藥物化學基礎藥物設計原理與方法第1頁，課件共50頁，創作于2023年2月

發現（discover）：以天然產物為主

藥物發展

發展（develop）：以合成藥物為主

設計（design）：QSAR、3D-QSAR設計、基于受體、配體的設計天然產物是生物體為保護自己和繁衍物種而產生的防御性或引誘性的物質。一般認為防御和繁衍機制是多數次級代謝產物的主要作用。天然產物往往與特異性受體有強結合作用，從而呈現較高藥理活性。另一方面，天然產物的化學結構比較復雜和獨特。以磺胺類藥物為代表，標志著藥物開發進入了發展階段。20世紀60年代發生的“反應停”事件，警示著人們對新藥安全性的重視。加速了藥物設計的發展。S-構型有致畸副作用第2頁，課件共50頁，創作于2023年2月

藥物分子設計：以理性的構思和科學的策略方法，構建具有預期藥理活性的新化學實體（NCE）。藥物設計劑型設計：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元劑量等。劑量設計：用藥劑量、頻率和療程等。

新藥研究：在確定擬進行系統的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物（候選藥物，Drugcandidate）之前的研究階段。新藥創制新藥開發：確定候選藥物之后的工作為開發階段。

第3頁，課件共50頁，創作于2023年2月

靶標的確定模型的建立新藥設計與研究先導化合物的發現先導化合物的優化靶標的確定：過去談到藥物設計研究的方法和途徑時，往往僅提兩后者。而現今的新藥設計與研究的起點，已經由過去的化學驅動轉變為生物學主導。一方面是由于后基因組時代陸續提供豐富和新穎的靶標；另一方面是選擇病種和靶標，除旨在創制非盈利和社會公益性藥物外，大都是為了市場的需求和回收投入的經濟因素。因為新穎的靶標意味著新的作用環節和機理，這樣的新藥往往有較強的市場競爭力，當然也要承擔相當的風險以及激烈的競爭。Themostimportantstepsindrugdiscoveryareleadstructuresearchandoptimization第4頁，課件共50頁，創作于2023年2月HopkinsandGroomarrivedatamuchsmallernumberof600to1,500drugtargetsintheirestimateofthedruggablegenome.However,thetermdruggablegenomeismisleading:therelativelysmallnumberofgeneswithinourgenomecodesforhundredsofthousandsofdifferentproteins,duetoalternativesplicing,post-translationalmodifications,andproteincomplexformation.Ifonlyasmallpercentageofthemareinvolvedindisease,amuchlargernumberofpotentialtargetsresults.Genetechnology&drugdiscoveryGenetechnologycontributestodrugresearchindifferentways:Sequencedeterminationofthecodingregionsofageneprovidesthesequenceofthecorrespondingprotein,whichoftenallowsthepredictionofitsfunction,sometimesevenitsfoldandthree-dimensional(3D)structure.Proofofanewtherapeuticapproachcanbeperformedinknock-outorothertransgenicanimalmodelsorbysilencinggeneswithsiRNAtechnology.Oneofthemajorbenefitsofgenetechnologyisthefactthatalmostanyproteincanbeproducedincellculture.Thus,insteadofanimalsoranimalproteins,humanproteinsareusedinscreening.Productionoflargeramountsofahumanproteinenablesitscrystallizationand3DstructuredeterminationbyproteincrystallographyorstructuredeterminationbyNMR.第5頁，課件共50頁，創作于2023年2月新藥研發的風險以及激烈的競爭LillyAlzheimer'sSetbackThreatensRivals'ProspectsPfizerInc.,Johnson&JohnsonandahalfdozencompetitorsarecommittedtoaresearchstrategyforAlzheimer’sdiseasethathasresultedinastringofstudyfailures,themostrecentinvolvingEliLilly&Co.Adozenpotentialproductsdesignedtosloworstopclumpsofproteinfromforminginthebrain,aconditionlinkedtothediseasesince1906,havefailedinmid-tolate-stagetestingsince2003.TheexperimentaldrugfromLilly,semagacestat,didn’timprovecognitioninastudyandworsenedtheabilityofpatientstoperformdailyactivities,theIndianapolis-basedcompanysaidyesterday.CurrenttherapiesforthediseaseaddressonlyAlzheimer’ssymptoms;theydon’tcureorevenslowit.Alzheimer’sandotherdementiaswillafflict35.6millionpeoplein2010,andwillriseto115.4millionby2050,accordingtoareportfrom

