現代(xiàndài)生物學導論閆永彬清華大學(qīnɡhuádàxué)生命科學學院細胞(xìbāo)-part5（書上第6章、第11章）第一頁，共46頁。3.5.1細胞(xìbāo)分化與個體發育人:~1014細胞(xìbāo),

>200細胞(xìbāo)類型神經細胞紅細胞平滑肌脂肪細胞骨組織結締組織骨骼肌腸上皮細胞第二頁，共46頁。第三頁，共46頁。一種細胞如何形成(xíngchéng)多種細胞類型？細胞分化的分子機制？細胞分化的關鍵？蛙受精卵發育(fāyù)的過程第四頁，共46頁。16-18世紀以前，先成論18世紀，Wolff，生物是從受精卵逐步(zhúbù)發育分化而來19世紀末，W.Roux，鑲嵌學說19世紀末，H.Driesch，無法解釋零件能變成機器！1952-70s，核移植技術-兩棲類1963-80s，核移植技術-魚類1997，Dolly1950s,植物細胞3.5.1.1細胞(xìbāo)全能性第五頁，共46頁。克隆能給人類(rénlèi)帶來什么？人獸怪胎?歡迎大家(dàjiā)在網絡學堂上繼續進行討論成功率低端粒的問題基因(jīyīn)再程序化異常第六頁，共46頁。實驗結果(jiēguǒ)說明——分裂(fēnliè)2次的胚胎細胞,√分裂(fēnliè)>2次的胚胎細胞,√分裂(fēnliè)n次的動物體細胞,√兩棲類,√魚類,√哺乳類,√植物體細胞,√細胞全能性：細胞經分裂和分化后仍然具有(jùyǒu)產生完整有機體的潛能或特性——基因組保持相同。第七頁，共46頁。細胞分化(Celldifferentiation)：細胞經歷(jīnglì)從全能到多能再到專能，彼此間在結構、功能和形態產生穩定性差異的過程。多能性——干細胞專能性——終末分化細胞/特定類型細胞從細胞全能性的角度來理解(lǐjiě)細胞分化——第八頁，共46頁。干細胞(xìbāo)（stemcell）（高等）動物細胞(xìbāo)隨著胚胎的發育，體細胞(xìbāo)逐漸喪失發育成個體的能力，僅具有分化成有限細胞(xìbāo)類型及構建組織的潛能，成為多潛能性，這種細胞(xìbāo)成為干細胞(xìbāo)。第九頁，共46頁。RegenerationofnewtissuesfromourowncellswillnotbefarbehindScience,December6,2002:1901第十頁，共46頁。fourgenesthatcanconvertcellsfromamousetailtipintocellsresemblingEScells,whichareusuallyderivedfrommouseembryossuchasthatpicturedhere.(Yamanaka’group)Science7July,2006利用這類細胞來人工(réngōng)培養出那些均一型的器官恐怕還有很長的路要走!第十一頁，共46頁。個體(gètǐ)正常發育過程中——細胞數目增加——有控制的細胞分裂細胞類型的增加——有序的細胞分化細胞分化過程中基因組(DNA)保持相同！細胞分化的關鍵在于——特異性蛋白質的合成(Protein)基因選擇性表達(RNA)細胞分化(fēnhuà)的特點第十二頁，共46頁。分子雜交技術檢測基因(jīyīn)及其表達實驗(shíyàn)方法胰島素基因(jīyīn)b-珠蛋白基因Northern雜交+---+---+Southern雜交+++++++++卵清蛋白基因胰島細胞成紅細胞輸卵管細胞胰島細胞成紅細胞輸卵管細胞總RNA總DNA第十三頁，共46頁。

