肝功能衰竭及監護第1頁，課件共82頁，創作于2023年2月*Topics*

IntroductionHepaticEncephalopathy(HE)

Concept，Clinicalfeaturesandclassification

Pathogenesis

PrecipitatingfactorsofHEPrinciplesoftreatmentforHE

HepatorenalSyndrome(HRS)Concept&Pathogenesis第2頁，課件共82頁，創作于2023年2月Introduction

ThefunctionsofliverEtiologyofliverdiseases&hepaticfailureDevelopment&classification第3頁，課件共82頁，創作于2023年2月肝臟的生理功能肝功能不全的主要表現一．物質代謝功能

1．糖代謝

2．蛋白質代謝

3．脂肪代謝4.水、電解質代謝5．激素代謝二．凝血功能三．生物轉化(解毒)功能四．免疫功能五．分泌和排泄功能一．物質代謝障礙1．低血糖癥2．低白蛋白血癥、血氨升高、血轉氨酶升高3．脂肪肝、血漿膽固醇酯減少

4．水、電解質代謝紊亂

5.

例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、肝掌及男性乳房發育二．出血傾向三．中毒（嚴重時出現肝性腦病）四．感染五．黃疸

第4頁，課件共82頁，創作于2023年2月*Introduction*環境因素肝損傷肝臟病變遺傳因素肝炎病毒酒精化學物質好轉、痊愈重型遷延、進展廣泛肝細胞壞死肝硬變第5頁，課件共82頁，創作于2023年2月*Introduction*肝臟病變重型遷延進展廣泛肝細胞壞死肝硬變肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器質性腎衰竭肝昏迷肝性功能性腎衰竭肝性腦病（肝腎綜合征）第6頁，課件共82頁，創作于2023年2月HepaticEncephalopathy肝性腦病第7頁，課件共82頁，創作于2023年2月

肝性腦病是繼發于嚴重肝臟疾病的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合癥，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。

肝性腦病是各種嚴重肝病的并發癥，而患者陷入嚴重昏迷狀態常常是疾病的終末表現。Concept第8頁，課件共82頁，創作于2023年2月Clinicalmanifestation明顯異常極慢δ波深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現陣發性驚厥、踝陣攣和換氣過度。神志完全喪失，不能喚醒

四期（昏迷期）有異常波形,對稱性θ慢波各種神經體征持續或加重以昏睡和精神錯亂為主

三期（昏睡期）特征性異常對稱性θ慢波有明顯神經體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在。可出現不隨意運動及運動失調。以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主

二期（昏迷前期）多數正常可有撲翼(擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常

一期（前驅期）腦電圖

神經體征

精神狀態

分期第9頁，課件共82頁，創作于2023年2月Classification內源性肝性腦病

常由急性重型肝炎所引起，肝細胞發生廣泛的變性、壞死或嚴重的脂肪變性，患者經短期興奮、躁動等譫妄狀態后很快進入深昏迷，常在數日內死亡。血氨水平大多正常(＜59mol／L)。故也稱為急性暴發性肝性腦病或急性肝衰竭。第10頁，課件共82頁，創作于2023年2月外源性肝性腦病

常見于肝硬化患者或門體性腦病者（門-腔靜脈間有手術分流或自然形成的側支循環，使門靜脈血中的有毒物質繞過肝臟，進人體循環，結果導致中樞經系統的機能障礙），它常因口服鎮靜劑或利尿劑、胃腸道出血、攝入蛋白質過多、抽取腹水、外科手術及并發感染等誘發。去除這些誘因腦病常能改善，故也稱慢性復發性肝性腦病。第11頁，課件共82頁，創作于2023年2月圖：門靜脈與腔靜脈之間的交通支胃底、食管下段交通支直腸下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支臍旁V胃冠狀V胃短V腸系膜下V第12頁，課件共82頁，創作于2023年2月Pathogenesis

