關于分析中藥新藥臨床試驗相關問題并總結第1頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三前言中藥新藥研究的基本過程

中醫理論必要的臨床前研究臨床研究上市Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期2第2頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三前言臨床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥代耐受性探索確證擴大適應癥、劑量、治療方案、初步效應……隨機對照盲法重復臨床運用3第3頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三前言中藥新藥臨床研究應符合臨床研究的一般原則中藥新藥有其特點，決定了臨床設計上有特別需要關注的地方4第4頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三

前言

中藥新藥臨床為什么會有特殊考慮？1、有中醫理論的指導2、中藥物質基礎復雜5第5頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三

中藥新藥臨床研究的特點

一、中醫理論的指導作用

二、不同分類與臨床設計

三、符合中醫特點的療效評價6第6頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用能提供什么？中醫理論對病因病機的認識適應癥臨床實踐經驗初步效應對藥性、處方認識劑量給藥方案……中藥新藥臨床研究的特點7第7頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用

因此，中醫理論指導下開發的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫理論所代替；其效應特點、評價標準均應體現中藥特點中藥新藥臨床研究的特點8第8頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用但是：對于中藥新藥中醫理論三因制宜對群體用藥的有效性認識不夠隨證加減對長期運用的安全性認識不夠傳統理論對現代疾病認識有待深化中藥新藥臨床研究的特點9第9頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用因此，雖然有中醫理論指導：仍需要必要的臨床前研究，尤其是安全性評估；仍需要臨床研究以驗證其療效，尤其是以現代醫學疾病為研究對象者；仍需要足夠樣本量，以觀察群體、長期用藥的安全性。中藥新藥臨床研究的特點10第10頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用哪些屬于中醫理論指導的新藥？中藥復方制劑有效部位制劑有效成分制劑中藥新藥臨床研究的特點11第11頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用因此，對于中醫復方制劑----認真進行針對該適應癥病因病機、治法、處方、藥味的中醫理論研究，并清晰地闡述，有著十分重要的意義中藥新藥臨床研究的特點12第12頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用進行理論研究的目的1、用中醫理論闡明立題依據、處方合理性；2、說明對于臨床前有效性的支持3、提供臨床設計中所需的信息中藥新藥臨床研究的特點13第13頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用基本內容：1、用中醫理論對所治疾病的病因病機進行論述；2、根據病因病機所確定的治法與處方的論述；處方中藥味的論述；3、臨床應用經驗的論述：處方來源及演變、劑型、給藥方式、療程、所治病證的情況、各種標準、效果中藥新藥臨床研究的特點14第14頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用問題：1、不重視中醫理論研究：表現為：不提供中醫理論論述；或提供的資料表明中醫理論不支持其立題

2、理法方藥不一致表現為：病機與治法不符；治法與處方組成不符。3、對處方論述不考慮其綜合功效表現：僅是單味藥物的功效堆砌中藥新藥臨床研究的特點15第15頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、中醫理論的指導作用小結1、中醫理論研究對于研發中藥新藥有重要意義2、臨床設計時需考慮中醫理論和人用經驗提供的信息3、應重視理論研究及文獻資料的撰寫中藥新藥臨床研究的特點16第16頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計中藥按注冊分類分為11類，新藥按物質基礎不同分為中藥復方制劑、有效部位制劑、有效成分制劑三大類不同的物質基礎，中醫理論對其支持作用程度不同，需要通過臨床研究中回答的問題也不同，因此其臨床設計思路不同中藥新藥臨床研究的特點17第17頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計

復方制劑：中醫理論指導下組方和應用；多數原方或處方中藥味有臨床應用歷史；用藥方案已初步確定；對處方的耐受性已有一定認識；對一些現代醫學疾病的認識需進一步深化中藥新藥臨床研究的特點18第18頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計有效部位制劑：多數來源于中醫理論，但一般經特殊工藝提取富集了某類物質；大部分無臨床應用經驗；對劑量、給藥方案等均較少認識；對毒性的認識已不能用其來源的傳統藥材來推論

中藥新藥臨床研究的特點19第19頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計有效成分制劑：經特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于90%；基本不能用中醫理論指導用藥；一般無臨床用藥經驗；對用法用量、耐受性無認識；從研究的目的看，在于增強作用強度，集中作用靶點，因此，有必要明確該物質在體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程。

中藥新藥臨床研究的特點20第20頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計臨床研究需要回答：

1、復方制劑：驗證中醫理論指導的臨床療效和安全性

2、有效部位制劑：人體耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性

3、有效成分制劑：人體吸收、分布、代謝、排泄規律；耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性；必要時進行藥物相互作用研究等中藥新藥臨床研究的特點21第21頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、不同分類與臨床設計中藥新藥二期臨床1、探索什么？----根據需要進行探索例如：適應癥，劑量，初步效應，給藥方案……2、怎么探索？----可以設計多個臨床試驗中藥新藥臨床研究的特點22第22頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三三、符合中醫特點的療效評價治療目的：陰平陽秘，使患者以享天年。重視癥狀療效觀察：包括與疾病相關的和不相關的癥狀改善中藥新藥臨床研究的特點23第23頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三三、符合中醫特點的療效評價-----對于一些目前不能治愈的疾病，觀察患者生存質量的提高是非常有意義的，也是中醫療效特點之一。1、采用公認的QOL量表2、結合中醫治療疾病特點中藥新藥臨床研究的特點24第24頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三臨床設計中主要問題及分析

