第三章藥物效應動力學Pharmacodynamics內容提要1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應等。

2.藥物的量效關系：量反應、質反應、最小有效量、極量、半數有效量、半數致死量、效能、效價強度、治療指數。

3.藥物與受體：受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及調節。第一節藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應藥物作用drugaction

藥理效應pharmacologicaleffect

特異性specificity

選擇性selectivity

興奮excitation

抑制inhibition1.藥物作用：是指藥物與機體細胞間的初始作用（直接作用）；

是動因，是分子反應機制，有其特異性。2.藥理效應：是藥物引起機體器官原有機能的改變（間接作用），指藥物作用的結果，機體反應的表現。二者稍有區別。如阿托品對眼的作用是阻斷M-R，而其效應則是擴瞳。3.興奮作用與抑制作用：使機體生理、生化功能增強的作用稱為興奮作用（stimulationorexcitation）；引起興奮作用的藥物稱興奮藥（stimulatorsorexcitants）使機體功能減弱的作用稱為抑制作用（depressionorinhibition）引起抑制作用的藥物稱抑制藥（depressantsorinhibitors）。

4.藥物作用的選擇性(selectivity)藥物吸收后對某組織器官產生明顯的作用，而對其它組織器官作用很弱或幾無作用選擇性高是由于藥物于組織親和力大，且組織細胞對藥物親和力高，為多數藥物發揮治療作用的基礎。第一節藥物的基本作用二、治療效果1.對因治療etiologicaltreatment

消除致病因子（治本）例：青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。2.對癥治療symptomatictreatment減輕或消除疾病癥狀例：阿司匹林用于發熱，只能解除癥狀，不能消除病因。3.替代治療replacementtherapy三、不良反應（untowardreactionoradversereaction）：

不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應。與防治目的無關甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反應、過敏反應、繼發反應等。

副反應(sidereaction)：在治療劑量下與治療目的無關的作用。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。例:阿托品特點：是藥物固有的作用。可以預料，難以避免。產生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。2.毒性反應(toxicreaction)：指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變三致反應也屬于慢性毒性反應范疇。例如：沙利度胺（thalidomide）事件特點：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。

產生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。藥源性疾病：是由于藥物所引起的、較嚴重、較難恢復的不良反應。如氨基糖苷類抗生素引起的神經性耳聾。20世紀60年代初期，西德的一家制藥廠生產了一種安眠藥沙利度胺（也譯為“反應停”），對妊娠嘔吐有明顯的療效，一時各國爭相上市，使用極為廣泛。1961年10月，在西德婦產科學術會議上報告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，總結了從1956~1961年五年間畸形胎兒6000~8000個。這就是震驚世界的反應停事件，它給人們敲響了必須重視藥品安全性的警鐘。3.后遺效應(residualeffect):

停藥后血漿中藥物濃度已降至域濃度以下時仍然存在的藥理效應。例:長期用皮質激素、巴比妥類。4.繼發反應（secondaryreaction）：在藥物產生治療作用之后繼而產生的不良后果，也稱治療矛盾。例：長期應用廣譜抗生素。脂肪重新分布，形成向心性肥胖5.停藥反應(withdrawalreaction)：長期服用某些藥物，突然停藥后使原有疾病加重或出現與原疾病無關的不良反應。反跳,例:可樂定6.過敏反應（allergicreaction）又稱變態反應：是指個別特異質機體接觸某些藥物時所引起的病理性異常免疫反應。這種反應與特異質有關，與藥物的劑量無關。例：青霉素過敏性休克。7.特異質反應(idiocyncraticreaction)：指少數特異質病人對某些藥物特別敏感，產生作用性質可能與常人不同的損害性反應，如葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏引起的蠶豆病。反應程度與劑量成正比。與遺傳因素有關。8.耐藥性（tolerance）：反復用藥后，同一劑量的藥物所引起的效應下降。9.藥物依賴性（drugdependence）：可預知服藥后可能產生的后果，但為滿足服用該藥后所產生的生理或精神上的需求，而難以控制地去使用該藥物的行為。例：去痛藥。生理依賴性（physicaldependence）成癮性：是指長期用藥停藥后有戒斷癥狀戒斷綜合征精神依賴性（psychologicdependence）習慣性：是指長期用藥停藥后有繼續用藥的欲望。第二節藥物劑量與效應關系一、量-效關系劑量-效應關系（dose-effectrelationship

量效曲線（dose-responsecurve）量反應(gradedresponse)

