化學藥品雜質譜研究及控制王震2013-7-22目錄一、基本概念二、雜質研究的重要地位三、雜質研究的基本要求及研究思路四、雜質對照品的使用五、藥品質量標準中雜質的命名六、復方制劑雜質控制的思考內容七、化學藥品雜質的藥理毒理問題一、基本概念雜質（foreignsubstance）：是指藥物在生產或貯藏過程中引入的，無治療作用或影響藥物的穩定性和療效，甚至對人健康有害的物質。任何影響藥品純度的物質都是雜質。雜質譜（ImpurityProfile）：是藥品中有機雜質[起始原料、中間體、降解產物如水解、氧化、開環、聚合等反應產物]、副產物、聚合物、異構體、多晶型雜質）、無機雜質（陰離子、陽離子、金屬催化劑、過濾介質、活性炭）、有機揮發性化合物（各種溶劑）、其他雜質、外來物質的總稱。有關物質(RelatedSubstance)：是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中的降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。無機雜質（Inorganicimpurities）：是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的，主要包括：反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。異構體（isomer）：分子組成相同、但結構和性質不同的兩種或多種化合物之一。異構體的構型由D或L表示。

一、基本概念殘留溶劑

(Residualsolvent)：在原料藥、輔料以及制劑生產中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機揮發性化合物。在原料藥合成工藝中，選擇適當的溶劑可提高產量或決定藥物的性質，如晶型、純度、溶解速率等。重金屬(

Heavymetals)：指比重大于5的金屬，目前列入重金屬的為10種金屬元素是銅、鉛、鋅、錫、鎳、鈷、銻、汞、鎘、鉍和類重金屬砷。重金屬危害名稱危害汞Hg食入后直接沉入肝臟，對大腦視力神經破壞極大。天然水每升水中含0.01毫克，就會強烈中毒。含有微量的汞飲用水，長期食用會引起蓄積性中毒。鎘Cd可在人體中積累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人嘔血、腹痛、最后導致死亡，慢性中毒能使腎功能損傷，破壞骨胳、致使骨痛、骨質軟化、癱瘓鉛Pb是重金屬污染中毒性較大的一種，一但進入人體很難排除。直接傷害人的腦細胞，特別是胎兒的神經板，可造成先天大腦溝回淺，智力低下；對老年人造成癡呆、腦死亡等。主要對神經、造血系統和腎臟的危害，損害骨胳造血系統引起貧血，腦缺氧、腦水腫、出現運動和感覺異鉻Cr對皮膚、粘膜、消化道有刺激和腐蝕性，致使皮膚充血、糜爛、潰瘍、鼻穿孔，患皮膚癌。可在肝、腎、肺積聚。砷As慢性中毒可引起皮膚病變、神經、消化和心血管系統障礙，有積累性毒性作用，破壞人體細胞的代謝系統。Qualification(界定)：是獲得和評價與研發新藥相關的雜質的數據的過程，這些數據用于建立新藥的安全閾值（水平），單個的或一些已確定的雜質的含量在這個閾值下可以確保藥品的生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(報告閾值或報告水平）：新藥注冊時雜質應被報告的限度。Identifiedthreshold(鑒別閾值）：新藥注冊時雜質應被鑒別的限度。Qualificatedthreshold(界定閾值）：新藥注冊時雜質應被界定的限度。藥物晶型物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數，形成多種晶型的現象稱為多晶現象(polymorphism)。降解產物degradationproduct有機化合物在輻照或化學試劑作用下引起分解或產生化學反應，形成較小分子的過程稱為降解，降解生成的物質稱為降解產物。前體藥物（prodrug）

也稱前藥、藥物前體、前驅藥物等，是指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變為有活性的物質，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。目前前體藥物分為兩大類：載體前體藥物(carrier-prodrug)和生物前體(bioprecursor)。此外農藥中也有許多前體藥物。代謝物：亦稱中間代謝物。指通過代謝過程產生或消耗的物質，生物大分子不包括在內。生物大分子的前體及降解產物是真正的代謝物。代謝過程中在酶作用下生成或轉變的小分子化合物也稱作代謝物。

