藥物對血液系統的毒性作用第1頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對血液系統的毒性作用藥物可影響血液的形成和功能，產生血液毒性(hematotoxicity)。易感性：藥物進入機體，通過血液運輸，完成吸收、分布、代謝和排泄等過程，外周血液中的各種成分與藥物接觸的機會較多，容易受到損傷；

同時，血液系統具有攜帶氧、維持血管完整性及參與機體免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此血液系統對藥物毒性具有極高的易感性，使其比其他系統更容易受到藥物的損傷，是藥物毒性作用的重要靶器官。2第2頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥害事件氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮痛藥。1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮痛藥物流行于歐洲、美國，常被人們用于退熱、止痛。許多服過此藥的人出現口腔炎、發熱、咽喉痛等癥狀，血象檢查發現粒細胞大量減少。自1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，在歐洲死亡200余人。1938年美國取消氨基比林，1982年我國淘汰氨基比林注射液及片劑。3第3頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥害事件“維C銀翹片”事件2013年6月18日，香港方面傳出一則新聞，呼吁市民不應購買或服用一種標示為“維C銀翹片”的口服產品，因為此產品可能含有多種未標示及已被禁用的西藥成分（非那西丁、氨基比林），服用后可能危害健康。維C銀翹片是最常見的一種專治感冒咳嗽、發熱等癥狀的藥。醫管局的化驗結果顯示，該種產品含有兩種未標識及已被禁用的西藥成分非那西丁和氨基比林，但在產品標示的成分，包括VC,對乙氨基酚（撲熱息痛：退燒緩解頭痛）及馬來酸氯苯那敏（撲爾敏：減少鼻黏液分泌緩解鼻塞）并未被檢出。初步調查發現，病人從內地購買該產品。非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致嚴重副作用，已在香港禁售，非那西丁會引致溶血性貧血、變性血紅素血癥及硫血紅素血癥，氨基比林則會引致粒性白血球缺乏癥。4第4頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對血液系統的毒性作用血液的生理功能運輸功能：運輸氧、二氧化碳和營養物質，同時將組織細胞代謝產物、有害物質等輸送到排泄器官排出體外。

緩沖作用：各種物質的運輸可以使新陳代謝正常順利進行；血液本身可以緩沖某些理化因素的變化；通過血液運輸為機體調節系統提供必須的反饋信息。（維持內環境穩態）

調節機體的功能：通過運輸體液調節物質到達作用部位而完成。如：激素的全身性體灌調節作用。

防御和保護作用：各類白細胞的作用，血漿球蛋白的作用，生理止血、凝血過程的發生，擴凝系統與纖溶系統的存在等均可以體現出血液的防御保護功能。藥物毒性通常影響血液系統的兩個方面：(1)紅細胞的攜氧功能(2)紅細胞、白細胞和血小板的生成5第5頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對血液系統的毒性作用原發毒性：一個或多個血液成分受到直接影響，血液系統作為藥物毒性作用的直接靶器官，通常為藥物的嚴重毒性作用。繼發毒性：藥物產生的次一級效應影響血液系統，是其他組織受損或系統紊亂，間接影響血液成分的結果。由于血細胞可以反映出許多化學物質對其他組織的局部或系統毒性作用，因此繼發毒性可能更為常見。6第6頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對血液系統的

毒性作用一、血液系統的組成和血細胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價第7頁，課件共58頁，創作于2023年2月血液系統的組成血液由血漿和懸浮于其中的有形成分—血細胞兩部分組成。血細胞包括紅細胞、白細胞和血小板。血漿中溶解有多種化學物質。8第8頁，課件共58頁，創作于2023年2月血液系統的組成按容積計算，血漿占55%，其中包括：水（91%）、蛋白質（7%）、脂質（1%）、糖類（0.1%）、無機鹽類（0.9%）、代謝產物：尿素、肌酐、尿酸等。血漿9第9頁，課件共58頁，創作于2023年2月血細胞的功能紅細胞：運輸氧及二氧化碳，主要通過紅細胞中的血紅蛋白來實現。白細胞：分為粒細胞（中性/嗜酸性/嗜堿性），單核細胞和淋巴細胞（T/B/NK)三大類。白細胞是機體防御系統的重要組成部分，通過吞噬和產生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物。

