關于免疫缺陷性疾病第1頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三一、概念：

免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease）：免疫系統中任何一個環節或其組分因先天發育不全或后天各種因素所致損害，使免疫活性細胞的發生、分化、增殖和代謝異常而引起的免疫功能不全綜合征。第2頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第3頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三二、分類原發性免疫缺陷?。哼z傳因素免疫系統器官發育不全體液免疫缺陷細胞免疫缺陷聯合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細胞、補體系統缺陷）繼發性免疫缺陷?。喊殡S其它疾病營養不良腫瘤感染：HIV、HTLV其它：手術、創傷、燒傷、脾切除伴隨其它疾病治療免疫抑制治療第4頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三三、特征1、分布：原發性免疫缺陷?。簝和佣啵家话胍陨?。繼發性免疫缺陷病：

AIDS：成人居多，男>女。第5頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三2、臨床表現：①感染：最常見的表現，死亡的主要原因。體液免疫應答缺陷：易患化膿性細菌感染細胞免疫應答缺陷：易患真菌、病毒、原蟲等感染②伴發惡性腫瘤、自身免疫?。悍烙?、自穩、監視、調控異常。統計學報告腫瘤發生率：T細胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系統腫瘤和白血?。Ｗ陨砻庖卟。⊿LE、惡性貧血、類風濕關節炎）發生率高于正常人多倍。③多系統病變：可累及全身各個系統。第6頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三四、常見的原發性免疫缺陷性疾病第7頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第9頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第10頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第11頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三1、原發性B細胞缺陷?。耗撤N原因使B細胞發育停滯→先天性B細胞缺乏或分化成熟障礙。第12頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三IgA漿細胞XLAbtk基因突變淋巴干細胞前B細胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟細胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB記憶細胞IgA選擇性IgA缺陷？AGMBBB漿細胞CVID原發性B細胞免疫缺損第13頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三(1)性聯低丙球蛋白血癥染色體水平：X染色體長臂q21.3-22多基因缺陷轉錄水平：B細胞Ig重鏈重排正常，但Ig的輕鏈基因重排和表達有缺陷細胞水平：B細胞不能發育成熟表現：外周血或淋巴組織中B細胞很少或缺如，淋巴結很小，無生發中心，無漿細胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測不出，但T細胞數目和功能基本正常。癥狀：反復化膿性感染第14頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三性聯無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）第15頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三(2)選擇性IgA缺陷：常染色體顯/隱性遺傳病或胚胎期風疹病毒感染/藥物造成的畸變。細胞水平：表達IgA的B細胞不能分化成分泌IgA抗體的漿C。表現：僅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。癥狀：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。第16頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三(3)選擇性IgM缺陷:常染色體異常細胞水平：表達IgM的B細胞不能分化成分泌IgM抗體的漿C?？赡芤蛉狈H輔助，或B細胞對TH的刺激無反應。癥狀：細菌性腦膜炎。

(4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性聯遺傳?。篨染色體上CD40L基因突變IgG、IgA和IgE重鏈類別轉換有障礙表現：IgG和IgA血清濃度極低，反復細菌胞外感染。第17頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三2、原發性T細胞缺陷癥：(1)Digeoge綜合征：胚胎三、四咽囊發育障礙→先天胸腺發育不良，伴隨甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發育不良細胞水平：

T細胞不能成熟（隨年齡增長T細胞能在胸腺外成熟）表現：血中Tcell缺乏，細胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反應，自身免疫病，惡性腫瘤第18頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三無胸腺的裸鼠是T細胞選擇性缺陷的天然動物模型第19頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三先天性胸腺發育不全（DiGeorge綜合癥）第20頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三3、原發性T、B細胞聯合免疫缺陷?。?1)嚴重聯合免疫缺陷病染色體水平：2號染色體上腺苷脫氨酶（ADA）基因缺陷或突變14號染色體上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突變性聯隱性遺傳：X染色體IL2受體鏈基因突變TAP基因突變→MHCI表達低II類反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變→MHCII轉錄障礙表現：T、B細胞分化發育成熟障礙癥狀：對各種類型感染均易感第21頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID第22頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三