抗代謝物（Antimetabolite）:指化學結構與天然代謝產物相似的化合物，在代謝反應中能與正常代謝產物相拮抗，減少正常代謝物參與反應的機會，抑制正常代謝過程。結晶水crystalwater釋一:又稱結合水。結晶水是結合在化合物中的水分子，它們并不是液態水。很多晶體含有結晶水.但并不是所有的晶體都含有結晶水。溶質從溶液里結晶析出時，晶體里結合著一定數目的水分子，這樣的水分子叫結晶水。在結晶物質中，以化學鍵力與離子或分子相結合的、數量一定的水分子。例如,從硫酸銅溶液中結晶出來的藍色晶體,含有5個結晶水,其組成為CuSO4·5H2O。釋二:在晶體物質中與離子或分子結合的一定數量的水分子。又稱結合水。例如五水合硫酸銅（分子式CuSO4·5H2O)晶體中就含有5個結晶水。釋三:在礦物晶格中占有確定位置的中性水分子H2O；水分子的數量與該化合物中其他組分之間有一定的比例。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、膽礬Cu〔SO4〕·5H2O、蘇打Na2〔CO3〕·10H2O，分別表示其中含有2、5、10分子的結晶水。由于在不同的礦物的晶格中，水分子結合的緊密程度不同，因此結晶水脫離晶格所需的溫度也就不同，但一般不超過600℃。通常為100～200℃。當結晶水逸出時，原礦物晶格便被破壞；其他原子可重新組合，形成另一種化合物。二、雜質研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發及評價所要遵循的基本原則★雜質研究是藥學研究（CMC）的重要內容，同時也直接涉及到藥品的安全有效性

藥理活性或毒性雜質—安全性普通雜質，控制純度—有效性二、雜質研究的重要地位三、雜質研究的基本要求

及研究思路1.相關技術指導原則2.雜質譜分析3.雜質譜研究檢查方法4.雜質譜分析方法驗證5.確定合理的雜質限度6.超過目標限度時的考慮7.仿制藥雜質研究的特點8.雜質研究與其它研究工作的關系1、相關技術指導原則1）化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則征求意見稿2013.02.06征求意見2）藥物相互作用研究指導原則2012.05.153）藥物代謝產物安全性試驗技術指導原則2012.05.154）新藥用輔料非臨床安全性評價指導原則2012.05.155）手性藥物質量控制研究技術指導原則2012.03.236）已上市中藥變更研究技術指導原則（一）2011.12.081、相關技術指導原則7）化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則2007-08-238）化學藥物穩定性研究技術指導原則2007-08-239）化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則2007-08-2310)化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則2007-08-2311)化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則2007-08-2312).化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則2007-08-2313).化學藥物制劑研究技術指導原則2007-08-2314).化學藥物雜質研究技術指導原則2007-08-231、相關技術指導原則15).質量標準建立的規范化過程技術指導原則；16).ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDA17).ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDA18).Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures19).Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology20).Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances21).Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts22）.美國FDA分析方法驗證指南23).仿制藥的晶型研究技術指導原則2、雜質譜分析1、藥典中雜質分析：根據最新國際藥典，認真分析其中有關物質、殘留溶劑、晶型、異構體、旋光度、重金屬、干燥失重等項目。2、原料藥合成工藝分析：根據合成工藝，確定起始原料、中間體、副產物、催化劑、所使用的溶劑進行雜質歸屬，注意所有階段均需要樣品（供試品、對照品）。通過不同結晶方式試驗可能產生的晶型。3、原料藥結構分析：通過原料藥化學結構式，分析手型碳原子個數，進而確定可能的異構體種類。

根據官能團推測可能降解的結構。4、原料藥穩定性分析：通過強制降解試驗來分析產品中潛在的降解產物。

可考察樣品在一定的酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產物。對于固體原料藥，需分別考察在固體和溶液狀態下的降解產物。必要時，可以根據情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗。觀察分析外觀、有關物質、熔程、干燥失重變化情況。5、制劑處方工藝分析：分析主藥、輔料雜質譜，分析主藥及輔料是否有相互作用，制劑在光熱濕酸堿環境中的穩定性。

通過上述方法對雜質譜進行歸屬。

3、雜質譜研究檢查方法檢測波長的選擇a.對產品中可能存在的雜質（合成原料、中間體、副產物以及降解產物）的紫外吸收特性進行研究。---已知雜質的紫外吸收特性可采用對其流動相溶液直接進行掃描的方法考察;---未知雜質（如未知降解產物等）可通過二極管陣列檢測器考察其紫外吸收情況。

b.根據各主要雜質及主成分的紫外吸收特性，選取響應值基本一致的波長作為有關物質的檢測波長。若對不同雜質難于找到均適宜的檢測波長：----可選擇在不同波長下分別測定，----或采用加校正因子的主成分自身對照法。

在雜質研究和檢查之前:

---對所有主藥的理化性質、穩定性影響因素等進行較詳細的文獻調研或進行必要的預試驗;---結合處方篩選和工藝研究的結果;---了解各處方中主藥的穩定性情況;---掌握各主藥雜質產生的原因及主要的降解產物;---明確在處方條件和生產工藝中不同成分是否存在相互作用;---輔料是否影響主要成分的穩定性等。

在此研究或調研的基礎上:----對穩定性較差或在生產制備過程中容易降解的主藥成分采用恰當的方法進行重點研究和檢查，并對雜質峰進行必要的歸屬。如處方中的對乙酰氨基酚在制粒過程中容易降解，產生有毒性的對氨基酚，所以應該對已知降解產物――對氨基酚的檢查作為已知雜質嚴格的控制。----對處方中較穩定成分的雜質可視研究結果不作為重點檢查對象。如處方中的愈創木酚甘油醚（該成分非常穩定，在制劑的生產和儲存條件下一般不降解）一般可不要求質量標準中對其雜質進行檢查。