中性粒細胞和單核細胞的吞噬和游走功能很強，可以通過毛細血管的內皮間隙，從血管內滲出，游走在組織間隙中，吞噬侵入的細菌、病毒、寄生蟲等病原體和換死的組織碎片。

淋巴細胞為免疫細胞，參與機體的體液免疫和細胞免疫。血小板：參與止血凝血。10第10頁，課件共58頁，創作于2023年2月血細胞的生成包括血液細胞的形成與分化。造血器官的演變：卵黃囊造血—肝、脾、胸腺、淋巴結造血—骨髓造血出生后骨髓成為主要的造血器官，其他器官造血功能基本停止，但在特定應激情況下，肝脾可再次恢復造血功能，成為髓外造血。血細胞的生成(hematopoiesis)11第11頁，課件共58頁，創作于2023年2月12血細胞的生成(hematopoiesis)干細胞（StemCell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫學界稱為“萬用細胞”。干細胞在不斷分化的同時還能自我復制，保持自身數量相對恒定，是自我復制還是分化成為功能細胞，主要由于細胞本身的狀態和微環境因素所決定。第12頁，課件共58頁，創作于2023年2月造血干細胞是體內各種血細胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血和胎盤組織中。具有多向分化能力，多能干細胞在特定造血微環境和多種因子調節下，沿髓系或淋巴細胞系分化，先分化為各類血細胞的祖細胞，再進一步定向分化為各類成熟血細胞。造血祖細胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向一個或幾個血細胞系定向分化，也成為定向干細胞。血細胞的生成(hematopoiesis)13第13頁，課件共58頁，創作于2023年2月血細胞的生成(hematopoiesis)紅細胞系粒細胞單核細胞系

嗜酸性粒細胞系噬堿性粒細胞系巨核細胞系淋巴細胞系14第14頁，課件共58頁，創作于2023年2月干細胞—祖細胞—原始細胞—幼稚細胞—成熟細胞血細胞的生成(hematopoiesis)15第15頁，課件共58頁，創作于2023年2月血細胞的產生過程需要一系列造血生長因子的參與和調節。造血生長因子(hemopoieticgrowthfactor,HGF)是一系列活性蛋白，作用于骨髓造血細胞上的相應受體，促進其分化增殖和定向成熟。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CFS)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)單核—粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)紅細胞生成素(EPO)干細胞因子(stemcellfactor,SCF)白細胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分別刺激不同階段造血細胞的活性，IL-3刺激所有髓系細胞。藥物對產生EPO的腎小管周細胞或產生IL-3/G-CSF/GM-CSF等造血生長因子的組織細胞產生毒性時，分別導致相應血細胞生成障礙，因此某種血細胞譜系數目低于正常生理范圍可以提示特定的毒理學意義。血細胞的生成調節16第16頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對血液系統的

毒性作用一、血液系統的組成和血細胞的生成二、藥物的血液毒性三、藥物血液毒性評價第17頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物的血液毒性對紅細胞的毒性高鐵血紅蛋白血癥/溶血性貧血/巨幼紅細胞性貧血和鐵粒幼紅細胞性貧血/毒物引起的低氧血癥對骨髓抑制對白細胞的毒性

粒細胞減少癥/藥源性白血病對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙/出血性疾病18第18頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對紅細胞的血液毒性紅細胞總量占循環血量的40-45%，作為運輸的載體，主要負責氧和二氧化碳的運輸，并維持血液PH的穩定。常見的化學物質對紅細胞的毒性作用基本上可分為兩個類型，其結果均導致紅細胞運輸氧的能力降低：對血紅蛋白氧結合的競爭性抑制破壞紅細胞造成循環紅細胞數降低的藥源性貧血。19第19頁，課件共58頁，創作于2023年2月高鐵血紅蛋白血癥20血紅蛋白與氧親和力升高擴散到組織中的氧減少血紅蛋白與氧親和力下降擴散到組織中的氧增加氧解離曲線第20頁，課件共58頁，創作于2023年2月血紅蛋白中含二價鐵(Fe2+)對化學氧化極為敏感，可以失去一個電子變為三價鐵(Fe3+)，這樣的血紅蛋白被稱為高鐵血紅蛋白(MetHb)，MetHb與氧的結合能力高于血紅蛋白，因此MetHb的增多可以減少組織中氧氣的擴散量，導致組織低氧血癥。正常人血MetHb僅占血紅蛋白總量的1%左右，并且較為恒定；21高鐵血紅蛋白血癥當血中MetHb量超過1%時，稱為高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)這種病癥會降低人體血液中攜帶氧氣的能力，令此癥患者血液顏色比正常人較深，甚至出現皮膚發紫/變藍(紫紺癥)，臨床有藍血人病之稱。第21頁，課件共58頁，創作于2023年2月一些氧化性藥物或化學物大劑量接觸可引起高鐵血紅蛋白血癥，分直接氧化物和間接氧化物：直接氧化物主要為硝酸鹽類，在體內和體外都能與血紅蛋白作用，使其中的鐵離子氧化。亞硝酸異戊酯/硝酸甘油/堿式硝酸鉍/硝酸銀間接氧化劑大多為硝基和氨基化合物，這類化合物必須在體內轉化為某些代謝產物后，才對血紅蛋白有強力氧化作用。非那西汀\磺胺藥\苯佐卡因\毛果蕓香\利多卡因