肝性腦病是在嚴重肝臟病變的基礎上，由多種毒素引起的對中樞神經系統的綜合性中毒作用，以及因機體內環境嚴重紊亂而導致的中樞神經功能紊亂的綜合征。AmmoniaintoxicationFalseneurotransmissonAminoacidimbalance

GABA&HEIntegrativemechanism第13頁，課件共82頁，創作于2023年2月嚴重肝臟疾病時，血氨升高的原因和機制

1）氨清除不足

2）產氨增加

氨對中樞神經系統的毒性作用

1）氨干擾腦細胞的能量代謝

2）影響腦內正常神經遞質的生成和平衡

3）對神經元細胞膜的直接抑制作用

氨中毒學說（Ammoniaintoxication）第14頁，課件共82頁，創作于2023年2月尿素AANH3NH3NH3鳥AA瓜AA精AA尿素NH3干擾能量代謝改變神經遞質抑制神經細胞膜腎腦體循環肝腸側支循環其它組織產NH3第15頁，課件共82頁，創作于2023年2月谷氨酸谷氨酰胺酮戊二酸氨基丁酸檸檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿NADHNAD氨對腦組織的毒性作用NH3第16頁，課件共82頁，創作于2023年2月當肝功能障礙和門靜脈血繞肝臟分流時，腸道內產生的某些胺類未經肝臟解毒，便由血液進入中樞及外周神經系統的腎上腺素能神經元內，形成假性神經遞質（falseneurotransmitter），即羥苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神經遞質，使神經突觸部位沖動傳遞發生障礙，從而引起神經系統的功能障礙并導致肝性腦病。

假性神經遞質學說（Falseneurotransmisson）第17頁，課件共82頁，創作于2023年2月苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺苯乙胺第18頁，課件共82頁，創作于2023年2月CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神經遞質正常神經遞質羥化酶羥化酶羥化酶羥化酶脫羧酶脫羧酶脫羧酶羥苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲腎酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺第19頁，課件共82頁，創作于2023年2月肝性腦病患者血漿氨基酸失衡的原因和機制血漿氨基酸失衡與肝性腦病發病的關系血漿氨基酸失衡學說（Aminoacidimbalance）第20頁，課件共82頁，創作于2023年2月芳香族AA芳香族AA芳香族AA代謝胰島素胰高血糖素支鏈AA胰島素胰高血糖素芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羥苯乙醇胺5羥色胺支鏈AA其它來源芳香族AA

BCAAAAA第21頁，課件共82頁，創作于2023年2月

肝功能衰竭時，肝臟對來自腸道細菌產生的GABA攝取和滅活降低，使血液中GABA濃度升高；而且肝功能衰竭時，血腦屏障對GABA的通透性增加，因此血液中GABA可以進入腦內，與突觸后膜上的GABA受體結合，從而引起細胞外Cl

內流，使神經元呈超極化阻滯狀態，最終造成中樞神經系統功能抑制而引發肝性腦病。

GABA學說（Gamma-aminobutyricacidandencephalopathy）第22頁，課件共82頁，創作于2023年2月谷AA氨基丁酸代謝氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸抑制腦功能第23頁，課件共82頁，創作于2023年2月神經毒物協同學說

（Integrativemechanism）綜合學說是對氨中毒學說的補充和發展，這一學說闡明了氨對腦組織氨基酸代謝的影響，也把氨中毒學說與氨基酸失衡、GABA學說及假性神經遞質學說聯系了起來。第24頁，課件共82頁，創作于2023年2月決定和影響肝性腦病發生發展的因素