如果主藥以及各降解產物的色譜行為相差較大，可以選擇兩種或兩種以上的色譜條件分別檢查不同的降解產物，并分別對這些色譜條件進行詳細完整的方法學驗證，在測定條件方面，應該保證主藥在檢測波長條件下與各降解產物均能較好分離，并具有較好的檢出限和定量限。4、雜質譜分析方法驗證

指導原則藥品質量標準分析方法驗證藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則藥物穩定性試驗指導原則緩釋、控釋制劑指導原則微囊、微球與脂質體制劑指導原則細菌內毒素檢查法應用指導原則目的：證明所采用的分析方法適合于相應的檢測要求效能指標：評價分析方法的尺度效能指標包括:

精密度,準確度,檢測限,定量限,選擇性,線性與范圍,耐用性(1)準確度（Accuracy）：

概念：測量值與真實值接近的程度表示:回收率

測定方法：回收試驗+加樣回收試驗

操作方法：根據供試品的定量限與質量標準中該項目的限度分別配制三個濃度的供試品溶液各三份（例如某項目的限度為0.2%，則可分別配制該雜質濃度為0.1％、0.2％和0.3％的雜質溶液），分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數據的相對標準差（RSD）。

可接受的標準：各濃度下的平均回收率均應在80%-120%之間，如雜質的濃度為定量限，則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%，相對標準差應不大于10%。(2)精密度（Precision）：定義:

同一樣品多次測量值之間相互接近的程度表示：標準偏差(s),相對標準偏差(RSD)重復性:

同一實驗室,同一人多次測定的精密度。eg.配制6份雜質濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進行測試，所得6份供試液含量的相對標準差應不大于15%。中間精密度:同一實驗室，不同人，不同儀器測定的精密度。Eg.配制6份雜質濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進行測試，所得12個含量數據的相對標準差應不大于20%。重現性:

不同實驗室，不同人測定的精密度(3)專屬性（specificity）概念：指有其他成分（雜質、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準確測定出被測物的特性)。

可接受的標準為：空白對照應無干擾，該雜質峰與其它峰應能完全分離，分離度不得小于2.0。(4)檢測限（limitofdetection，LOD）概念：藥物能被檢出的最低濃度(μg/ml)

測定:信噪比法(S:N=3:1)可接受的標準：雜質峰與噪音峰信號的強度比應不得小于3。(5)定量限（1imitofquantitation，LOQ）概念：藥物能被定量測出的最低濃度(μg/ml)測定:信噪比法(S:N=10:1)可接受的標準：雜質峰與噪音峰信號的強度比應不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液雜質峰保留時間的相對標準差應不大于2.0%，峰面積的相對標準差應不大于5.0%。(6)線性與范圍（linearityandrange）：概念：待測物濃度與響應值成線性關系的濃度范圍線性關系：Y=a+bx（r=0.9999)

線性程度：相關系數具體的驗證方法：在定量限至一定的濃度范圍內配制6份濃度不同的供試液，分別測定該雜質峰的面積，計算相應的含量。以含量為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），進行線性回歸分析。可接受的標準：回歸線的相關系數（R）不得小于0.990，Y軸截距應在100％響應值的25％以內，響應因子的相對標準差應不大于10%。(7)耐用性（robustness）:

測定條件稍有變動時，對測定結果的影響程度影響因素：被測溶液的穩定性，流動相的組成和pH，商品柱的品牌，柱溫等。分別考察流動相比例變化±5％、流動相pH值變化±0.2、柱溫變化±5℃、檢測波長變化±5nm、流速相對值變化±20％以及采用三根不同批號的色譜柱進行測定時，儀器色譜行為的變化，每個條件下各測試兩次。可接受的標準為：各雜質峰的拖尾因子不得大于2.0，雜質峰與其他成分峰必須達到基線分離；各條件下的雜質含量數據（n=6）的相對標準差應不大于2.0%，雜質含量的絕對值在±0.1％以內。（8）系統適應性：配制6份相同濃度的雜質溶液進行分析，該雜質峰峰面積的相對標準差應不大于2.0%，保留時間的相對標準差應不大于1.0%。另外，雜質峰的拖尾因子不得大于2.0，理論塔板數應符合質量標準的規定。（9）溶液穩定性：按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定兩次主成分與雜質的含量，然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天時分別平行測定兩次主成分與雜質的含量。