甲氧氯胺普\伯氨喹\氟他胺\氨苯砜\亞甲藍化工原料苯胺在體內氧化生成苯基羥胺，其高鐵血紅蛋白形成作用比苯胺本身大10倍。22高鐵血紅蛋白血癥第22頁，課件共58頁，創作于2023年2月23葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶正常情況下，紅細胞內的還原性谷胱甘肽(GSH)可保護紅細胞膜上含巰基的酶和血紅蛋白免受氧化劑的損害，GSH自身被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG還原為GSH。高鐵血紅蛋白血癥保護HB免受氧化劑損害，自身氧化第23頁，課件共58頁，創作于2023年2月24NADH-高鐵血紅蛋白還原酶紅細胞內高鐵血紅蛋白還原為正常血紅蛋白最重要的途徑為NADH在NADH-高鐵血紅蛋白還原酶的作用下，通過細胞色素b5將電子傳遞給三價鐵離子。高鐵血紅蛋白血癥第24頁，課件共58頁，創作于2023年2月當紅細胞內血紅蛋白氧化作用超過抗氧化和還原能力100倍以上，MetHb迅速增多，引起高鐵血紅蛋白血癥。25高鐵血紅蛋白血癥α1α2β1β2血紅蛋白的四聚體具有穩定的結構，但與氧的親合能力很弱。當氧和血紅蛋白分子中一個亞基血紅素鐵結合后，就會引起該亞基的構象發生改變，這個亞基構象的改變又會引起另外三個亞基相繼發生變化、整個血紅蛋白分子構象的改變，會使所有亞基血紅素鐵原子的位置都變得適于與氧結合，血紅蛋白與氧結合的速度大大加快。第25頁，課件共58頁，創作于2023年2月26高鐵血紅蛋白血癥NADPH第26頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血—免疫溶血紅細胞的生成與破壞紅細胞的平均壽命約為120天。變形-脆性-破損，停滯在脾和骨髓中被巨噬細胞所吞噬。藥物引起的溶血性貧血是因藥物增加紅細胞的破壞速率。若紅細胞生成速率>破壞速率，則能自身代償，不發生貧血；否則發生貧血。貧血是指單位容積循環血液內的血紅蛋白量、紅細胞數和紅細胞壓積低于正常的病理狀態。藥源性溶血性貧血(drug-inducedhemolyticanemia,DHA)的發生主要包括免疫機制和非免疫機制（氧化溶血）27第27頁，課件共58頁，創作于2023年2月免疫性溶血藥物引起的免疫性溶血性貧血系指某些藥物通過免疫機制對紅細胞產生免疫性損傷多數與藥物劑量和療程無直接相關。α-甲基多巴—自身抗體型青霉素—半抗原型奎尼丁—免疫復合物型頭孢菌素—非特異型28溶血性貧血—免疫溶血藥物IgG或IgM抗體介導紅細胞表面的抗原紅細胞損傷溶血第28頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血—免疫溶血半抗原型（代表藥物是青霉素）藥物作為半抗原與紅細胞膜及血清內蛋白質形成全抗原，所產生的抗體與吸附在紅細胞上的藥物發生反應，進而損傷破壞有藥物結合的紅細胞，而對正常紅細胞無作用。一般均在超大劑量(1200萬～1500萬U/d)或是腎功能較差時發生，通常于用藥后7～10天內發作。除青霉素外，頭孢菌素類由于可跟青霉素抗原產生交叉反應，因此可誘發相同病變，此外尚有四環素、甲苯磺丁脲、非那西丁和磺胺類藥物等也可作為半抗原與膜蛋白質結合。