終點:(DFS)2°終點RFS總生存期安全性(NCICCTG)藥物經(jīng)濟學(xué)QoLChemo-na?veDukes’C,切除術(shù)￡8周希羅達(8個周期)1

250mg/m2

每天兩次,

d1–14,q21dn=1

004靜注5-FU/LV(6個周期)5-FU425mg/m2加

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983患者入組1998–200124周

CassidyJ,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)希羅達?提高無復(fù)發(fā)生存期(RFS)1.00.80.60.40 1 2 3 4 5 6

年

希羅達?

(n=1

004)5-FU/LV(n=983) p=0.04073年的絕對差異:3.6%3年65.5%61.9%HR=0.86(95%CI:0.74–0.99)HR=0.86(95%CI:0.74–0.99)

P=0.0407概率NewEnglJMed2005352(26):2696-2704Capecitabine治療提高DFS,RFSandOS考慮的因素有:年齡,性別,淋巴結(jié)狀態(tài),隨機化至手術(shù)時間,CEA基線,國藉等多變量分析Hazardratio95%CIp-valueDFS0.8260.709–0.9620.0141RFS0.8090.691–0.9460.0080OS0.7880.643–0.9640.0208NewEnglJMed2005352(26):2696-2704XelodaMayoLV5FU2905例患者參與的直接對比研究結(jié)果:1.有效性沒有顯著差異，2.LV5FU2在安全性有明顯優(yōu)勢例如;減少腹瀉、中性粒細胞減少癥、粘膜炎 DeGramontX-ACT研究結(jié)果:1.希羅達明顯有效，(RFS,DFS,OS)2.希羅達安全性顯著,例如;減少幾乎所有不良反應(yīng)(除HFS) 更有效,更安全更方便更安全XelodavsMayovsLV5FU2XELOX對比5-FU

/

LV輔助治療結(jié)腸癌XELOX

24weeksBolus5-FU/LV

MayoClinic

or

RoswellPark24or32weeks未接受過化療的III結(jié)腸癌患者

（n=1886）SchmollH-Jetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):163s(Abst3569)XELOX:輔助化療的可選擇方案1SchmollH-Jetal.ProcASCO2005(Abst3523)2AndréTetal.NEnglJMed2004;350:2343–513SmithRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22(Abst1181;posterupdate)XELOX輔助化療總結(jié)XELOX較5FU/LV更安全,減少骨髓抑制和口炎等副作用Oxaliplatin的加入增加了神經(jīng)毒性XELOX較FOLFOX4減少了骨髓抑制不良反應(yīng)本結(jié)果推薦XELOX用于結(jié)腸癌輔助化療Xeloda為輔助化療聯(lián)合方案的最理想的組合藥物SchmollH-Jetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):163s(Abst3569)FOLFOX4±

bevacizumab

XELOX±bevacizumabmFOLFOX6±

bevacizumab(N=2,714,25%event,3-yr.DFS)AVANTNSABPC-08NO147FOLFOX±CetuximabUKQUASAR2Xeloda

Xeloda+bevacizumab(n=3510,II/III期結(jié)腸癌)vs正在進行的大型輔助化療臨床試驗vsvsIII期CRC輔助化療發(fā)展X-ACT過去標(biāo)準(zhǔn)5FU/LV現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)希羅達?聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX4未來標(biāo)準(zhǔn)XELOX（A)CAPOX(A)MOSAICXELOXXeloda/靜注5FU/LV一線治療CRCXeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022113<0.0001P值曾輔助化療 219<0.05轉(zhuǎn)移肝2617肺3310單個3824多個2215MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8安全性好：中性粒細胞減少及其引起發(fā)熱明顯↓;因不良反應(yīng)住院少；因不良反應(yīng)減量不影響療效IRCTwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20方案病例數(shù)有效率%PFS（月）中位生存（月）XELOX196557.719.5FOLFOX42267458.719.5FOLFOX43210508.216.2XELOX與FOLFOX4之療效比較1.VanCutsemEetal.ProcAmSocClinOncol20032.GoldbergRetal.JClinOncol20043.deGramontAetal.JClinOncol2000