可接受的標準為：主成分的含量變化的絕對值應不大于2.0%，雜質含量的絕對值在±0.1％以內，并不得出現新的大于報告限度的雜質。

5、確定合理的雜質限度5、確定合理的雜質限度核心是雜質的安全性相關技術指導原則的要求（決策樹）論證雜質安全性的相關文獻資料雜質安全性研究資料上市產品中雜質量不能超過進行安全性研究樣品中雜質量被仿藥品的質量標準，雜質種類和水平（仿制藥）雜質限度的確定指導原則要求被仿品質量標準（該質量標準是否完善）被仿品實測結果（雜質種類、雜質含量）試制樣品研究結果（雜質種類、雜質含量）相關文獻資料5、確定合理的雜質限度限度的確定原則1）除理化常數例外，其它項目限度的確定首先考慮安全性數據、臨床研究數據、人體耐受性。2）適度考慮生產的可行性和質量的波動、藥品的穩定性、分析方法的誤差及檢測能力等。3）注意規模化生產產品與進行安全性、有效性研究樣品質量的一致性。實際生產產品的質量不能低于進行安全性和有效性試驗樣品的質量，否則要重新進行安全性和有效性的評價。5、確定合理的雜質限度5、確定合理的雜質限度6、超過目標限度時的考慮采取措施降低雜質至目標限度以下（首選）完善精制方法優化合成工藝控制原料及中間體的純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對降解產物）完善制劑處方工藝（針對降解產物）進行雜質安全性研究采用含有雜質的原料藥或制劑采用分離的雜質單體6、超過目標限度時的考慮7、仿制藥雜質研究的特點參考信息：被仿產品的相關信息（質量標準、實測結果等）目標：雜質水平不超過被仿產品雜質對比研究：重要的研究手段前提：被仿品的雜質已得到充分研究，安全性已得到論證雜質對比研究結果分析雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質；各雜質含量不超過被仿品——試制品的雜質控制達到了研究目標雜質譜與被仿品一致或雜質種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質；但已知雜質含量超過了被仿品——改進工藝，降低雜質含量雜質譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質；但已知雜質含量不超過被仿品——鑒定新雜質結構——分析其產生原因，改進工藝，降低雜質含量至鑒定限度以下——若通過改進工藝，雜質含量不能降低至鑒定限度以下，應根據雜質研究決策樹，進行后續研究。雜質譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質；且已知雜質含量亦超過被仿品——改進工藝，降低雜質水平工藝路線：起始原料，中間體質量控制；反應條件的控制；精制方法等。8、雜質研究與其它研究工作的關系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質水平（雜質種類、雜質含量）雜質研究結果驗證制備工藝的可行性雜質結構結果為優化制備工藝提供重要信息雜質檢查方法的驗證需制備工藝相關信息的支持與制劑處方工藝研究處方工藝對雜質水平有重要影響

