關(guān)于慢性心功能不全PPT第1頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病,

心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第2頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三心肌原發(fā)或繼發(fā)收縮和/(或)舒張功能發(fā)生障礙充血性心力衰竭心輸出量絕對或相對下降動脈系統(tǒng)供血不足不能滿足代謝需要靜脈系統(tǒng)淤血chronic(congestive)heartfailure,CHF第3頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三第4頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三主要臨床表現(xiàn)：肺循環(huán)淤血體循環(huán)淤血心輸出量不足第6頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三肺循環(huán)淤血左心室收縮功能下降左室負荷過重→左室舒張末壓增高左心順應性下降→左房壓增高，肺回流受阻是左心衰的主要表現(xiàn)特征：呼吸困難和肺水腫病理生理基礎：左心衰引起的肺循環(huán)淤血第7頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

是急性左心衰的嚴重表現(xiàn)

機制：毛細血管流體靜壓增高毛細血管通透性增強（二）肺水腫（一）呼吸困難1.勞力性呼吸困難左心衰的最早期表現(xiàn).2.端坐呼吸提示心衰嚴重

3.夜間陣發(fā)性呼吸困難

4.心源性哮喘急慢性心衰的急性發(fā)作第8頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三體循環(huán)淤血表現(xiàn)：靜脈壓增高和內(nèi)臟器官充血水腫。

1.靜脈淤血，靜脈壓增高（頸靜脈怒張）

2.水腫

3.多器官淤血和功能障礙包括：肝淤血——肝臟腫大、肝功能異常胃腸淤血——食欲不振、消化吸收不良等腎淤血——腎排泄功能下降右心衰引起的體循環(huán)淤血第9頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三心輸出量不足組織器官缺血缺氧的一系列癥狀和體征：1.皮膚蒼白或紫紺2.腦頭昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷3.腎濾過功能降低4.休克

電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂稀釋性低鈉血癥、低鉀血癥、代謝性酸中毒等第10頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應性降低）③血流動力學參數(shù)的變化（心輸出量、射血分數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.第11頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三2、結(jié)構(gòu)變化①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)量）②心肌細胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）正常心臟橫切面向心性心肌肥大

室壁增厚，心腔縮小離心性心肌肥大

心腔擴大，室壁也增厚第12頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE

釋放與ET-1、生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

第13頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多

（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：

排鈉利尿、擴張血管（多為有益）三、受體信號轉(zhuǎn)導變化1.1受體下調(diào)，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對受體激動藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF的依據(jù)?第14頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)第15頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

第16頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三治療CHF藥物的分類強心苷類地高辛等利尿藥與血管擴張藥

噻嗪類、硝普鈉等血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等受體阻斷藥卡維地洛等其他治療CHF藥

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯藥：氨氯地平

受體激動藥：多巴酚丁胺

第17頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三強心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第18頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強度和時間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第19頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效數(shù)目多作用加強稀有糖維持久

2.糖第20頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三【體內(nèi)過程】

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)

時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%腎排

毛花苷C

20-30

10-30min1-1.5d33h90-100%

少毒毛花苷K2-55-10min6h19h100%腎排少

第21頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三【EffectandMechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第22頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三【藥理作用】

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟收縮加強、敏捷第23頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三心律失常正性肌力強心苷

治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease利諾丁受體（RyR）單通道活性抑制Na+,K+-ATPase

抑制Na+,K+交換↓Cell內(nèi)Na+短暫↑ 影響Na+-Ca2+

交換機制C內(nèi)[Ca2+]i↑ Cell內(nèi)Na+超負荷，失K+Ca2+超負荷遲后去極異位節(jié)律點自律性增加肌質(zhì)網(wǎng)釋鈣鈣內(nèi)流增加誘導鈉通道滑動傳導模式3Na+2K+第24頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：直接抑制交感神經(jīng)活性，并興奮迷走神經(jīng)；大量直接抑制竇房結(jié)意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO；心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。2.負性頻率作用（Negativechronotropicaction）第25頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑，ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)3.對心肌電生理特性的影響第26頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三地高辛電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導性↓ERP↓↓地高辛對心肌電生理的作用第27頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三4.地高辛對心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常RPQST第28頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;

（3）負性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；5.對心臟耗氧量影響：第29頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三(二)對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長期應用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預后中毒量：增強交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用第30頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三3.對血管及腎臟的作用血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。第31頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三藥理學基礎：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能【臨床應用】一、治療CHF：各型第32頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風濕活動期，效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效。第33頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導↓→房室結(jié)隱匿性傳導↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)房撲房顫fff

二、心律失常：第34頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三不良反應與注意事項胃腸道反應：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復視等，停藥指征）心臟反應：各種心律失常，危險！！！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)鈣超載及嚴重失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導阻滯。第35頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三〔中毒救治〕停藥！！

①補鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭

Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強心苷引起的室性心動過速。使與強心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴重中毒。第36頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml(治療濃度，0.5-2.0ng/ml),洋地黃毒甙>45ng/ml（治療濃度，

13～25ng/ml）--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼丁：與組織結(jié)合處置換地高辛，因此可使90%患者血藥濃度提高一倍：合用時減少地高辛用量30-50%。排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補鉀；鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。【中毒預防措施】第37頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三給藥方法經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達到Css。第38頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前負荷

②血管擴張↓后負荷

（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯第39頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三血管擴張藥

特點：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。第40頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三血管擴張藥【抗CHF機制】擴張V→回心血量↓→心臟前負荷↓→肺楔壓↓、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴張小A→外周阻力↓→后負荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。

硝普鈉：擴A、V。哌唑嗪：擴A、V。第41頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三效應AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用抗血管增殖抗生長第42頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用機制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)第43頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調(diào)控。1、ACEIAngII細胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達細胞生長增殖

第44頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第45頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三-Blocker第46頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三【EffectandMechanism】①拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性（HR、心肌收縮力、腎素分泌、

RAS）②上調(diào)受體，抗心律失常③carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基

等作用，長期應用降低死亡率，提高生存率。可選用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、

卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）第47頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三ClinicalUses:

以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級的患者為對象，基礎病因為擴張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標準的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：

應用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突停。-Blocker第48頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三其他抗CHF藥物磷酸二酯酶抑制藥

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和擴血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應差者。長期應用可增加死亡率，縮短生存時間。氨立農(nóng)(a