Alzheimer’sDiseaseInternational.LillyChiefExecutiveOfficerJohnLechleitersaidyesterdayinatelephoneinterviewthatthefailureofsemagacestat“doesn’tinanywayimpactourcommitmenttoAlzheimer’s.”第6頁，課件共50頁，創作于2023年2月人類基因組計劃完成測序后，人們曾經樂觀地認為，只要是將與疾病相關的基因解析后，新藥即可跟著研發上市。事實證明，發現（Identification）可能成為藥物的靶標是一回事，證實（Validation）確為藥物的靶標、而且能夠開發出新藥則是另一回事。只有確證靶標后才能開始新藥研究，因此，靶標的確證是新藥研究中眾多新技術的推動力。模型的建立：建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。建立的模型可有不內的層次，但均應反映出是針對所選定的靶標的作用。除了建立藥效學模型外，還應建立評價藥代動力學性質的模型，在早期研究中同時評價藥效和藥代性質，可降低后期開發的風險。第7頁，課件共50頁，創作于2023年2月先導化合物的發現（Leaddiscovery）：對所設計的化合物進行搜集和制備，然后通過活性篩選，對達到所設定的活性指標的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經不同模型的評價和提高活性強度的標準，以及化合物的結構類型和知識產權等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導化合物。先導化合物（LeadCompound）：指對特定靶標和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產物先導化合物的來源化學合成物

生物合成物第8頁，課件共50頁，創作于2023年2月Soarewholeanimalexperimentsbettersuitedthantarget-basedscreening?Thereisnogoingbacktomiceandguineapigsasprimarytestmodels.Chemicalbiology,whichaimstodiscovernewleadsbysearchingforphenotypicchangesincells,forexample,embryonicstem(ES)cellsorSaccharomycescerevisiae,orsmallanimals,likeCaenorhabditiselegans,Drosophila,andthezebrafish,Daniorerio,isastepintherightdirection.animalexperimentsvstarget-basedscreening

Withautomatedhigh-throughputscreening,thesituationoriginallyworsened:massscreeningofin-housecompoundcollections,anycommerciallyavailablecompounds,orcombinatoriallibrariesproducedmanyhitsthatcouldnotbefurtheroptimized.Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecom-positioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.第9頁，課件共50頁，創作于2023年2月Classicalexamplesofsalicylicacid,quinine,morphine,papaverine,ephedrine,atropine,cocaine,cardiacglycosides,andcurarealkaloids,somerecentplant-deriveddrugsaretheantitumordrugstaxolandcamptothecin,theanti-Alzheimernaturalproducthuperzine,andtheanti-malarialdrugartemisine.第10頁，課件共50頁，創作于2023年2月第11頁，課件共50頁，創作于2023年2月第12頁，課件共50頁，創作于2023年2月Bryostatinsarecurrentlyunderinvestigationasanti-cancer