1.PattYZetal.EurJCancer20032.GoldbergRetal.JClinOncol20043.DouillardJYetal.Lancet2000

方案病例數(shù)有效率%PFS（月）中位生存（月）XELIRI152417.115.6IFL2264316.915.0FOLFIRI3145336.517.4XELIRI與FOLFIRI或IFL的比較

Subgroup有效率疾病控制(PR+CR+SD)中位生存時間(mo)Allpatients12%73%16.3Age365years(71%)13%79%15.8ECOGPS317%67%10.8ElevatedLDH13%65%8.9PriorpelvicRT13%63%MSnotreachedLFTabnormalities1/3=33%1/3=33%ToofewJonkerDJ,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2004;abstr212.CrippsMC,etal.ProcAmSocClinOncol.2005;23:abstr3577.Capecitabine治療老年高危結(jié)直腸癌患者348例患者入組均為進展期或轉(zhuǎn)移性CRC*有可測量病灶(RECIST)PS>70%,無骨,骨髓,肝腎組織侵犯Capecitabine1000mg/m2bidday1to15+Oxaliplatin130mg/m2IV2h,onday1Oxaliplatin85mg/m2IV2hbi-weekly+CI5-FU2250mg/m2,in48hweekly(TTDschedule)*Priorchemotherapywasallowed.

SastreJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005;23:abstr3524.N=174N=174XELOX對比Oxa+5FU(CI)一線治療CRC

（PhaseIIITrial）

SastreJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005;23:abstr3524.RR(%)CR(%)PR(%)SD(%)CIFU+OX46.96.140.814.3XELOX53.64.149.519.6XELOX對比Oxa+5FU(CI)一線治療CRC

（PhaseIIITrial）P

=ns.Grade3/4不良反應(yīng)感覺異常(%)虛弱(%)腹瀉(%)中性粒細胞減少性發(fā)熱(%)嘔吐(%)CIFU+OX13.410.411.21.55.2XELOX9.017.217.10.76.0SastreJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005;23:abstr3524.P=ns.奧沙利鉑上調(diào)TP酶活性*p<0.05SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)ControlTPactivity(units/mgprotein)Oxaliplatin15mg/m2*1CassidyJetal.JClinOncol2004;22:2084–91;2ArkenauHTetal.JClinOncol2005;23:247s(Abst3507)3SastreJetal.JClinOncol2005;23:252s(Abst3524)XELOX對比FOLFOX一線治療mCRCResponserate(%)6050403020100CAPOX(n=238)2XELOX(n=96)1FUFOX(n=230)2XELOX(n=128)3Oxaliplatin/5-FU(TTD)(n=132)3MedianTTP(months)1086420CAPOX(n=238)2XELOX(n=96)1FUFOX(n=230)2MedianOS(months)20151050CAPOX(n=238)2XELOX(n=96)1FUFOX(n=230)21SastreJetal.JClinOncol2005;23:252s(Abst3524)HFS=hand-footsyndromeNR=notreported2ArkenauHTetal.JClinOncol2005;23:247s(Abst3507)3DucreuxMetal.JClinOncol2005;23:270s(Abst3596)

XELOX對比FOLFOX一線治療mCRCXELIRI對比FOLFIRI一線治療MCRCResponserate(%)60504030201001PattYZetal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii88(Abst238P)XELIRI(n=68)2XELIRI(n=52)1XELIRI(n=37)3FOLFIRI(n=109)5FOLFIRI(n=145)4MedianTTP(months)1086420XELIRI(n=68)2XELIRI(n=52)1XELIRI(n=37)3FOLFIRI(n=109)5FOLFIRI(n=145)42BajettaEetal.Cancer2004;100:279–87;3BornerMMetal.AnnOncol2005;16:282–8MedianOS(months)302520151050XELIRI(n=52)1XELIRI(n=37)3FOLFIRI(n=109)5FOLFIRI(n=145)44DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041–7;5TournigandCetal.JClinOncol2004;22:229–371PattYZetal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii88(Abst238P);2BornerMetal.AnnOncol2005;16:282–8