肝性腦病發生的決定性因素——

神經毒質氨苯乙醇胺、羥苯乙醇胺5-羥色胺硫醇（抑制神經細胞膜Na+-

k+-

ATP酶，干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內氨的解毒）短鏈脂肪酸（干擾神經后電位，即影響神經興奮后的恢復過程）酚類（抑制多種酶的活性）其它第25頁，課件共82頁，創作于2023年2月常見的誘發因素（precipitatingfactors）上消化道出血和不適當的蛋白飲食利尿劑止痛、鎮靜、麻醉藥的使用不當腎功能衰竭感染便秘其它第26頁，課件共82頁，創作于2023年2月肝衰竭患者監護要點（1）(1)臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔；(2)加強病情監護；(3)高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食；進食不足者，每日靜脈補給足夠的液體和維生素，保證每日6272千焦耳(1500千卡)以上總熱量；第27頁，課件共82頁，創作于2023年2月肝衰竭患者監護要點（2）(4)積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子；(5)注意糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒；(6)注意消毒隔離，加強口腔護理，預防醫院內感染發生。第28頁，課件共82頁，創作于2023年2月

各種致肝損傷因素使肝細胞（包括肝實質細胞和枯否細胞）發生嚴重損害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發生嚴重障礙，機體往往出現黃疸、出血、繼發性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合癥。肝功能不全（hepaticinsufficiency）肝功能衰竭（hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期階段。肝功能衰竭的臨床主要表現為肝昏迷與腎功能衰竭。第29頁，課件共82頁，創作于2023年2月Onlyavailabletherapysofar:Livertransplantation供體短缺等待時間高額費用并發癥免疫抑制治療移植的必要性?但是肝臟移植為目前唯一的最終解決方案肝移植第30頁，課件共82頁，創作于2023年2月終末期肝病主要治療措施中華肝病學會主任委員賈繼東教授撰文指出：終末期肝病主要治療措施，人工肝治療、干細胞移植治療、肝臟移植術

——肝病快訊，2011.3第31頁，課件共82頁，創作于2023年2月人工肝的分型非生物型人工肝血液透析、血液（漿）灌流、血液濾過、MARS中間型人工肝血漿置換生物型人工肝混合型人工肝第32頁，課件共82頁，創作于2023年2月人工肝治療的適應證

各種病因引起的急慢性肝功能衰竭，內科常規治療無效者；肝移植圍手術期治療；臨床醫師認為適合人工肝支持系統治療的其他疾病第33頁，課件共82頁，創作于2023年2月人工肝的相對禁忌癥1.疾病晚期，出現難以逆轉的呼吸衰竭、重度腦水腫伴有腦疝等瀕危癥狀者禁用。2.有嚴重全身循環功能衰竭者禁用。

3.伴有彌散性血管內凝血狀態者禁用。

第34頁，課件共82頁，創作于2023年2月人工肝的相對禁忌癥

4.有較重的活動性出血者應慎用。

5.對治療過程中所用藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等高過敏者，應慎用。

6.臨床醫師認為不能耐受治療的其他情況患者。第35頁，課件共82頁，創作于2023年2月關于HE的發病機制目前有多種假說。但是不管那一種都和肝衰竭時導致的某種水溶性或蛋白結合毒素有關。MARS可以有效清除前述有關HE的毒素。MARS治療對肝性腦病的作用HE發病機制的假說第36頁，課件共82頁，創作于2023年2月重點是穩定改善病情，使病人度過危險期使肝臟細胞功能有機會再生恢復或是過渡到肝移植。人工肝臟支持治療的目的WilliamsR,WendonJ,King′sCollegeLondonHepatology1994,20:S5-S10第37頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS是一個針對治療肝功能衰竭的人工肝系統該支持系統的縮略名稱

MolecularAdsorbentRecirculatingSystem一種全新的治療手段危重病人的一線生機第38頁，課件共82頁，創作于2023年2月支持的目標

“只有既清除了水溶性（氨、乳酸鹽、肌酐和尿素等）.又清除了脂溶性（膽酸、芳香氨基酸、膽紅素、短及中鏈脂肪酸等）毒性物質才能得到合理有效的臨床治療”(1)R.Williams,BloodPurification2002;20(2)VicentArroyo,LiverTransplantationVol6,No3(May),2000(3)MitznerSR,JAmSocNephrol2001;12第39頁，課件共82頁，創作于2023年2月水溶性毒素非水溶性毒素(游離)

(蛋白結合)人體組織彌散毒素清除濾過(非選擇性)血漿置換(非選擇性)透析白蛋白透析管理水溶性物質管理蛋白結合類物質MARS?

