心肌細胞肥大的病理生理研究進展

心肌細胞肥大是臨床多種疾病所伴有的病理改變，探討其發生的病理生理機制，對臨床診斷治療有重要意義。

一、心肌細胞肥大的概念心肌組織包括心肌細胞和間質兩部分，其中心肌細胞占心臟總體積的75%；間質占25%。心肌細胞肥大是指心肌細胞體積增大直徑增寬或長度增加和肌節數量增多，心肌過度肥大時可有心肌細胞增生［1］。

二、心肌細胞肥大的細胞學基礎心肌細胞是一種高度分化的終末細胞，其收縮蛋白以α-肌球蛋白(α-MHC)為主，主管收縮功能。收縮蛋白包括肌球蛋白，肌動蛋白、向肌球蛋白及向寧蛋白。其中肌球蛋白包括2個重鏈(MHC)、2個輕鏈(MLC)，心臟僅有兩種MHC基因表達即α-MHC和β-MHC形成α-α、β-β同二聚體及α-β異二聚體，分別形成同功酶V1、V2及V3。正常情況下，胚胎心房及成人心房α-MHC即V1同功酶占優勢［2］，而左右心室從胚胎到成人β-MHC始終保持在80%～90%，以V3同功酶占優勢。心肌細胞一般不能增殖，只有細胞體積的肥大，處于收縮狀態。胚胎期心肌細胞來源于肌干細胞，經肌母細胞逐漸分化成成熟的心肌細胞，其收縮蛋白以β-MHC占優勢，處于“合成狀態”，心肌肥大是心肌細胞從成熟的“收縮狀態”向“胚胎型合成狀態”轉化的一種現象。

心肌細胞肥大時，其表型變化，體積增大，心肌細胞內收縮蛋白類型改變，同時也可有心肌間質細胞增殖。心肌細胞和間質細胞的生長有各自的調控機制，心肌細胞肥大可伴有也可不伴有間質細胞的增殖。

三、心肌細胞肥大的原因和機制1958年Teare對肥厚性心肌病進行了描述，從此，人們一直對心肌肥厚的發生機制進行研究，近年研究表明心肌肥厚是一種復雜的多種因素參與調節的動態過程。心肌細胞肥大發生的生化基礎是心肌蛋白合成的增加，導致細胞體積的增加。各種機械刺激，化學因素作用都可導致心肌肥大。

1.機械性刺激的直接作用長期的壓力和/或容積負荷過度。使心室壁應力增加，導致心肌肥大［3］。整體實驗表明心臟受到負荷刺激時可發生心肌肥大。機械性刺激可通過促進蛋白質合成增加或/和促使蛋白質降解減少而導致心肌肥大。其機制為(1)細胞內CAMP增加［4］在搏動或停搏的心臟，其主動脈壓從kPa(60mmHg)升至kPa(118mmHg)時，其蛋白質合成增加，核蛋白形成增多，CAMP含量增多及CAMP依賴性蛋白激酶活性增加，提示動脈壓力增高可通過CAMP依賴性作用機制加速蛋白質合成。(2)細胞內肌醇磷酯增加Portzer［5］等報告，主動脈狹窄造成左室肥大時，肥大心肌的細胞漿蛋白激酶(PKC)活力較對照增加15%，細胞膜PKC活力增加40%。說明心肌牽張增加心肌內肌醇磷酯含量的原因可能是由于磷脂酶C的激活。(3)原癌基因表達增加在壓力負荷過重所致心肌肥大早期，可觀察到原癌基因表達增加［6］。(4)肌動蛋白和肌球蛋白基因表達增加培養的心肌細胞持續受到牽張刺激時，其β-MHC和α-肌動蛋白的基因表達增加。(5)其它心肌細胞間鈣離子通道，鈉離子內流及細胞內環境堿性比等均可在牽張刺激所致的心肌肥厚中起重要調節作用。

2.化學性刺激體液因素亦可促進細胞的肥大或增殖。(1)去甲腎上腺素(NE)，動物實驗證明，長期注射亞高血壓劑量的NE可誘發心肌肥大，這種心肌肥大可能主要通過α1-R起作用［7］，亦有學者將NE加入心肌細胞培養液中發現myc基因轉錄可見增加5～10倍［8］，并促進心肌肥大，這一反應可被特異性α1受體拮抗劑所阻斷可為蛋白激酶C、活化劑PNA所加強，提高NE是通過α-受體、激活磷脂酰肌醇，蛋白激酶C系統，激活癌基因表達起作用的。(2)雄激素Cabral［9］等在大鼠去壓力感受器神經后誘發的神經源性高血壓中發現，雄性大鼠左室重量/體重比值明顯高于雌性，給睪酮可引起類似雄性神經源性高血壓大鼠的左室心肌肥厚，而給予雌二醇則可抑制左室重量增加，其機理尚不清，可能與癌基因有關。(3)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)AngⅡ受體分AT1與AT2兩亞型，AT1受體與心肌的正性變力和變時作用及心肌細胞的生長肥大有關［10］將AngⅡ加入心肌細胞培養液中，c-fos、c-jun、c-mye等原癌基因表達迅速加強，并促使蛋白質合成增加，誘導心肌肥大。AngⅡ還可引起血管緊張素原基因和轉化生長因子β1基因上調，進而促使心肌細胞肥大，這一反應可被AngⅡAT1受體阻斷劑阻斷，亦可被PKC加強，提示AngⅡ是通過AT1受體激活磷酸肌醇酯—蛋白激酶C系統，激活原癌基因表達的。(4)內皮素(ET)1988年由Yangisawa等從豬主動脈內皮細胞分離出一種縮血管多肽。ET是通過與靶細胞上ET受體結合，發揮作用，調節細胞增殖的。ET受體分為ETA、ETB、ETC，心血管肌細胞富含ETA，ETA所致心肌肥大，可能是通過增加肌球蛋白的輕鍵2、α-肌動蛋白、肌鈣蛋白及α、β肌球蛋白重鏈mRNA的表達［11］。有人報道ETA也可能在體內NE導致的心肌肥大中起作用［12］。(5)生長激素(GH)及胰島素類生長因子(TGF)Antonio［13］等人近期觀察了GH及TGF1對大鼠心血管系統的影響，發現心肌為GH及IGF-1的靶器官，給予正常成年人大鼠外源性GH及IGF-1，可致其心肌肥大。容量和壓力負荷的增加，可使心臟IGF-1的基因表達增強。GH和IGF-1也可能間接通過胰島素代謝或腎上腺素系統起作用。(6)白細胞介素6(IL-6)與細胞肥大因子(CT-1)keiko等人發現心肌細胞在缺氧，再灌注及受到其它因子刺激時，可分泌大量IL-6，且與心肌肥大有關［14］。IL-6作為配體，與IL-6受體結合后，使與其相連的GP130形成同型二聚體，這樣酪氨酸激酶被活化，Ras-Paf-map激酶等一系列反應隨之發生，促進細胞基因轉錄活性增高。CT-1是從小鼠胚胎干細胞分化誘導期的上清液中分離出來的分子量為KDa的蛋白質［15］。有人報道：心肌細胞同樣產生CT-1，也通過GP130影響細胞內傳導信息的。CT-1刺激心肌細胞肥大的作用比AngⅡ和ET還強，CT-1亦可使心肌細胞c-fos、c-jun及ANP、mRNA表達增多，說明CT-1調節細胞基因活化和轉錄水平。

綜上所述，多種因素均可導致心肌細胞肥大，其發生機制較復雜，尚待進一步研究完善。

參考文獻

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