agentsandasamemoryenhancingagent.第13頁，課件共50頁，創作于2023年2月DrugsDiscoveredthroughSerendipitousObservationsInvolvingHumansHoraceWalpoleintroducedtheword‘serendipity’over200yearsagoinaletterhewrotetoafriendafterreadingapoemaboutthreeprincesofSerendip(SriLanka)whohadrepeatedlymadediscoveriestheywerenotseeking.Walpoleexplainedthathisnewwordreferredtochancediscoveriesthatwereexploitedwithsagacity.Itisawordthatrepeatedlyreappearsintheliteratureofdrugresearch,notsomuchwithregardtothediscoveryofnewdrugprototypesbutratherwithregardtodiscoveringnewapplicationsofexistingdrugsandtheiranalogues.“三個王子與駱駝”Serendipity:發現財寶的運氣（在敏銳的洞察力基礎上）Serendipity:SirHoraceWalpole,1754thePrincesofSerendipwerealwaysmakingdiscoveries,byaccidentsandsagacity,ofthingswhichtheywerenotinquestof.第14頁，課件共50頁，創作于2023年2月IsoamylnitritewasfirstsynthesisedattheSorbonnein1844byAntoineBalard,whoreportedthatitsvapourhadgivenhimasevereheadache.1FrederickGuthrieofOwens’College,inManchester,experimentedwithamylnitriteandfoundthatitsmostsignificantactionwasupontheheart.1876：Ittook2or3minutesfornitroglycerintoproduceitseffects,asopposedtoonly10secondsorsoforamylnitrite,theypersistedforabouthalfanhour.Thiswasinmarkedcontrasttoamylnitrite,theeffectsofwhichworeoffafter5minutes.Thecorrectdoseturnedouttobeintheorderof0.5–1mgwhenthedrugwasformulatedintabletsthatwereallowedtodissolveslowlyunderthetongue,whereasaround100–300mgofamylnitritehadtobeinhaledtoproducesimilareffects.Ifthenitroglycerinwereswallowed,alargerdosewasrequiredsinceabsorptionfromthegutwaslessefficientthanfromthemouth,oreventhroughtheskin.硝酸酯類及亞硝酸酯類抗心絞痛藥第15頁，課件共50頁，創作于2023年2月Murrellbegantreatingpatientswithnitroglycerinin1878,andthefollowingyearpublishedhisfirstreportintheLancet.Thisledtothegeneraladoptionofthedrugintoclinicalpractice.20世紀80年代：硝酸酯類在體內分解為不穩定并有一定酯溶性的NO分子。NO是血管內皮舒張因子，可以激活鳥苷酸環化酶，增加細胞內的cGMP的含量，激活蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌松弛。血管擴張，心肌耗氧量降低，并選擇性擴張冠狀動脈輸送血管，增加缺血區血流量，緩解心絞痛癥狀。第16頁，課件共50頁，創作于2023年2月局部麻醉藥利多卡因Inthecourseofapioneeringchemicalplanttaxonomystudyonachlorophyll-deficientmutantofbarley,HansvonEulerattheUniversityofStockholmisolatedanalkaloidcalled‘gramine’.Inordertoconfirmthatitwas2-(dimethylaminoethyl)-indole,vonEuler’sassistantHolgerErdtmansynthesisedthiscompoundin1935.Thesyntheticproductturnedouttobeanisomerofgramineandsowasnamed‘isogramine’.Ontastingatraceofisogramine,Erdtmannotedthatitnumbedhistongue.ThispersuadedErdtmanandhisresearchstudentNilsLofgrentoseekanaloguesforpossibleclinicaluse.Lofgren’spersistencefinallypaidoffafter57compoundshadbeensynthesisedovera7yearperiod.AfterhiscolleagueBengtLundqvisthadtestedcompoundLL30onhimself,hesuggesteditshouldbePharmacologicallyevaluated.Theresultswereencouragingandclinicaltrialswerethenarranged.LofgrenthenapproachedasmallSwedishcompanycalledAstra,whichresultedinlidocainebeingmarketedinSwedenin1948.第17頁，課件共50頁，創作于2023年2月In1960,Lofgrensynthesisedprilocaine,whichhadawidersafetymarginIn1957,scientistsfromtheSwedishpharmaceuticalcompanyABBoforsinvestigatedthepharmacologicalactivityofaseriesoflidocaineanaloguesinwhichthesidechainhadbeenpartiallyincorporatedintoacyclicsystem.Bupivacaine,turnedouttobelonger-acting,producingnerveblocksforupto8hours.Itbecamewidelyusedforcontinuousepiduralanaesthesiaduringchildbirth.