SCID病因百分比遺傳特性障礙細胞突變基因

人類SCID的分類網狀細胞不分化<1%AR所有血細胞Pu-1IF?淋巴細胞發育不良20ART,BRAG1/210性聯T,NKIL-2RgT細胞發育不良50ART,NKJAK-3ADA缺失20ART,B，NKADA基因第23頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三5%5%50%20%20%常染色體隱性SCIDX-聯SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表達缺陷）第24頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑第25頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三TCR信號轉導障礙fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉錄因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T細胞活化的信號轉導CD4TCRLCK

PI-3k第26頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三4、吞噬細胞缺陷：(1)慢性肉芽腫病染色體水平：性聯隱性遺傳：X染色體p21編碼細胞色素b19kD鏈常染色體隱性遺傳：輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表現：細胞色素b缺陷→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→微生物持續存在于吞噬細胞內又不能被清除而形成肉芽腫癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感檢測：白細胞四唑氮藍（NBT）試驗陰性第27頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三細胞色素b558細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞慢性肉芽腫病（CGD）第28頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三Th1細胞多核巨大細胞巨噬細胞內皮樣細胞細菌纖維母細胞慢性肉芽腫第29頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三白細胞粘附障礙中性粒細胞的滲出過程

毛細血管內皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC第30頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三5、補體缺陷：任一組分均可發生缺陷C1-INH缺陷最常見：皮下、粘膜下、喉頭水腫第31頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三補體調節成分

C1q-INH遺傳性粘膜下水腫（補體持續活化與消耗）DAF（CD55） 陣發性血尿（溶血）補體固有成分

C1、C2、C4免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關

C3 反復化膿性細菌感染

MACs（C5-8）腦膜炎球菌感染補體缺陷補體成分臨床表現第32頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三6、治療策略骨髓移植、胸腺移植或干細胞移植（無相同HLA配型）注射抗體注射抗生素免疫調節：如：IFN-改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細胞的功能第33頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三五、繼發性免疫缺陷性疾?。豪^發性免疫缺陷病是指非先天性繼發于某些疾病或使用某些藥物后產生的免疫缺陷病。第35頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三病因：三大因素①感染：HIV、結核、原蟲和蠕蟲感染→免疫缺陷②營養不良或營養過度：淋巴組織發育不良→分子合成受損。③惡性腫瘤：何杰金氏病→T細胞免疫受損慢性淋巴細胞白血病→體液免疫減弱。④其它：消化系統疾病、代謝性和內分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障礙。放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，預防移植排斥）、外科較大手術及麻醉、衰老、燒傷、創傷、脾切除。第36頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）——艾滋病

主要靶子是免疫系統。

第37頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三1、流行情況世界范圍1981年5月——第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估計2000年30000000—1億人至1999年底死亡人數16，000，000人我國1985年第一例1999年15088人估計實際40萬2000年50萬2010年將達1000萬第38頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三1.4million12,000270,000500,000210,000890,00022..5millionHowmanypeoplearelivingwithHIVinfectioninvariousregionsoftheworld?第39頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第40頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三2、病原：HIVdsRNA兩條相同的單股正鏈RNA起源尚無滿意的解釋，可能為非洲猴SIV主要靶子免疫細胞

第41頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第42頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第43頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三Cut-awaydiagramofHIV.第44頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三ElectronmicrographofHIV

(clicktoenlarge)-

Cone-shapedcoresaresectionedinvariousorientations.ViralgenomicRNAislocatedintheelectron-densewideendofcore

第45頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三HIVbuddingfromaninfectedcell

第46頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三HIVbuddingfromhumanlymphtissue(TEMx133,335)第47頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三3、傳播方式80-90%病例為性接觸和靜脈注射毒品者目前無通過偶然的接觸傳播的證據1)、性接觸：同性戀、雙性戀、異性戀：精液、組織液中含病原，傳播HIV。2)、血液傳播：