在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實際上決定了產品的雜質水平是否可接受雜質研究是評價處方工藝合理可行性的重要依據雜質結構結果為優化制備工藝提供重要信息若制劑中雜質水平超過預期目標，應改進完善處方工藝8、雜質研究與其它研究工作的關系與穩定性研究的關系雜質研究（降解途徑、降解產物）是穩定性研究的重要內容是貯藏條件選擇的重要依據穩定性研究中雜質考察結果是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據雜質限度需要結合穩定性考察結果確定（在符合安全性要求的前提下）四、雜質對照品的使用貫穿研發整個過程，涵蓋注冊標準、統一標準和藥典標準。質量標準中是否采用已知雜質對照品應慎重選擇，并不是在標準中引入已知雜質對照品就意味著標準質量的提高。在國家藥品標準中引入雜質對照品應滿足下述條件之一。1、色譜系統適用性試驗需要，即分離度需要。可彌補只規定理論板數的不足，既可以是已知的“有關物質”，也可以是與主成分或“已知雜質”結構相近的指示性物質。2、該雜質與主成分的相對響應因子差異較大（超出0.5～2.0）時，加校正因子自身對照法怕不夠準確反映雜質的真實含量。特別是響應因子較小的雜質，怕低估其雜質含量。3、該雜質的毒性較大，需要專門嚴格控制。4、雜質定位需要。五、藥品質量標準中雜質的命名1、通用名稱：如果該雜質也是一個藥物，可能已有藥品通用名稱，應直接采用該藥品的通用名稱（比如氯乙酰左卡尼汀的一個已知雜質為左卡尼汀，在質量標準中該雜質名稱即為“左卡尼汀”）2、化學名稱：一般情況，雜質沒有藥品通用名稱，但如果化學名稱比較簡單，可根據《有機化學命名原則》直接采用化學名稱。（如鹽酸乙胺丁醇中的雜質（＋）-2-氨基丁醇）3、“某某雜質A、某某雜質B”的命名方式（如格列本脲的兩個雜質在質量標準中分別命名為格列本脲雜質A、格列本脲雜質B，這種命名方式需要在標準后提供詳細結構式和化學名稱）4、注意：4-1、當只有一個已知雜質時，需要特別強調的是當只有一個已知雜質時，仍然應該以“某某雜質A”命名，不能只是“某某雜質”，否則，當將來標準中需要增加已知雜質時，命名會出現困難或混亂。4-2、“某某（待測藥品的活性組分）雜質*（如A）對照品格列本脲雜質A”給出雜質對照品的全稱，在同一質量標準中再次提到該雜質名稱時可簡稱雜質A。4-3、某某（待測藥品的活性組分）雜質*（如A）對照品：以鹽酸比哌立登為例，在其質量標準中，其雜質對照品的名稱是“比哌立登雜質A對照品，而不是“鹽酸比哌立登雜質A對照品”。酸基亦然。4-4、如果B品種中采用的化學對照品在A品種中已經出現，應使用A品種中已經出現的對照品全稱，同時，還應在括號中給出該雜質在B品種中的命名。如甲氧氯普胺雜質E和硫必利雜質C是同一物質，在鹽酸硫必利雜質C檢查項下“取20.0mg甲氧氯普胺雜質E對照品（硫必利雜質C），用……溶解”4-5、如果一個品種項下有多個雜質，而且除了取代基團的差異外，這些雜質都有共同的母核或化學結構，可以用一個通用的化學結構表述，取代基用R1、R2…表示4-6、如果該雜質有CAS號的話，可給出CAS號。六、復方制劑雜質控制的思考內容（一）首要研究對象的確定（二）復方制劑雜質來源歸屬研究（一）首要研究對象的確定1、復方制劑中各藥物穩定性均較好，但含量相差較大，可主要針對含量較大的藥物進行雜質研究（不推薦采用）。采用該方法研究應有明確文獻支持小組分不會產生毒性的雜質，如產生毒性雜質，應對該毒性雜質進行定性研究并制定合理的限度予以控制。2、復方制劑中各藥物結構差異可能較大，其穩定性亦不盡相同，穩定性相差較大時，在經過嚴格的實驗驗證或有明確的文獻資料支持下，可主要針對不穩定藥物的雜質進行研究。3、復方制劑中各藥物的穩定性均較差，或者各藥物含量相近、穩定性亦相近的復方制劑，建議均進行相應雜質的研究。（一）首要研究對象的確定4、對組分較多的復方制劑，如復方氨基酸，多種維生素等復方制劑，應詳細分析各組分的穩定性情況，有針對性地進行雜質研究。5、其他情況，如對雙層或多層片但不同片層僅含單一組分的復方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復方制劑，如能采用物理手段（如小心切開、分揀等）將不同藥物組分簡單地分離，可參照各藥物單方制劑的雜質檢查方法分別進行研究。這些特殊劑型采用該方法時應注意藥物之間有無遷移現象。（二）復方制劑雜質來源歸屬研究復方制劑的雜質研究，肯定是在對相應原料藥及各自單方制劑研究的已有基礎上的，因此，自然要借鑒已有的雜質研究成果。如果已有的雜質研究結果不充分，那么首先應研究其各自雜質的來源和特點。復方中雜質結構差異較大時，應注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證由于復方制劑雜質數目多及來源的多樣性，HPLC法應該是最常用或者說是首選的雜質檢查方法。在采用紫外檢測器時，使用二極管陣列檢測器有著重要的意義，通過該檢測器可獲得各雜質的紫外光譜信息，有助于判斷雜質檢測波長選擇的合理性，避免雜質的漏檢，同時還可以進行峰純度的檢查。（二）復方制劑雜質來源歸屬研究建立了初步的色譜方法，對復方制劑中各藥物、雜質、輔料能夠有效分離檢出之后，可采用以下方法對雜質進行分步歸屬研究：1、確定各自原料帶入雜質在復方制劑測定方法中的歸屬，方法為分別測定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對上述圖譜進行對比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質峰。另外，可通過比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；通過比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；通過比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，可初步確定制劑過程是否引起主藥的降解和雜質的增加。（電子刊物，化學藥物復方制劑雜質來源歸屬研究的基本思路，張玉琥）（二）復方制劑雜質來源歸屬研究2、確定制劑工藝中新增雜質的歸屬，確定是輔料峰還是制劑過程的分解產物，方法為對各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行光、熱、濕影響因素試驗，測定試驗前后樣品的HPLC圖譜并進行比較分析，可明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產物，對復方制劑中的降解產物進行歸屬，并可通過上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產生新的雜質。（二）復方制劑雜質來源歸屬研究3、貯藏期（或加速實驗）新增雜質的歸屬。方法為對各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行穩定性加速試驗，測定不同時間樣品的HPLC圖譜并進行比較分析，并與制劑長期留樣試驗樣品的測定結果進行比較。通過這些研究工作，可進一步明確復方制劑中各雜質的歸屬，明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產物，為確定貯藏條件及質量控制重點建立基礎。4、多種分析方法（幾種色譜方式）、多種檢測手段（包括多種檢測器、多波長），特別是HPLC-MS聯用技術在雜質研究和歸屬方面以及色譜峰中有無疊加方面能起重要作用。復方制劑的雜質研究方法