3.5.1.2細胞分化（celldifferentiation）細胞分化是基因選擇性表達的結果組織特異性基因(奢侈基因)與管家基因Tissue-specificgenes(luxurygenes),House-keepinggenes管家基因是所有細胞中均要表達的一類基因，其產物對維持細胞基本生命(shēngmìng)活動是必需的組織特異性基因是不同的細胞類型進行特異性表達的基因，其產物賦予各種類型細胞特異的形態結構特征與特異的生理功能細胞分化是組織特異性基因在時間和空間上差異表達3.5.1細胞(xìbāo)分化與個體發育第十四頁，共46頁。調節(tiáojié)基因細胞分化分子機制---基因(jīyīn)的選擇性表達組合(zǔhé)調控幾種基因調節蛋白以不同的組合(zǔhé)調節不同的專一基因表達，產生不同的細胞分化。12221333311,2ABCDEFGH第十五頁，共46頁。主導基因(jīyīn)myoD對肌肉細胞分化的調控第十六頁，共46頁。1、細胞的全能性，多潛能性和終末分化；2、胞外信號分子信號分子，激素等多種細胞因子的調控3、細胞記憶與決定“細胞決定”（celldetermination）:細胞從分化命運確定到顯現特定形態(xíngtài)的過程4、受精卵細胞質的不均一性5、細胞間的相互作用與位置效應6、環境等3.5.1.3細胞分化的影響(yǐngxiǎng)因素（了解）第十七頁，共46頁。第十八頁，共46頁。第十九頁，共46頁。1、基因組全能性和差別基因表達；2、分化過程一般是不可逆的； 多能造血干細胞單能造血干細胞血細胞去分化（dedifferentiation）:喪失(sàngshī)分化細胞的正常生理功能而表現出某些未分化細胞的特征—如腫瘤細胞轉分化(thansdifferentiation)：一種類型的分化細胞轉變為另一種類型的分化細胞（經歷去分化和再分化）—如再生3、分化方向的限定早于形態差異的出現；4、在分化中細胞保留記憶；3.5.1.4細胞分化(fēnhuà)的特征第二十頁，共46頁。腫瘤與癌（cancer）癌細胞的基本特征細胞生長(shēngzhǎng)與分裂失去控制，分化程度低具有侵潤性和擴散性：良性腫瘤和惡性腫瘤細胞間相互作用改變蛋白表達譜系或蛋白活性改變mRNA轉錄譜系的改變3.5.2癌細胞（書上第11章）第二十一頁，共46頁。腫瘤細胞在生長過程(guòchéng)中喪失接觸抑制第二十二頁，共46頁。癌轉移(zhuǎnyí)與擴散第二十三頁，共46頁。癌癥是由攜帶遺傳信息的DNA的病理變化引起的疾病與一般遺傳病不同的是，癌癥主要是體細胞DNA突變，而不是生殖細胞DNA突變細胞正常增殖通過增殖相關基因和抑制增殖相關基因的協同作用；腫瘤(zhǒngliú)細胞是這兩類基因的突變導致增殖失控第二十四頁，共46頁。癌基因（oncogenes）：v-oncandc-oncRous(1910)發現雞的致癌RNA病毒它攜帶Src基因（v-oncogene），該基因對病毒繁殖是不必要的，但當病毒感染雞后可引起細胞癌變。1976年病毒學家邁克爾·畢肖普(MichaelBishop)和他的博士后哈羅爾德·沃爾姆斯(HaroldVarmus）發現，雞的正常(zhèngcháng)細胞基因組中也有一個與病毒Src基因同源性很高的基因，編碼一種與細胞分裂調控相關的蛋白激酶。它不具有致癌能力，被成為細胞原癌基因（proto-oncogene）,或C-oncogene。（1989年的諾貝爾醫學獎）第二十五頁，共46頁。v-onc和c-onc的關系：v-onc來自(láizì)c-onc.理由如下（了解）:1、v-onc對病毒復制和生存都是不必要的；而c-onc對細胞重要功能和活動不可缺少；提示c-onc是進化中保存下來的細胞重要結構元件。2、發現的30種c-onc是依靠病毒的v-onc探針找到的；并不是所有c-onc都有對應的同源v-onc。3、v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入雞體內，發現缺失的v-src與c-src發生重組，v-src回復并致癌。第二十六頁，共46頁。抑癌基因（tumor-suppressorgene）Rbp53抑癌基因（tumorsuppressorgene）Harris(1968):癌細胞(xìbāo)系與同組織正常細胞(xìbāo)融合雜交細胞(xìbāo)無惡性表型，也不致癌；進一步研究發現：這些癌細胞的形成是抑癌基因發生突變失去活性導致(dǎozhì)，抑癌基因實際是細胞增殖的負調控因子。