29第29頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血—免疫溶血30免疫復合物型（代表藥物奎尼丁）藥物首次與機體接觸時與血清蛋白結合形成抗原，刺激機體產生抗體，當重復應用該藥后，導致藥物-抗體(免疫)復合物吸附在紅細胞膜上并激活補體，破壞紅細胞，產生血管內溶血，稱為免疫復合物型溶血性貧血。屬于此種類型的藥物多達10余種，但發生率都不高。主要有睇波芬、異煙肼、利福平、奎寧、奎尼丁、非那西丁、對氨水楊酸、柳氮磺吡啶及胰島素等。第30頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血—免疫溶血自身抗體型（代表藥物α-甲基多巴）血清中抗體可與自身紅細胞相互作用，但與藥物存在與否無關。其作用機制可能是藥物改變了紅細胞膜Rh抗原的蛋白，形成能與Rh蛋白起交叉反應的抗體。此外引起此類溶血性貧血的藥物還有左旋多巴、甲芬那酸(甲滅酸)、普魯卡因胺、氯丙嗪等。非免疫性蛋白吸附型（代表藥物頭孢菌素）約有小于5%接受頭孢菌素的病人呈現抗人球蛋白直接試驗陽性，常在用藥后1～2天發生，血漿蛋白包括免疫球蛋白、補體、白蛋白、纖維蛋白原等在紅細胞膜上非特異性吸附，但尚無溶血的病例報道。嚴格地說，此型不屬于藥物引起的免疫型溶血性貧血。31第31頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血-氧化溶血氧化溶血正常情況下機體通過保護機制使紅細胞免受氧化損傷，主要有NADH-高鐵血紅蛋白還原酶、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽通路等。某些外源性物質表現出加強氧化還原反應并影響細胞正常防御機制的能力，與血紅蛋白之間的反應導致自由基形成，使血紅蛋白、巰基酶及紅細胞膜上某些蛋白質發生變性反應，誘發紅細胞氧化損傷通常只有在外源性物質暴露劑量很高或有害產物分解代謝不足的情況下才會打破保護機制發生明顯的氧化損害，如果細胞自身的保護機制存在缺陷則更容易發生。嚴重程度取決于藥物劑量。一般在用藥2—3天后發生血管內溶血，停藥7—10天開始緩解。32NADH-高鐵血紅蛋白還原酶葡萄糖-6-磷酸葡萄糖-6-磷酸鹽GSSGGSHNADPNADPHG-6-PD谷胱甘肽還原酶第32頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血-氧化溶血蠶豆病（6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥）：有的人在食用或接觸過蠶豆后會突發寒戰、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩躁、亦可出現惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀。33因G6PD的缺陷不能提供足夠的NADPH以維持還原型谷胱甘肽的還原性，在遇到蠶豆中某種因子后更誘發了紅細胞膜被氧化，紅細胞膜上的磷脂分子中的不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質，損害細胞膜。G-6-PD有保護正常紅細胞免遭氧化破壞的作用，新鮮蠶豆是很強的氧化劑，當G-6-PD缺乏時則紅細胞被破壞而致病，