質反應(quantalresponse)

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2藥理效應與劑量在一定范圍內成比例，這就是劑量-效應關系（dose-responserelationship）。由于藥理效應與血藥濃度的關系較為密切，故在藥理學研究中更常用濃度-效應關系。

1、量反應（graderesponse）：藥理效應強弱以數或量的分級來表示。第二節藥物劑量與效應關系二、量效曲線中的特定位點：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效應（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

半最大效應濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效價強度（potency）

E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin最小有效濃度（minimumeffectivedose或劑量）：能引起藥物效應的最小濃度（或劑量），亦稱閾濃度。（threshold）。效能

(maximumefficacy,Emax)

當效應增強到一定程度時，再增加劑量或濃度，效應不再增強，此時的效應稱Emax（最大效應），也稱效能。效價（效價強度）(potency)

引起一定效應的藥物劑量或濃度（等效劑量比值），一般采用50%效應量。用來比較同類藥物達到相同效應時所需劑量。其數值越小則強度越大。第二節藥物劑量與效應關系A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較三、效價強度和效能的比較第二節藥物劑量與效應關系四、劑量概念劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量最小中毒量（minimumtoxicdose）：出現中毒癥狀的最小劑量治療量：藥物治療劑量范圍，介于閾劑量與極量之間常用量：臨床藥物治療的常用劑量。效價強度與半效作用量（1/2Emax,ED50），用于藥物效價比較極量（maximumdose）國家藥典規定對某些藥物允許使用的最高劑量。用藥時，一般不得超過極量，否則對可能發生的醫療事故，醫護人員應負法律責任。極量有一次極量、一日極量、療程總極量以及單位時間內用藥極量之分，應予區別。

五、質反應（quantalresponse,all-or-noneresponse）

曲線意義：應用反應的陰性或陽性表示。評價效應或毒性的大小

半數效應量

半數有效量ED50

半數致死量LD50

安全性評價第二節藥物劑量與效應關系

藥物的安全性評價半數有效量（medianeffectivedose,ED50）是能引起50%陽性反應（質反應）或50%最大效應（量反應）的濃度或劑量,分別用半數有效濃度(EC50)及半數有效劑量（ED50）表示。半數致死量（medianlethaldose,LD50）第二節藥物劑量與效應關系五、藥物的安全性評價安全范圍(marginofsafety):ED95~LD5間距治療指數（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50

可靠安全系數(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99第三節藥物與受體一、受體的概念受體（receptor）能與配體特異性結合并能傳遞信息和引起效應的大分子物質（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分），許多藥物通過與機體內相應的特異受體結合而發揮作用。

配體（ligand）能與受體特異性結合的物質。激動藥（agonist）：激活受體的配體拮抗藥（antagonist）：阻斷受體活性的配體

二、藥物與受體作用的特點（1）特異性：特異性識別、結構相適應（2）敏感性：很低濃度配體可產生顯著效應（3）飽和性及競爭性結合：（4）可逆性：（5）多樣性：同一類型受體可廣泛存在不同細胞產生不同的效應，是受體亞型分類的基礎第三節藥物與受體三、受體與藥物的相互作用

D+RDR

E

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]

三、受體與藥物的相互作用親和力(affinity)：1/KD

平衡解離常數藥物與受體親和力親和力指數：pD2

pD2=-logKD

IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,510-9pD2=8.3第三節藥物與受體第三節藥物與受體三、受體與藥物的相互作用E=[DR]Emax[RT]內在活性(intrinsicactivity)：0≤≤1藥物與受體的親和力及其內在活性對量效曲線的影響第三節藥物與受體四、作用于受體的藥物分類

激動藥(agonist)：>0對受體既有親和力又有內在活性。

完全激動藥(fullagonist）：

=1親和力和內在活性都很大，能激活受體，產生最大效應（Emax）的配體或藥物。量效關系E=EmaxD/（ED50+D）

部分激動藥(partialagonist）：

<1

具有一定的親和力，但內在活性低，與受體結合僅能產生較弱的效應。

拮抗藥(antagonist）=0對受體有親和力而無內在活性。競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）能與激動藥互相競爭與受體結合，這種結合是可逆性的，使量效曲線平行右移（Emax不變）。非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