布比卡因長效局部麻醉藥，麻醉作用比利多卡因強4倍，作用持續時間較長第18頁，課件共50頁，創作于2023年2月Firstly,onthefloorbeneathFleming’slaboratoryacolleagueworkedwithmoulds;oneofthesewaswaftedthroughtheairintoFleming’slaboratorytosettleonapetridishcoveredwithalayerofagarimpregnatedwithstaphylococci.Secondly,thismouldwasararestrainofPenicilliumnotatumthatproducedsignificantamountsofpenicillin.Thirdly,Fleminglefthiscultureplateonhisworkbenchinsteadofplacingitinanincubatoratbodytemperaturetoensurebacterialgrowth.Fourthly,anexceptionallycoolspellfollowedwhenFlemingwentonholidayattheendofJuly,whichfavouredgrowthofthemouldinpreferencetothatofthestaphylococci.Fifthly,theclimaticconditionschangedlaterinthemonth,bywhichtimethemouldhadproducedsufficientpenicillintokillbacteriainitsvicinity.Thisriseintemperatureallowedcoloniesofstaphylococcitogrowelsewhereonthecultureplate,thusenablingFlemingtoobserveazoneofinhibitionofstaphylococcalgrowthwhenhereturnedtothelaboratoryon3September.一系列偶然事件導致青酶素的發現第19頁，課件共50頁，創作于2023年2月第20頁，課件共50頁，創作于2023年2月藥物以酶或受體為作用靶點，研究酶抑制劑及受體激動劑和拮抗劑，可以從中發現先導化合物。例如由血管緊張素轉化酶的作用及其天然底物的結構研究出卡托普利等血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降血壓藥物；由組胺H2受體的功能和組胺的結構，最終設計出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗潰瘍藥物；其它例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑等都是臨床使用的藥物。說明以生物化學為基礎發現先導物是一條重要途徑。以生物化學為基礎發現先導物第21頁，課件共50頁，創作于2023年2月例如臨床上注意到，用作抗菌藥的磺胺類藥物，對心力衰竭引起代償失調而致水腫的病人有利尿作用，屬磺胺類藥物的副作用，這是因為磺胺類藥物抑制碳酸酐酶引起的。以磺胺類藥物為先導物進行結構優化，發展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。對磷酸二酯酶抑制劑降血壓藥的研究，導致Viagra的發現?；谂R床副作用的觀察發現先導物第22頁，課件共50頁，創作于2023年2月例如研究地西泮的體內代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發展為臨床用藥。對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是研究非那西丁的體內代謝發現的新藥。基于生物轉化發現先導物地西泮治療焦慮、失眠、肌肉痙攣及部份癲癇癥奧沙西泮替馬西泮非那西丁第23頁，課件共50頁，創作于2023年2月組合化學（Combinatorialchemistry）方法可在短期內生成數目巨大的化合物庫；高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）可以在迅速的對大批樣品進行篩選。組合化學和高通量篩選？Poorsolubility,unknownconcentration,compounddecompositioninthestoragesolution,aswellascoloredimpuritiesandfluorescenceofsomecompounds,producedmanyfalsepositives;retestingoftendidnotconfirmtheprimaryhits.Ontheotherhand,falsenegativesresulted.Testsofanalogsthataresimilartoconfirmedhitsuncoveredtheiractivity,althoughtheywereinitiallynotfoundtobeactive.EvenmoredisappointingthanHTSresultswithhistoricalcompoundcollectionswasthesuccessrateofcombinatoriallibraries,especiallyintheearlyyears.Synthesesweredrivenbychemicalaccessibilityandhugelibrariesofill-definedmixturesweretested,withoutreproducibleresults.ThesituationchangedonlyafterintroductionoftheLipinskiruleoffive.第24頁，課件共50頁，創作于2023年2月NMRturnedouttobewellsuitedforthediscoveryofsmall,low-affinityligands.Suchsmallmoleculeshaveabetterchancetobindtoacertaintarget,duetotheirlowercomplexity.Theconceptofcombininglow-affinityligandstoahigh-affinityligandhasbeenusedbyFesikintheSARbyNMRstrategy.Thisexperimentalmethodsearchesforrelativelysmallligandsthatbindtoadjacentpocketsofabindingsiteofsmallproteins.Inthenextstep,thefragmentsareconnectedtoahigh-affinityligand.SeveralotherNMR-basedtechniqueshavebeendevelopedtosearchforfragments,whichlatercanbecombinedtonewleadstructuresSoakingofproteincrystalswithamixtureofsmallligandsthatdifferinsizeandshape,incombinationwithhigh-throughputcrystallography,isanotherpromisingnewapproachinleaddiscoveryInadditiontotheseexperimentaltechniques,thereareseveralcomputer-assistedtechniquesforthecombinationoffragmentstonewleads.尋找先導化合物的新方法Computeraideddrugdiscovery:PharmacophoresearchesandVirtualscreening第25頁，課件共50頁，創作于2023年2月Fromfragmentstoleads第26頁，課件共50頁，創作于2023年2月第27頁，課件共50頁，創作于2023年2月第28頁，課件共50頁，創作于2023年2月先導化合物的優化先導化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強度或特異性不高，或藥代動力學性質不適宜，或有較強的毒副作用，或化學上或代謝上的不穩定性等，需要對其結構作化學改造和修飾，以優化物理化學和生物學活性。水溶性差水溶性好第29頁，課件共50頁，創作于2023年2月相似性原理