這種病多見于兒童，男性患者約占90%以上。第33頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血-氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍等機制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細胞內形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發生氧化及變性，在細胞內沉淀海因小體（Heinzbodies）。34第34頁，課件共58頁，創作于2023年2月溶血性貧血-氧化溶血硫化血紅蛋白(sulfhemoglobin)生成是藥物氧化損傷性溶血的共同特征，氧化變性的血紅蛋白溶解性降低，形成一種稱為海因茨體(Heinzbody)的包涵體，結合在細胞膜表面，它是紅細胞受到氧化損傷的標志。硫化血紅蛋白不能逆轉為血紅蛋白，只能被脾臟清除。35第35頁，課件共58頁，創作于2023年2月氧化溶血的幾種情況非那西汀、磺胺類、氨苯砜等能引起高鐵血紅蛋白血癥的各種氧化物也能引起氧化溶血。體內存在異常血紅蛋白（血紅蛋白M病、血紅蛋白H病），這些血紅蛋白的異常使其對氧化應激十分敏感遺傳性G-6-PD缺乏，應用伯氨喹、奎寧、磺胺類或亞甲藍等氧化性藥物時，因不能及時補充NADPH，紅細胞即受到氧化損傷，此種類型誘發的溶血性貧血最為常見。36第36頁，課件共58頁，創作于2023年2月巨幼紅細胞性貧血37巨幼紅細胞性貧血(megaloblasticanemia)是由于DNA合成障礙引起的一組貧血。藥源性巨幼貧主要由干擾葉酸和VitB12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等引起。如長期應用苯妥英鈉、甲氨蝶呤等影響葉酸的吸收與利用。第37頁，課件共58頁，創作于2023年2月鐵粒幼紅細胞性貧血38血紅素中鐵卟啉環合成不足可導致鐵粒幼紅細胞性貧血(sideroblasticanemia)。骨髓有核紅細胞內鐵的積蓄是特征。乙醇、氯霉素、異煙肼、吡嗪酰胺等藥物及鋅、鉛中毒等與該癥相關。第38頁，課件共58頁，創作于2023年2月毒物引起的低氧血癥一氧化碳和血紅蛋白的親和力比氧要高200-250倍，結合形成碳氧血紅蛋白，直接抑制氧和血紅蛋白結合，碳氧血紅蛋白本身無攜氧功能，還能阻礙氧合血紅蛋白解離，引起低氧血癥。39第39頁，課件共58頁，創作于2023年2月毒物引起的低氧血癥皮膚呈櫻桃紅色劇烈頭痛——惡心、嘔吐、氣促——暈厥無力——昏迷、死亡。處理：立即吸氧，以促進細胞呼吸和碳氧血紅蛋白的清除，直至癥狀消失，嚴重中毒者應考慮高壓氧艙治療。注意要早期糾正血糖水平的異常以防止神經細胞受損。40第40頁，課件共58頁，創作于2023年2月毒物引起的低氧血癥氰化物和硫化氫中毒與線粒體內膜呼吸鏈中的細胞色素氧化酶的三價鐵離子結合，阻止其還原成二價鐵，導致傳遞電子的氧化過程中斷，細胞因缺氧而內窒息。中樞神經系統最敏感，大劑量中毒常發生閃電式昏迷和死亡。臨床首要是吸氧、常用的搶救方法是靜脈注射硫代硫酸鈉。41第41頁，課件共58頁，創作于2023年2月骨髓抑制血液系統旺盛的增殖和再生能力：100-300萬/秒。對細胞生長、DNA合成和有絲分裂有不良影響的藥物容易影響造血細胞。42可以作用于個別細胞系或細胞分化中的某些階段，也可能對所有造血細胞產生毒性作用——血細胞數量及功能改變。血小板減少、粒細胞減少、全血細胞減少。分裂增殖迅速的組織也會以同樣方式受到影響，如真皮細胞、胃腸道細胞等。第42頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物引起的骨髓抑制可逆性、永久性血小板減少所致出血、貧血引起皮疲勞或心血管和呼吸系統生理指標改變、粒細胞減少導致各種炎癥易感性提高等。若藥物造成的骨髓損傷涉及髓系，首先可出現血小板減少性出血，則存在高度威脅生命的內出血危險；最嚴重損傷時導致再障，紅骨髓減少，代之以脂肪髓，造血功能衰竭，全血細胞減少。發生率不到百萬分之五，病死率達50%，生存期中位數90天。臨床主要用血小板、白細胞計數等手段評價藥物的骨髓抑制作用。43第43頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物引起的骨髓抑制44藥物引起的骨髓抑制劑量依賴性短期長期非劑量依賴性藥物主要作用于較成熟干細胞，因骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后造血功能較易恢復。不僅作用于進入增殖周期的干細胞，還作用于非增殖周期的干細胞，導致較難恢復的長期骨髓抑制。與劑量關系不大，與體質特異性有關，常導致持續的骨髓抑制。氯霉素、磺胺藥、保泰松、氨基比林等。抗腫瘤藥物：阿糖胞苷、甲氨蝶呤等第44頁，課件共58頁，創作于2023年2月骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應骨髓的抑制程度根據WHO分為0～Ⅳ級45級別白細胞血紅蛋白血小板0級≥4.0×109/L≥110g/L≥100×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/L95～100g/L(75～99)×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/L80～94g/L(50～74)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/L65～79g/L(25～49)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L<65g/L<25×109/L白細胞受影響最大，尤其是中性粒細胞；隨著劑量的增大和時間的延長，血小板、紅細胞也會受影響。白細胞減少到1.0×109/L以下，特別是粒細胞低于0.5×109/L，持續5天以上，患者發生嚴重感染幾率大大提高，且病情嚴重。