a.復方制劑中的已知雜質，宜采用雜質對照品法進行檢查。

b.復方制劑中各雜質結構相近時，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進行雜質研究。

c.復方制劑中各雜質結構差異較大時，可采用不同檢測方法進行研究。d.復方制劑中各主藥穩定性相差較大時，可針對不穩定主藥的雜質進行研究。e.復方制劑中各主藥含量相差較大，但穩定性均較好，可主要針對含量較大的主藥進行雜質研究。

f.復方制劑中各主藥的穩定性均較差，或者各主藥含量相近、穩定性亦相近的復方制劑，建議均進行相應雜質的研究。

g.對組分較多的復方制劑，如復方氨基酸，多種維生素等復方制劑，應詳細分析各組分的穩定性情況，有針對性地進行雜質研究。此時更應關注檢測方法的專屬性。

h.其他情況：對（雙）多層片但不同片層僅含單一組分的復方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復方制劑，如能采用物理手段（如小心切開、分揀等）將不同主藥組分簡單地分離，可參照各主藥單方制劑的雜質檢查方法分別進行研究。這些特殊劑型采用該方法時應注意主藥之間有無遷移現象。

七、化學藥品雜質的藥理毒理問題1、新藥申報所需毒理研究資料2、雜質毒性及研究方法3、毒理資料來源及運用4、雜質基本認可得到合理控制的標準5、有害手性物質控制6、對雜質毒理研究的思想認識1、新藥申報所需毒理研究資料（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。19.急性毒性試驗資料及文獻資料。20.長期毒性試驗資料及文獻資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23.致突變試驗資料及文獻資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。25.致癌試驗資料及文獻資料。26.依賴性試驗資料及文獻資料。27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。2、雜質毒性及研究方法2-1、

毒性內容：長毒、慢毒、急毒、生殖毒性2-2、研究方法：2-2-1、文獻檢索2-2-2、科學試驗-------動物實驗a、體內實驗法。b、體外實驗法2-3、內容a、毒性b、劑量b1、致死量b2、最大無作用劑量(maximalno-effectlevel)b3、最小有作用劑量（minmaleffectlevel)c、效應和反應d、劑量效應關系和劑量反應關系e、損害作用與非損害作用

如果在毒理學研究中并未明顯反映與雜質有關的毒副作用，即使有些雜質的含量超出了表中報告限度，也可認為其雜質含量已經過了安全性驗證。新產品上市后應繼續監測不良反應，并對新增不良反應的原因進行分析。對于用于某些適應癥的藥物，可以根據用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經驗、利弊權衡等對雜質的限度做適當的調整。當雜質的限度大于表中的規定時，可根據決策樹來考慮下一步的研究。

3、毒理資料來源及運用3-1、文獻查詢3-1-1、化學物質毒性數據庫

(ChemicalToxicityDatabase）本數據庫為化學品毒性數據庫，收載約15萬個化合物（包括大量化學藥物）的有關毒理方面的數據，如急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、致癌與生殖毒性及刺激性數據等，并提供數據來源。3-1-2、藥用輔料手冊(TheHandbookofPharmaceutic

alExcipients)

/excipients/index.html本數據庫基于藥用輔料手冊(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients，原著第六版)設計，該手冊由全球藥物制劑輔料生產技術的專家共同編寫而成。3-1-3、各國藥典3-1-4、MSDS數據庫4、雜質基本認可得到合理控制的標準5、有害手性物質控制5、對雜質毒理研究的思想認識MagneticResonanceImaging磁共振成像發生事件作者或公司磁共振發展史1946發現磁共振現象BlochPurcell1971發現腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間MR成像基本原理實現人體磁共振成像的條件:人體內氫原子核是人體內最多的物質。最易受外加磁場的影響而發生磁共振現象(沒有核輻射)有一個穩定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現象信號接收裝置：各種線圈計算機系統：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內的H核子可看作是自旋狀態下的小星球。自然狀態下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發生規律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數正向排列（低能態）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態1H→低能態1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態1H高能態1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續時間愈長MXY與ST1加權成像、T2加權成像

所謂的加權就是“突出”的意思

T1加權成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數百至數千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數十至數千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結構的信號表現，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉換

GZ----某一層面產生MXYGX----MXY旋進頻率不同

GY----MXY旋進相位不同（不影響MXY大小）

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節、磁共振檢查技術檢查技術產生圖像的序列名產生圖像的脈沖序列技術名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長TR長TE－－T2W增強MR最常用的技術是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術磁共振掃描時間參數：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數：層厚、層距、層數、矩陣等序列常規序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉恢復（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關節運動分析是一種成像技術而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結構目前只用于T1加權像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權像梯度回波（GE）成像速度快對出血敏感T2加權像水抑制反轉恢復（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉恢復（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無需造影劑TOF法PC法MIP投影動靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術大大提高對小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設備一、信號的產生、探測接受1.磁體（Magnet）:靜磁場B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導型（resistivemagnet）超導型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場梯度功率、切換率3.射頻系統（radio-frequencesystem，RF）