拼合原理

藥物設計的經典原理和方法生物電子等排原理

前藥原理

軟藥原理此外還有導向原理、基于受體結構的設計、基于配體分子的設計等。第30頁，課件共50頁，創作于2023年2月第31頁，課件共50頁，創作于2023年2月先導化合物優化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評價活性和吸收，建立結構與活性關系（SAR）。通過構效分析，不僅可揭示化合物的作用機理，更可指導設計合成，提高優化效率。分子的相似性：分子結構相似（相對分子量、分子式、功能基團、分子骨架、原子類型和位置、分子構象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。通常說來，類似物具有相同/相似的藥效基團和/或結構骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個相互聯系而又對立的概念。多樣性系指結構多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結構不可能是多樣的。為了發現苗頭物或先導物，開始設計的化合物結構應盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學和平行合成更為突出），但非常必要。為了優化先導物，就應體現有控制地相似性和一定限度內的多樣性，在不改變或丟失藥效基團的前提下盡可能地體現多親性。相似性原理第32頁，課件共50頁，創作于2023年2月相似性原理在藥物分子設計中始終占有突出的位置，應用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設，指導著新藥設計和構效關系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標的分子結構為前提，即使不清楚先導物的作用機理，也可根據一定的法則從其本身的結構出發進行變換，實現分子的優化操作。當然，在藥物中并非含有相同藥效基團的類似物都有相似的生物活性。這是因為藥物的生物活性是在復雜的體系中呈現的，在與生物靶標結合時，分子的大小、結構、形狀（構型或構象）的不同，都會導致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設計中的廣泛應用。第33頁，課件共50頁，創作于2023年2月類似物設計：基于相似性原理對先導化合物進行結構修飾或改造，以便獲得比先導化合物具有更好療效、更小/少毒副作用的新藥。療效更好類似物設計目的毒副作用更小/少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設計結果毒副作用減少/小毒副作用變多/大新的藥效第34頁，課件共50頁，創作于2023年2月烴鏈同系化類似物神經氨酸苷酶（neuraminidase）抑制劑達菲第35頁，課件共50頁，創作于2023年2月ACEinhibitorsenalapril依那普利環烴同系化類似物第36頁，課件共50頁，創作于2023年2月插烯類似物要使更多的多巴進入腦內，需抑制外周的O－甲基轉移酶，以便提高藥效，減輕副作用，下列藥物經廣泛臨床試驗，可延長多巴半衰期，使腦內多巴的水平穩定。有肝臟毒性無肝臟毒性托卡明恩他卡明第37頁，課件共50頁，創作于2023年2月“插烯”磷酸二酯酶PDE5抑制劑進一步優化扎普司特抗過敏藥，有部分PDE抑制作用第38頁，課件共50頁，創作于2023年2月合環與開環飽和鏈環合成環狀物，或環狀物開環成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構象和表面積，會影響與受體的識別和結合，也影響藥代動力學性質。第39頁，課件共50頁，創作于2023年2月將鏈狀結構連接成環的分子設計，目的是限制分子的構象，減少低能構象體數目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環操作來推斷藥物的藥效構象。昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環和環已酮環再稠合成環，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性