一、關于試驗目的

二、關于有效性

三、關于安全性

25第25頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的1、試驗目的不明確。2、未按不同的臨床定位設計不同的方案臨床設計中主要問題及分析26第26頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的1、各試驗的目的不明確目前臨床常見試驗有：（1）耐受性試驗（2）探索性試驗（3）確證性試驗（4）特殊規定的試驗臨床設計中主要問題及分析27第27頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的不同的試驗應有不同的目的，因而有不同的設計臨床設計中主要問題及分析28第28頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的2、未按不同的臨床定位設計試驗中藥新藥可根據開發目的（臨床定位）分為：針對病因和發病機理的治療用藥；針對主要替代指標的治療藥；緩解癥狀用藥；輔助用藥；增效、減毒藥等

臨床設計中主要問題及分析29第29頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的怎么確定？----根據中醫理論和人用經驗；----根據非臨床研究結果；----根據二期臨床研究結果；----甚至開發者的意愿臨床設計中主要問題及分析30第30頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的例如：中醫治療糖尿病這一適應癥可以有以下定位：降糖藥緩解癥狀藥針對并發癥的藥物臨床設計中主要問題及分析31第31頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的輔助用藥的設計考慮要點：1、明確用藥目標；2、明確基礎治療目標；臨床設計中主要問題及分析32第32頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的舉例說明----一個設計的失敗之處

試驗目的：觀察XXXX丸對甲狀腺機能亢進癥陰虛火旺證候的臨床療效及安全性。

治療組：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情為重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；

臨床設計中主要問題及分析33第33頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的

對照組：XXXX丸安慰劑，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情為重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；

臨床設計中主要問題及分析34第34頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的

療程為3個月。在試驗期間，當癥狀減輕或消失，體重逐漸恢復，心率減慢至80次/分左右，T3、T4檢查在正常范圍以內，開始他巴唑減量，每4周左右遞減他巴唑5mg，保持患者的甲狀腺功能穩定在正常狀態，逐步過度到維持階段。臨床設計中主要問題及分析35第35頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的評價者的疑問：

在兩組基礎有效治療不一致的情況下（即基線不可比），加載中藥治療，不能評價中藥的療效臨床設計中主要問題及分析36第36頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的研究者的想法：（1）一般來說，中藥作用緩慢，而甲亢患者如不能及時控制病情，易發生甲亢危象，危及生命安全，因此，從臨床用藥安全性角度考慮，試驗組采用合并用藥；（2）正式試驗前，曾對10例病人進行了預試驗，給服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受試者服藥一、二周T3、T4無變化因此不愿繼續用藥完成試驗，提示XXXX丸臨床起效較慢，因此，從受試者依從性角度考慮，試驗組采用合并用藥；臨床設計中主要問題及分析37第37頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的（3）他巴唑治療甲亢存在量效關系，劑量不足不能有效控制病情，因此，從倫理學角度考慮，對照組用全量他巴唑；（4）他巴唑治療甲亢，只要按規定用足劑量，“據文獻檢索，其有效率幾乎都在90%以上”，“如試驗組采用他巴唑全劑量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效應的空間幾乎就沒有了”，因此，從體現受試藥的效應考慮，試驗組用半量他巴唑加受試藥物；（5）“他巴唑耗用量減少是本項目試驗中評價受試藥的一個效應指標”。臨床設計中主要問題及分析38第38頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的審評人員的疑問：1、半量的他巴唑對患者的療效怎樣？---無試驗前的評價與篩選；2、文獻報道該劑量（半量）對部分患者是有效的；3、該試驗也不能說明此中藥能在多大程度上減少他巴唑的用量。臨床設計中主要問題及分析39第39頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三一、關于試驗目的因此，不同的臨床定位，應用不同的設計臨床設計中主要問題及分析40第40頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三關于有效性