MR信號接收二、信號的處理和圖象顯示數模轉換、計算機，等等；MRI技術的優勢1、軟組織分辨力強（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應（顯示血管）4、無骨骼偽影5、無電離輻射，無碘過敏6、不斷有新的成像技術MRI技術的禁忌證和限度1.禁忌證

體內彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關節、支架等危重病人的生命監護系統、維持系統不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費用昂貴多數MR機檢查時間較長1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內壁及各種導線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發等應事先去掉，因其可能會引起灼傷。4.病人應帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項顱腦MRI適應癥顱內良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動脈瘤、動靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結核等脫髓鞘性或變性類疾病多發性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內、髓外硬膜內、硬膜外），椎骨腫瘤（轉移性、原發性）2.炎癥性疾病脊椎結核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾病（如MS），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應證呼吸系統對縱隔及肺門區病變顯示良好，對肺部結構顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關系其他較CT無明顯優越性心臟及大血管大血管病變各類動脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動圖無優勢，應用不廣腹部MRI適應證主要用于部分實質性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關節MRI適應證X線及CT的后續檢查手段－－鈣質顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨病（早期骨缺血性壞死，早期骨髓炎、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結構復雜關節的損傷（膝、髖關節）3.形狀復雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報告界面報告界面2合理應用抗菌藥物預防手術部位感染概述外科手術部位感染的2/3發生在切口醫療費用的增加病人滿意度下降導致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫生面臨的重大問題，處理不當，將產生嚴重后果外科手術部位感染占院內感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內感染第3位嚴重手術部位的感染——病人的災難，醫生的夢魘

預防手術部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術部位感染的40%–60%可以預防圍手術期使用抗菌藥物的目的外科醫生的困惑★圍手術期應用抗生素是預防什么感染？★哪些情況需要抗生素預防？★怎樣選擇抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？定義：指發生在切口或手術深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標準——切口淺部感染

指術后30天內發生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養出細菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫師將切口開放者（如培養陰性則不算感染）

4．由外科醫師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術部位感染二、SSI診斷標準——切口深部感染

指術后30天內（如有人工植入物則為術后1年內）發生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫師主動打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經手術或病理組織學或影像學診斷，發現切口深部有膿腫

4.外科醫師診斷為切口深部感染

注意：感染同時累及切口淺部及深部者，應列為深部感染

二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

指術后30天內（如有人工植入物★則術后1年內）、發生在手術曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過手術打開或其他手術處理，并至少具備以下情況之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有膿性引流物

2.器官/腔隙的液體或組織培養有致病菌

3.經手術或病理組織學或影像學診斷器官/腔隙有膿腫

4.外科醫師診斷為器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關節等二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

不同種類手術部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔內感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內膜炎、盆腔炎、盆腔膿腫血管：靜脈或動脈感染三、SSI的發生率美國1986年～1996年593344例手術中，發生SSI15523次，占2.62%英國1997年～2001年152所醫院報告在74734例手術中，發生SSI3151例，占4.22%中國？SSI占院內感染的14～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的發生率SSI與部位：非腹部手術為2%～5%腹部手術可高達20%SSI與病人：入住ICU的機會增加60%再次入院的機會是未感染者的5倍SSI與切口類型：清潔傷口 1%～2%清潔有植入物 ＜5%可染傷口＜10%手術類別手術數SSI數感染率(%)小腸手術6466610.2大腸手術7116919.7子宮切除術71271722.4肝、膽管、胰手術1201512.5膽囊切除術8222.4不同種類手術的SSI發生率：三、SSI的發生率手術類別SSI數SSI類別（%）切口淺部切口深部器官/腔隙小腸手術6652.335.412.3大腸手術69158.426.315.3子宮切除術17278.813.57.6骨折開放復位12379.712.28.1不同種類手術的SSI類別：三、SSI的發生率延遲愈合疝內臟膨出膿腫，瘺形成。需要進一步處理這里感染將導致:延遲愈合疝內臟膨出膿腫、瘺形成需進一步處理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手術，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%與感染有關，其中90%是器官/腔隙嚴重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、導致SSI的危險因素（1）病人因素：高齡、營養不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細菌定植、免疫低下、低氧血癥五、導致SSI的危險因素（2）術前因素：術前住院時間過長用剃刀剃毛、剃毛過早手術野衛生狀況差（術前未很好沐浴）對有指征者未用抗生素預防五、導致SSI的危險因素（3）手術因素：手術時間長、術中發生明顯污染置入人工材料、組織創傷大止血不徹底、局部積血積液存在死腔和/或失活組織留置引流術中低血壓、大量輸血刷手不徹底、消毒液使用不當器械敷料滅菌不徹底等手術特定時間是指在大量同種手術中處于第75百分位的手術持續時間其因手術種類不同而存在差異超過T越多，SSI機會越大五、導致SSI的危險因素（4）SSI危險指數（美國國家醫院感染監測系統制定）：病人術前已有≥3種危險因素污染或污穢的手術切口手術持續時間超過該類手術的特定時間（T）