3Garcia-AlfonsoPetal.JClinOncol2005;23:256s(Abst3540);4AhnJetal.JClinOncol2005;23:299s(Abst3714)

5K?hneCetal.JClinOncol2005;23:252s(Abst3525);6DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041–7XELIRI對比FOLFIRI一線治療MCRCML16966:隨機,多中心,phaseIII研究FOLFOX+/-Avastinn=2035RANDOMISATIONPFS數(shù)據(jù)顯示：XELOX組與FOLFOX組相同XELOX

+/-Avastin口服希羅達和奧沙利鉑配合使用與FOLFOX有著同樣的療效，表明XELOX為結(jié)腸直腸癌患者提供了一種新的治療選擇。TREEstudy:

XELOX+AvastinforMCRCXELOXmFOLFOX6bFOLn=50XELOX+AvastinmFOLFOX6+AvastinbFOL+AvastinTREE-2TREE-1n=50n=50n=74n=74n=75HochsterHSetal.ProcAmSocClinOncol2006(Abst3510)bFOL=bolus5-FUplusoxaliplatinR

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NR

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NHochsterHSetal.ProcAmSocClinOncol2006(Abst3510)1.00.80.60.40.2051015202530350.0XELOX +Avastin 27.0bFOL +Avastin 20.7mFOLFOX6 +Avastin 26.0MonthsEstimatedprobabilityOverallsurvival

(months)40含Avastin聯(lián)合化療提高了OSResponserate(%)mFOLFOX6bFOLXELOX43%22%35%53%42%48%TREE-1(withoutAvastin)TREE-2(withAvastin)HochsterHSetal.ProcAmSocClinOncol2006(Abst3510)TREE2:XELOX+Avastin很好的耐受性Patients(%)Grade3/4adverseevents(>10%)80 60 40 20 0腹瀉中性粒細胞減少惡心脫水高血壓嘔吐神經(jīng)毒性HochsterHSetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):148s(Abst3510)XELOX+AbFOL+AmFOLFOX+A卡培他濱是否能代替輸注5-FU?模擬持續(xù)靜脈輸注5FU藥動學(xué)機制II期臨床試驗和III期臨床試驗的初步結(jié)果顯示與靜注5-FU相似,毒副作用更輕,有效減低中心靜脈炎及口炎等毒副作用。口服方便,可以門診治療。卡培他濱能夠替代5-FU/LV作為含氟嘧啶的聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)。越來越多的美國腫瘤內(nèi)科醫(yī)生喜歡用XELOXorXELIRI。一線治療mCRC的聯(lián)合化療方案5-FU/LV(Saltz)5-FU/LV(Douillard)5-FU/LV(deGramont)0 5 10 15 20 25MedianOS(months)IFL(Goldberg)IFL(Saltz)FOLFIRI(Douillard)IFL+AvastinmFOLFOX6+AvastinXELOX+AvastinFOFIRI+C225FOLFOX(deGramont)FOLFOX(Goldberg)謝謝MagneticResonanceImaging磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設(shè)備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間MR成像基本原理實現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個穩(wěn)定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號接收裝置：各種線圈計算機系統(tǒng)：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎(chǔ)ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復(fù)“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復(fù)，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復(fù)到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復(fù)愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續(xù)時間愈長MXY與ST1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像

所謂的加權(quán)就是“突出”的意思

T1加權(quán)成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權(quán)成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標(biāo)準(zhǔn)圖像磁共振常規(guī)h檢查必掃這兩種標(biāo)準(zhǔn)圖像.T1的長度在數(shù)百至數(shù)千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數(shù)十至數(shù)千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標(biāo)示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權(quán)像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結(jié)構(gòu)的信號表現(xiàn)，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規(guī)律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術(shù)－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產(chǎn)生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應(yīng)層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉(zhuǎn)換