1、未按確定的目的進行設計

2、基線可比性方面

3、療程確定不合理

4、病例選擇方面

5、療效判斷方面

6、對照藥選擇臨床設計中主要問題及分析41第41頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性1、不根據確定的目的進行設計怎樣說明藥物有效？有以下三種方式：（1）說明一種治療的效果優于另一種治療的效果----優效性試驗。如：安慰劑對照的有效性試驗優于陽性對照藥的有效性試驗目的：結論應說明試驗藥物是否優于對照藥臨床設計中主要問題及分析42第42頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性（2）兩種治療效果的差異不超過預先設定的范圍----等效性試驗。如：仿制藥時證明兩者具有相同的效果證明疫苗生產過程中批間的一致性臨床設計中主要問題及分析43第43頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性（3）證明新的治療方法效果不低于一個現有的治療方法，其結果在預先設定的范圍內----非劣性試驗。如：當安慰劑對照不符合倫理學要求時，可通過與已上市藥的非劣性比較，來建立新藥的有效性；說明一個藥物在具有更好的耐受性的同時，療效不低于其他藥物臨床設計中主要問題及分析44第44頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性目前的問題：在設計方案時不知道將進行的是哪一類型的試驗臨床試驗未按設計類型完成等效性或非劣性試驗設計時因為陽性對照藥缺乏歷史數據而遇到困難臨床設計中主要問題及分析45第45頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性按優效性試驗進行設計，未得出最后的結果。如：與對照組比較，P>0.05，得出與對照藥療效相似的錯誤結論應進行非劣性設計的試驗按優效性設計，如改劑型品種；其結果是回答不了想要回答的問題臨床設計中主要問題及分析46第46頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性呼吁：1、有效性是藥品的生命，應重視中藥新藥的有效性研究；2、科學設計，為注冊提供充分的有效性依據；3、按設計完成試驗，不要局限于最低病例數。臨床設計中主要問題及分析47第47頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性2、基線可比性問題--重要的因素未考慮（1）病情：在未以病情分層隨機的情況下，有時會出現。特殊的情況是：某些反映病情的指標以均數來進行兩組比較時，常不能反映其實際情況，建議可用分組的計數資料比較，如血脂、血壓等臨床設計中主要問題及分析48第48頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性（2）合并治療：在設計階段，合并治療常設計為兩組均用相同的合并治療方案。但一些情況下，相同的治療方案并不意味著對療效評價的影響相同，如降糖藥、降壓藥等，因為其用藥的個體化要求，建議以對病情的控制作為可比性考慮的因素臨床設計中主要問題及分析49第49頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性3、療程確定不合理：表現：1、未考慮疾病的發展規律，不能排除疾病自愈的影響2、只考慮疾病，不考慮試驗目的臨床設計中主要問題及分析50第50頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性4、病例選擇不明確或不合理不明確：僅有診斷、辨證標準，但納入標準不明確不合理：未考慮臨床的實際情況，納入病人太重或太輕，或太寬，增加了臨床觀察的難度臨床設計中主要問題及分析51第51頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性診斷標準未采用最新、公認的標準，導致對納入病例的懷疑診斷標準和辨證標準存在矛盾或不可操作性臨床設計中主要問題及分析52第52頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性5、療效評價方面：主要療效指標與試驗目的不符合：如治療糖尿病并發癥的，將血糖作為主要療效指標；療效評價標準不符合最新公認標準：如自行設計療效判斷標準而又未提供充分證據說明其科學性臨床設計中主要問題及分析53第53頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三二、關于有效性6、對照藥選擇不合理：如對照藥無此功能，不可比；或有此適應癥但無此作用，如治療乙肝病毒的藥，選擇了降ALT的藥作為對照等不按對照藥說明書使用對照藥；對照藥不是公認有效的藥物；臨床設計中主要問題及分析54第54頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三關于安全性

1、數據不充分

2、出現檢測指標異常時不能查找原因臨床設計中主要問題及分析55第55頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三三、關于安全性

中藥新藥臨床安全性審評要點安全性指標的制定是否符合藥物特點安全性數據是否充足對所有不良事件解釋是否符合醫學邏輯對嚴重不良事件和其它不良事件的表述與分析與對照藥物進行風險比較的結果同類藥物的安全性問題臨床設計中主要問題及分析56第56頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三

安全性指標應根據藥物的特點制定疾病的嚴重程度惡性腫瘤,更年期綜合征療效指標提高生存率?改善癥狀?用藥途徑

口服?注射?外用?沒有絕對的安全評估風險和可能得到的益處.在許多情況下,療效和安全性終點難以區別(如致死性疾病研究中的死亡)臨床設計中主要問題及分析三、關于安全性57第57頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三

安全性數據是否充足安全性數據集:受試者數量劑量療程不良事件的轉歸,結局臨床設計中主要問題及分析三、關于安全性58第58頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三

對所有不良事件解釋是否符合醫學邏輯

不僅是回答與藥物是否有關

將試驗藥物的發生情況與對照藥物(安慰劑與/陽性對照)比較探討是否該不良事件與劑量相關？排除其疾病特點,合并治療等歷史背景的干擾臨床設計中主要問題及分析三、關于安全性59第59頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三1、安全性數據不充分：病例數不夠：很多病例缺少安全性數據，導致對該藥的安全性不能確定，影響品種上市；療程不夠：對于長期用藥、反復用藥品種，應有長期給藥的安全性觀察—可在四期臨床中進行臨床設計中主要問題及分析三、關于安全性60第60頁，講稿共67頁，2023年5月2日，星期三檢測指標不夠