與激動劑作用于不同部位，或以共價鍵結合。第三節藥物與受體四、作用于受體的藥物分類競爭性拮抗藥：可逆的和激動藥合用：Emax不變效曲線右移第三節藥物與受體四、作用于受體的藥物分類非競爭性拮抗藥難逆的；和激動藥合用：Emax下降量效曲線右移第三節藥物與受體五、受體理論的演變（1）占領學說：clark1937年首先提出：藥理效應與受體被占領的數目成正比。（2）備用受體學說：50年代ariens及Stephenson修正占領學說：藥物發揮作用必須具備2種特性，即親和力（affinity）和內在活性（intrinsicactivity）。儲備受體（sparereceptor）:藥物發揮Emax不需占領全部受體,

多余的受體;

沉默受體（silentreceptor）:部分被占領但不能引起效應的受體。3.變構學說（allosterictheory）或二態學說（twostatetheory）：受體至少有2種構象狀態，即無活性的靜息態（restingstate，R）及有活性的激活態（restingstate，R*）A+R*AR*→→效應（A：激動劑）B+RBR→→無效應（B：拮抗劑）二態模型解釋藥物分類新概念：反向激動藥:選擇性與非活性受體R結合，產生與內源性激動藥相反的效應。二態模型Ri

Ra

DRi

DRa第三節藥物與受體六、受體類型（一）受體類型受體及亞型的命名：兼用藥理學與分子生物學的方法。1、根據受體的存在部位，分3類：細胞膜受體、細胞漿受體及細胞核受體2、根據受體蛋白結構、信息傳導過程、效應性質受體位置等特點，受體大致可分為下列4類:

1.

含離子通道的受體（channel-linkedR）又稱直接配體門控通道型受體或離子帶受體，它們存在于快速反應細胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。如N型乙酰膽堿受體及腦內腦中γ氨基丁酸(GABA)受體等2．G-蛋白偶聯受體這一類受體最多，數十種神經遞質及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用。

(3)具有酪氨酸激酶活性的受體（tyrosinekinase-linkedreceptors）這一類細胞膜上的受體由三個部分組成，細胞外有一段與配體結合區，中段穿透細胞膜，胞內區段有酪氨酸激酶活性,如胰島素等生長因子，主要發揮促進細胞生長分化等效應。（4）調節基因表達的受體（regulategenescriptionreceptors）：主要位于細胞內，如：甾體激素受體（細胞漿）→與相應甾體結合后→分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結合區段，→進入細胞核能識別特異DNA堿基區段并與之結合→促進其轉錄及活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細胞核內，功能大致相同。觸發的細胞效應很慢。需若干小時。

第三節藥物與受體六、受體類型IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector第三節藥物與受體七、細胞內信號轉導第一信使:細胞外的信息如：神經遞質第二信使環磷腺苷(cAMP)

環磷鳥苷(cGMP)

肌醇磷脂(phosphatidylinositol):

肌醇磷脂代謝產物(IP3、DAG)

鈣離子(calciumion)第三節藥物與受體八、受體的調節數量的調節：受體與配體作用過程中，有關受體數目和親和力的變化。下調(downregulation)

上調(upregulation)

敏感性調節受體脫敏(receptordesensitization)

受體增敏(receptorhypersensitization)第四節藥物作用的方式藥物的作用機制是研究藥物如何與機體細胞結合而發揮作用的。大多數藥物的作用來自于藥物與機體生物大分子之間的相互作用，這種作用引起機體生理、生化功能改變。

藥物作用的性質首先取決于藥物的化學結構。已知的藥物作用機制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統、基因等。

1.影響酶的活性

抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE;奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。

激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導肝微粒體酶;復活：如碘解磷定能使AchE復活。2．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻鈣離子內流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質轉運

如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發揮排鈉利尿作用。4.影響核酸代謝

抗癌藥通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細胞核酸代謝過程。5．影響免疫

免疫增強藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環孢霉素。6.理化反應化學反應：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產生組織脫水作用等。7.補充機體缺乏的物質如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。非特異性作用如麻醉催眠藥可擾亂細胞膜脂質結構，消毒防腐藥對蛋白質有變性作用等。

9.受體掌握的名詞解釋藥物作用藥理效應不良反應毒性反應5.后遺效應繼發反應7.停藥反應8.特異質反應9.效能10.效價11.ED50、LD5012.治療指數13.反向激動藥1.藥物作用的兩重性是指A.治療作用和副作用B.防治作用和不良反應C.對癥治療和對因治療D.預防作用和治療作用E.原發作用和繼發作用2.副作用是指A.藥物在治療劑量下出現的與治療目的無關的作用B.應用藥物不恰當而產生的作用C.由