第二十七頁，共46頁。原癌基因抑癌基因第二十八頁，共46頁。原癌基因與抑癌基因的比較(bǐjiào)特點原癌基因(jīyīn)抑癌基因(jīyīn)基因(jīyīn)屬性細胞增殖必需細胞分化必需致癌方式基因(jīyīn)突變激活、異常表達基因(jīyīn)缺失或失活第二十九頁，共46頁。細胞(xìbāo)癌變是多次基因突變的結果癌癥是典型的老年性疾病癌癥可以治療腫瘤發生的遺傳現象：遺傳型：家族性、多發性(fāxìnɡ)、雙側性和早發性(fāxìnɡ)；非遺傳型：散發性(fāxìnɡ)、單發性(fāxìnɡ)、單側性和晚發性(fāxìnɡ)。3.5.2癌細胞第三十頁，共46頁。全世界每年死于癌癥人數500萬！人的一生細胞分裂1016次，基因堿基自然突變概率為10-6，由此推斷：一生中人的基因組中每個基因都可能發生(fāshēng)突變，然而，事實上人的癌癥發病率并沒有預想的那樣高。據統計，一個細胞轉化需要3～7次單獨的隨機突變。第三十一頁，共46頁。Hayflick界限(jièxiàn)約100年前~1960年，細胞“不死性”學說（魏斯曼）1961年，Hayflick和Moorhead:人體細胞表現出明顯的衰老、退化和死亡的過程： 人細胞最高分裂次數：60~80次；細胞的增殖能力與供體年齡有關、早老癥細胞核而非細胞質決定了細胞衰老的表達物種壽命與培養細胞壽命間存在確定的相關關系 龜細胞最高分裂次數：90~125次；雞細胞最高分裂次數：15~35次；3.5.3細胞(xìbāo)衰老（cellularaging）與凋亡（apoptosis）第三十二頁，共46頁。CellsenescenceisdeterminedbyitselfYounggirlOldmanCo-cultured第三十三頁，共46頁。CellsenescenceisdeterminedbyitselfCytoplastCellDividingornot？FusionYoungoldCytoplastCellDividingornot？Fusionoldyoung第三十四頁，共46頁。細胞凋亡(diāowánɡ)（apoptosis)，又稱程序性細胞死亡（programmedcelldeath）細胞凋亡(diāowánɡ)與細胞壞死不同細胞凋亡是多細胞生物在發育(fāyù)過程中，一種由基因控制的主動的細胞生理性自殺行為。第三十五頁，共46頁。ONE“eatme”signal:phosphatidylserinemolecules第三十六頁，共46頁。a正常T細胞(xìbāo)雜b凋亡細胞(xìbāo)；c凋亡細胞(xìbāo)(透射電鏡)交瘤細胞(xìbāo)；第三十七頁，共46頁。壞死(huàisǐ)細胞凋亡(diāowánɡ)細胞第三十八頁，共46頁。細胞凋亡與細胞壞死(huàisǐ)不同細胞凋亡是多細胞生物在發育過程(guòchéng)中，一種由基因控制的主動的細胞生理性自殺行為。細胞凋亡過程(guòchéng)中，細胞膜反折，包裹斷裂的染色質片段或細胞器，形成眾多凋亡小體，凋亡小體為附近的細胞吞噬。整個過程(guòchéng)中細胞膜保持完好，細胞內容物不泄露，不引起炎癥。細胞壞死時，細胞膜發生滲漏，細胞內容物被釋放到細胞外，導致炎癥反應。第三十九頁，共46頁。發生凋亡的細胞：正常發育中多余細胞、無用細胞、突變細胞、有害細胞或衰老細胞。生物學意義：維持組織、器官細胞數目相對平衡，保證個體正常發育，更新耗損細胞。細胞凋亡的機制及其調控是非常復雜的細胞凋亡與衰老的關系有待(yǒudài)進一步研究第四十頁，共46頁。健康的鑰匙(yàoshi)在自己的手中!（自學11章其它部分）第四十一頁，共46頁。課外科普讀物溫伯格著：細胞叛逆者 新館二層中文科技區劉易斯·托馬斯博士：細胞生命(shēngmìn