治療

配體結合位點依賴分布第40頁，課件共82頁，創作于2023年2月肝細胞對蛋白結合代謝產物的生物轉化血漿白蛋白細胞內轉運蛋白生物轉化毒素膽酸等第41頁，課件共82頁，創作于2023年2月

MARS?

透析膜MARS-Flux中空纖維狀截面

“正是由于這種新型膜和連續在線仿生解毒程序，使得清除比如膽紅素、膽酸以及其它各種分布容積大的蛋白結合毒素變得高效合理”JournalofHepatology31,1999TransplantationProceedings31,1999ArtificialOrgans,Vol23,No4,1999ASAIOJ.1999Jan-Feb;45(1)ASAIOJ.1997Sept.-Oct.43第42頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS?

治療流程圖第43頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS可以有效清除的代謝物質

膽紅素

膽酸

中短鏈脂肪酸/毒性脂肪酸

芳香族氨基酸（提升Fischer指數）NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神經遞質

血氨

色氨酸以及吲哚/酚類代謝產物

肌酐

尿素氮

白介素-6

TNF-α

苯二氮卓類

銅及其它MARS(1)Sorkine.CritCareMed2001;29(2)Awad.Surgery2001;130(3)Novelli.TransplProc2001;33(4)Mitzner.JAmSocNephr2001;12(5)Stange.LiverTranspl2000;6(6)Sorkine.TransplProc2001;33(7)Schmidt.Livertranspl2001;7第44頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS主要適應證??????肝功能障礙肝細胞功能衰竭慢性肝病代償急性肝衰竭慢性肝病急性失代償慢性膽汁淤積綜合征肝移植后肝衰竭肝膽手術后肝衰竭MARS?

治療–適應證第45頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS治療的優勢模擬肝細胞的生物解毒過程，符合生理有效清除蛋白結合毒素和水溶性毒素，調節水、電解質、酸堿平衡高度生物相容性、高選擇性，有效防止病人血液有形成份和蛋白質以及有益物質的丟失，可以避免繼發性并發癥（激活補體、吸附生長因子或凝血因子等）保護病人的安全膜屏障，和無醫源性感染風險第46頁，課件共82頁，創作于2023年2月白蛋白透析液在一個閉合循環回路中，通過聯合再生系統在線再生，循環使用，治療經濟設備與常規透析設備整合適配，使用的靈活性增加，節約人工無細胞操作(生物反應器制備、凍存、復蘇檢測等)，生物安全性好，維護保障簡易第47頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS?

治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用:生存率?血流動力學?腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內壓?肝功能?第48頁，課件共82頁，創作于2023年2月53%42%5%死亡成功過渡到肝移植

存活國際MARS治療登記AoCLF病例(n=95)的預后第49頁，課件共82頁，創作于2023年2月40%30%17%9%4%MELD20-29MELD10-19MELD40MELD30-39MELD9經治AoCLF病例的病情分類國際MARS治療登記(終末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease，MELD)第50頁，課件共82頁，創作于2023年2月生存率!血流動力學?腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用:第51頁，課件共82頁，創作于2023年2月MAP(mmHg)治療前

治療中治療后5060708090100110MARS治療對血流動力學的影響Sorkineetal.CritCareMed2001單次MARS治療中MAP的變化第52頁，課件共82頁，創作于2023年2月500SVRI(dyn.s/cm5/m2)治療前治療后600700800900100011001200使SVRI從757(580-948)上升為884(595-1086)dyns/cm3/m2;p<0,05Schmidtetal.LiverTranspl2001MARS治療對血流動力學的影響第53頁，課件共82頁，創作于2023年2月MARS