血小板數低于50×109/L，特別是低于25×109/L則有出血危險，可發生腦出血、胃腸道出血等。第45頁，課件共58頁，創作于2023年2月藥物對細胞各周期的影響46環磷酰胺、順鉑、亞硝基脲骨髓抑制相對較輕，恢復較快。第46頁，課件共58頁，創作于2023年2月氯霉素強效抗生素，但由于引起骨髓抑制等嚴重不良反應，已被頭孢菌素等其他抗生素所替代，極少用于全身性感染治療。可引起劑量相關的可逆性血細胞減少，常為紅細胞減少，也可伴有白細胞和血小板減少；有時會出現全血細胞減少或發展為粒細胞性白血病，氯霉素在抑制細菌蛋白質合成的同時也抑制了宿主骨髓細胞線粒體蛋白的合成。引起與用量和療程無關的再障罕見（2-4/10萬），病死率高達50%，為特異質反應。可能是因為骨髓造血細胞存在遺傳代謝缺陷，對氯霉素敏感所致。47第47頁，課件共58頁，創作于2023年2月有機溶劑苯中毒可致再生障礙性貧血接觸高于50-70ppm的苯可導致白細胞減少，以淋巴細胞最敏感，主要是苯的代謝產物，能夠作用于造血祖細胞，抑制其DNA和RNA的合成，并損害染色體。急性苯中毒多為誤服或急性吸入含苯的有機溶劑所致，這些有機溶劑包括油漆、稀料、工業膠水等。慢性苯中毒是長期吸入低濃度苯及代謝產物酚類所致。急性中毒主要為中樞神經系統抑制癥狀。輕者酒醉狀，伴惡心、嘔吐、步態不穩、幻覺、哭笑失常等表現。重者意識喪失、肌肉痙攣或抽搐、血壓下降、瞳孔散大，可因呼吸麻痹死亡。慢性中毒主要影響造血系統。48第48頁，課件共58頁，創作于2023年2月對白細胞的毒性粒細胞減少癥約占藥源性血液病中的40%。中性粒細胞和單核細胞在炎癥反應與宿主防御中具有重要作用。影響中性粒細胞和單核細胞的藥物可能會引起感染。49級別白細胞0級≥4.0×109/LⅠ級(3.0～3.9）×109/LⅡ級(2.0～2.9)×109/LⅢ級(1.0～1.9)×109/LⅣ級(0～1.0)×109/L粒細胞減少癥應考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現發熱應立即給予廣譜高效抗生素治療。氯霉素、磺胺藥引起骨髓抑制。普魯卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑等可通過免疫介導作用引起中性粒細胞減少。藥物作為半抗原產生白細胞抗體。糖皮質激素類、乙醇可影響粒細胞的吞噬作用和對微生物的攝入。第49頁，課件共58頁，創作于2023年2月對白細胞的毒性50第50頁，課件共58頁，創作于2023年2月對白細胞的毒性藥源性白血病腫瘤化療藥、氯霉素及苯等通過骨髓損傷，在特定條件下可能會導致白血病，以急性髓性白血病(AML)居多，其次是骨髓增生異常綜合癥(MDS)。潛伏期1-20年發病前有較長時間的貧血、白細胞減少或MDS血液學改變。一旦發生，病情迅速，對常規治療反應差，預后不良，生存期短。腫瘤生物學過程復雜，發病機制較多樣，其中以細胞遺傳學異常，特別是與5號和7號染色體的缺失有關。51第51頁，課件共58頁，創作于2023年2月對血小板及止血功能的影響血小板減少癥和血小板功能障礙血小板生成減少/破壞增加。抗增殖劑如腫瘤化療藥對造血祖細胞特別是髓系造血干細胞的損傷，導致血小板生成減少并不少見。某些藥物通過免疫介導機制使血小板抗體生成，血小板破壞增多，導致血小板減少。青霉素——半抗原形成奎尼丁——誘導血小板膜糖蛋白上新麥角固醇（抗原決定簇）引起抗體反應。阿昔單抗——誘導血小板膜糖蛋白抗原決定簇暴露與天然抗體作用。52第52頁，課件共58頁，創作于2023年2月出血性疾病抑制凝血因子合成引起血小板減少或影響血小板功能的藥物；干擾凝血過程的藥物；促進纖維蛋白溶解的藥物凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要VitK的參與，干擾VitK從小腸