（或一般手術＞2h)六、預防SSI干預方法根據指南使用預防性抗菌藥物正確脫毛方法縮短術前住院時間維持手術患者的正常體溫血糖控制氧療抗菌素的預防/治療預防

在污染細菌接觸宿主手術部位前給藥治療

在污染細菌接觸宿主手術部位后給藥

防患于未然六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用147預防和治療性抗菌素使用目的：清潔手術：防止可能的外源污染可染手術：減少粘膜定植細菌的數量污染手術：清除已經污染宿主的細菌六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用148需植入假體，心臟手術、神外手術、血管外科手術等六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素使用指征：可染傷口(Clean-contaminatedwound)污染傷口（Contaminatedwound）清潔傷口（Cleanwound）但存在感染風險六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素顯示有效的手術有：婦產科手術胃腸道手術(包括闌尾炎)口咽部手術腹部和肢體血管手術心臟手術骨科假體植入術開顱手術某些“清潔”手術六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

理想的給藥時間？目前還沒有明確的證據表明最佳的給藥時機研究顯示：切皮前45～75min給藥，SSI發生率最低，且不建議在切皮前30min內給藥影響給藥時間的因素:所選藥物的代謝動力學特性手術中污染發生的可能時間病人的循環動力學狀態止血帶的使用剖宮產細菌在手術傷口接種后的生長動力學

手術過程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days細菌數logCFU/ml六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用154術后給藥，細菌在手術傷口接種的生長動力學無改變

手術過程抗生素血腫血漿六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用Antibioticsinclot

手術過程

血漿中抗生素予以抗生素血塊中抗生素血漿術前給藥，可以有效抑制細菌在手術傷口的生長六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用156ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切開前時間切開后時間予以抗生素切開六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不同給藥時間，手術傷口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投藥時間感染數（%）相對危險度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手術前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0圍手術期（切皮后3h內）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手術后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人數六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用結論：抗生素在切皮前45-75min或麻醉誘導開始時給藥，預防SSI效果好158六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用切口切開后，局部抗生素分布將受阻必須在切口切開前給藥！！！抗菌素應在切皮前45～75min給藥六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？有效安全殺菌劑半衰期長相對窄譜廉價六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用抗生素的選擇原則：各類手術最易引起SSI的病原菌及預防用藥選擇六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

手術最可能的病原菌預防用藥選擇膽道手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢哌酮或

(如脆弱類桿菌）頭孢曲松闌尾手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結、直腸手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環丙沙星婦產科手術革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可單藥應用）注:各種手術切口感染都可能由葡萄球菌引起六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用單次給藥還是多次給藥？沒有證據顯示多次給藥比單次給藥好傷口關閉后給藥沒有益處多數指南建議24小時內停藥沒有必要維持抗菌素治療直到撤除尿管和引流管手術時間延長或術中出血量較大時可重復給藥細菌污染定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數小時從十數小時到數十小時六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用用藥時機不同，用藥期限也應不同短時間預防性應用抗生素的優點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用減少毒副作用不易產生耐藥菌株不易引起微生態紊亂減輕病人負擔可以選用單價較高但效果較好的抗生素減少護理工作量藥品消耗增加抗菌素相關并發癥增加耐藥抗菌素種類增加易引起脆弱芽孢桿菌腸炎MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）定植六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用延長抗菌素使用的缺點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？正確的給藥方法：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用應靜脈給藥，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的個體差異，不能保證血液和組織的藥物濃度，不宜采用常用的-內酰胺類抗生素半衰期為12h，若手術超過３４h，應給第２個劑量，必要時還可用第３次可能有損傷腸管的手術，術前用抗菌藥物準備腸道局部抗生素沖洗創腔或傷口無確切預防效果，不予提倡不應將日常全身性應用的抗生素應用于傷口局部（誘發高耐藥）必要時可用新霉素、桿菌肽等抗生素緩釋系統（PMMA—青大霉素骨水泥或膠原海綿)局部應用可能有一定益處六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不提倡局部預防應用抗生素：時機不當時間太長選藥不當，缺乏針對性六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防用藥易犯的錯誤：在開刀前45-75min之內投藥按最新臨床指南選藥術后24小時內停藥擇期手術后一般無須繼續使用抗生素大量對比研究證明，手術后繼續用藥數次或數天并不能降低手術后感染率若病人有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數次小結預防SSI干預方法

——正確的脫毛方法用脫毛劑、術前即刻備皮可有效減少SSI的發生手術部位脫毛方法與切口感染率的關系：備皮方法 剃毛備皮 5.6%

脫毛0.6%備皮時間 術前24小時前 ＞20%

術前24小時內 7.1%

術前即刻 3.1%方法/時間 術前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像發生事件作者或公司磁共振發展史1946發現磁共振現象BlochPurcell1971發現腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間PART02MR成像基本原理實現人體磁共振成像的條件:人體內氫原子核是人體內