GZ----某一層面產(chǎn)生MXYGX----MXY旋進頻率不同

GY----MXY旋進相位不同（不影響MXY大小）

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節(jié)、磁共振檢查技術(shù)檢查技術(shù)產(chǎn)生圖像的序列名產(chǎn)生圖像的脈沖序列技術(shù)名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長TR長TE－－T2W增強MR最常用的技術(shù)是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術(shù)磁共振掃描時間參數(shù)：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數(shù)：層厚、層距、層數(shù)、矩陣等序列常規(guī)序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關(guān)節(jié)運動分析是一種成像技術(shù)而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)目前只用于T1加權(quán)像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權(quán)像梯度回波（GE）成像速度快對出血敏感T2加權(quán)像水抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無需造影劑TOF法PC法MIP投影動靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統(tǒng)成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術(shù)大大提高對小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設(shè)備一、信號的產(chǎn)生、探測接受1.磁體（Magnet）:靜磁場B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導(dǎo)型（resistivemagnet）超導(dǎo)型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場梯度功率、切換率3.射頻系統(tǒng)（radio-frequencesystem，RF）

MR信號接收二、信號的處理和圖象顯示數(shù)模轉(zhuǎn)換、計算機，等等；MRI技術(shù)的優(yōu)勢1、軟組織分辨力強（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應(yīng)（顯示血管）4、無骨骼偽影5、無電離輻射，無碘過敏6、不斷有新的成像技術(shù)MRI技術(shù)的禁忌證和限度1.禁忌證

體內(nèi)彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關(guān)節(jié)、支架等危重病人的生命監(jiān)護系統(tǒng)、維持系統(tǒng)不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費用昂貴多數(shù)MR機檢查時間較長1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內(nèi)壁及各種導(dǎo)線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發(fā)等應(yīng)事先去掉，因其可能會引起灼傷。4.病人應(yīng)帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項顱腦MRI適應(yīng)癥顱內(nèi)良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動脈瘤、動靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內(nèi)血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結(jié)核等脫髓鞘性或變性類疾病多發(fā)性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發(fā)育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應(yīng)證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內(nèi)、髓外硬膜內(nèi)、硬膜外），椎骨腫瘤（轉(zhuǎn)移性、原發(fā)性）2.炎癥性疾病脊椎結(jié)核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內(nèi)血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術(shù)后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾病（如MS），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應(yīng)證呼吸系統(tǒng)對縱隔及肺門區(qū)病變顯示良好，對肺部結(jié)構(gòu)顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關(guān)系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關(guān)系其他較CT無明顯優(yōu)越性心臟及大血管大血管病變各類動脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動圖無優(yōu)勢，應(yīng)用不廣腹部MRI適應(yīng)證主要用于部分實質(zhì)性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關(guān)節(jié)MRI適應(yīng)證X線及CT的后續(xù)檢查手段－－鈣質(zhì)顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨病（早期骨缺血性壞死，早期骨髓炎、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結(jié)構(gòu)復(fù)雜關(guān)節(jié)的損傷（膝、髖關(guān)節(jié)）3.形狀復(fù)雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報告界面報告界面2合理應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防手術(shù)部位感染概述外科手術(shù)部位感染的2/3發(fā)生在切口醫(yī)療費用的增加病人滿意度下降導(dǎo)致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰(zhàn)，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫(yī)生面臨的重大問題，處理不當(dāng)，將產(chǎn)生嚴(yán)重后果外科手術(shù)部位感染占院內(nèi)感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內(nèi)感染第3位嚴(yán)重手術(shù)部位的感染——病人的災(zāi)難，醫(yī)生的夢魘

預(yù)防手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術(shù)部位感染的40%–60%可以預(yù)防圍手術(shù)期使用抗菌藥物的目的外科醫(yī)生的困惑★圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素是預(yù)防什么感染？★哪些情況需要抗生素預(yù)防？★怎樣選擇抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？定義：指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)——切口淺部感染

指術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養(yǎng)出細菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫(yī)師將切口開放者（如培養(yǎng)陰性則不算感染）

4．由外科醫(yī)師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術(shù)部位感染二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)——切口深部感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物則為術(shù)后1年內(nèi)）發(fā)生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫(yī)師主動打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經(jīng)手術(shù)或病理組織學(xué)或影像學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)切口深部有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為切口深部感染

注意：感染同時累及切口淺部及深部者，應(yīng)列為深部感染

二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)—器官／腔隙感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物★則術(shù)后1年內(nèi)）、發(fā)生在手術(shù)曾涉及部位的器