治療后MARS

治療前HDF

治療前HDF

治療后020406080100120MAPMAP(mmHg)p<0,05Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對血液動力學的影響MARS治療對血流動力學的影響第54頁，課件共82頁，創作于2023年2月MAP變化(mmHg)-40-30-20-10010203085.5±14(基礎值)17142128觀察天數77.6±11MARS治療中MAP的變化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A1289MARS治療對血流動力學的影響第55頁，課件共82頁，創作于2023年2月

Pre 12hr 24hrMAP(mmHg) 71 79 84

(55-78) (67-84) (69-91)CardiacOutput

9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR

914 1178 1098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)LiverBloodFlow 354 456 443(ml/min) (213-567) (319-672) 289(256-611)RenalBloodFlow 102 179 202(ml/min) (78-178) (145-321) (156-388)Jalanetal.PilottrialondecompensatedALD-patientsMARS治療以及12hr后血液動力學的變化MARS治療對血流動力學的影響第56頁，課件共82頁，創作于2023年2月對NO的直接作用(Nitrosothiol)通過影響炎性細胞因子從而減少NO的產生?MARS治療對血流動力學的影響第57頁，課件共82頁，創作于2023年2月生存率!血流動力學!腎功能?黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用:第58頁，課件共82頁，創作于2023年2月151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天數

每天血透

尿量6xMARSMARS治療HRS增加尿量MARS治療對腎功能的影響第59頁，課件共82頁，創作于2023年2月020040060080010001200尿量(ml/day)MARS

治療前MARS

治療后HDF

治療前HDF

治療后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對腎功能的影響第60頁，課件共82頁，創作于2023年2月012345678910

肌酐(mg/dl)p<0,01p<0,05MARS

治療前MARS

治療后HDF

治療前HDF

治療后Mitzneretal.LiverTranspl20006(3);277-86MARS治療對腎功能的影響第61頁，課件共82頁，創作于2023年2月清除了水溶性腎毒物質清除了蛋白結合腎毒物質改善了腎血灌注(通過改善血流動力學?)MARS治療對腎功能的影響第62頁，課件共82頁，創作于2023年2月生存率!血流動力學!腎功能!黃疸/膽汁淤積?肝性腦病?顱內壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用:第63頁，課件共82頁，創作于2023年2月BeforeAfter100200300400500600700800900膽紅素水平從537(324-877)下降為351(228-512)umol/l;p<0,05膽紅素(μmol/l)清除蛋白結合毒素Schmidtetal.LiverTranspl2001:7(8):709-12第64頁，課件共82頁，創作于2023年2月常規內科治療MARS+常規內科治療膽紅素/mg/dl010203040506017142128(基礎值) 住院天數MARStherapyp<0,05*p<0,05*

p<0,05*n.s.MARS治療對黃疸/膽汁淤滯的作用MARS治療時血清膽紅素的變化Stangeetal.JHepatology2001;34S1:45A1289第65頁，課件共82頁，創作于2023年2月清除累計在體內的毒素由于減少肝細胞毒性毒素水平改善肝細胞功能MARS治療對黃疸/膽汁淤滯的作用第66頁，課件共82頁，創作于2023年2月生存率!血流動力學!腎功能!黃疸/膽汁淤滯!肝性腦病?顱內壓?肝功能?MARS?

治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用:第67頁，課件共82頁，創作于2023年2月

HE-期01234MARS-治療后出院時

住院時MARS-開始時Stangeetal.Artiforgans1999HEMARS治療對肝性腦病的作用MARS治療時HE的變化第68頁，課件共82頁，創作于2023年2月氨中毒假說+多種神經毒素協同假說假性神經遞質/氨基酸不平衡假說色氨酸/復合胺假說γ-氨基丁酸/苯二氮卓復合受體假說興奮性神經遞質假說錳與錐體外系阿片系統HE發病機制的假說MARS治療對肝性腦病的作用第69頁，課件共82頁，創作于2023年2月生存率!血流動力學!腎功能!黃疸/膽汁淤滯!肝性腦病!顱內壓?