①輸血：HIV感染后1周-3個月才能測出相應抗體。接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV感染。第48頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三②血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙種球蛋白、胎盤球蛋白。③注射：靜脈注射吸毒者：交叉使用注射器。醫務人員被污染有HIV的針頭扎破皮膚。3)、母嬰傳播：經胎盤、母乳：50%感染率。第49頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三病毒gene編碼：自身結構蛋白（衣殼、包膜）酶（逆轉錄酶、RNase）調節蛋白（轉錄、復制、感染力——多為增強，僅nef為抑制）↓吸附、感染細胞↓復制、轉錄5、HIV的致病機制第50頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三第51頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三（一）感染過程：1)、急性HIV綜合癥：不適、疲勞、發熱、皮疹、關節病、淋巴結病、頭痛、腦膜腦炎。3-6周50%-70%病人有急性單核細胞增多樣綜合征，高滴度病毒血癥。1周-3個月有體液、細胞免疫應答，但HIV仍在淋巴結中持續表達。2)、潛伏期：無癥狀，平均10年，但有病毒的復制。其它病毒感染、細胞因子作用誘導HIV的表達。第52頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三3)、臨床疾病期：免疫缺陷（機會性感染：卡氏肺囊蟲性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮區帶狀皰疹；腫瘤：卡波氏肉瘤）、神經系統癥狀及全身淋巴結腫大、體重下降、發熱、腹瀉、脂溢性皮炎、視網膜棉絮狀滲出點。AIDS診斷：條件致病菌感染Kaposiˊs肉瘤或non-Hodgkinˊs/Hodgkinˊs淋巴瘤有時僅神經系統癥狀：短期記憶缺陷一般2年內死亡第53頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcoma

Figure-Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcoma

第54頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三TheperivenularinfiltrateofKaposisarcomashowsamixtureof

spindlecells,inflammatorycells,andectaticvascularspaces.

第55頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)第56頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三FacialsarcoidosisinAIDS

第57頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三CystsofPneumocystiscariniiinAIDS.Methenaminesilverstain.Histopathologyoflungshowscharacteristiccystswithcupformsanddot-likecystwallthickenings.第58頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三HairyleukoplakiaoftongueinAIDS第59頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三CryptococcosisoflunginpatientwithAIDS.Methenaminesilverstain.HistopathologyoflungshowsnumerousextracellularyeastsofCryptococcusneoformanswithinanalveolarspace.第60頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三Oralthrush.第61頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三CandidaandherpessimplexinAIDS

SevereangularcheilitisinAIDS

第62頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三OrofacialgranulomatosiswithcobblestonemucosainAIDS第63頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三（二）發病機制：1)、HIV感染人細胞造成損害①血細胞：T、B、M、NK、巨核、樹突、前髓、干、胸腺上皮細胞。②神經系統：腦毛細管內皮，星形膠質、少突膠質、脈移叢、成神經、神經節細胞。③皮膚：朗罕、纖母細胞。④腸：柱、杯、嗜鉻細胞。⑤其它：心肌、腎小管、滑膜、枯否、肺纖母細胞。第64頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三2)、HIV進入細胞的機制：（1）CD4分子：HIVgp120與CD4分子的V1區高親和力地結合，同時與CCR5、CXCR4之間的相互作用。CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。（2）非CD4分子：進入機制不明。神經細胞（CD4-細胞）表面存在180kD受體，與gp120結合。（3）淋巴細胞功能相關抗原—1：LFA-1配體：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV細胞間傳播中起重要作用。（4）Fc和補體受體：非中和抗體與病毒結合，經補體受體或Fc受體使HIV植入細胞內。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、皰疹病毒等可與HIV共同感染細胞→新病毒，包膜內有HIV基因組。第65頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三3)、CD4+細胞減少機制：CD4+<300個/ul：出現癥狀CD4+<200個/ul：惡化（1）HIV及其包膜蛋白的直接損傷：細胞蛋白合成受抑制；病毒復制→細胞病變效應；gp120直接使細胞膜通透↑，細胞溶解、破壞；gp120介導的CD4分子交聯，轉導凋亡信號；gp120、Tat肽：HIV特異CD8+CTL→CD4+T的殺傷；HIV編碼的超抗原-TCRVβ鏈，引起的CD4+T死亡。第66頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三（2）感染與非感染細胞形成合胞體：巨大細胞胞膜脆→CD4+↓。（3）自身免疫機制假說：①gp120、gp41Ab與HLAⅡ有交叉反應。②HIV（+）者，有抗TH、TS、B細胞和CD4分子的自身抗體。

第67頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三ThenecessityforCD4antigenexpressionforentryofHIVintoahumancell.HeLacellsdonothaveCD4antigenandarenotinfected.HeLacellstransfectedwithCD4geneareinfected

第68頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三Chemokinereceptorsareinvolved,inassociationwithCD4antigen,ininfectionbyHIV(left).Thechemokinecanblockattachmentofthevirustoitsreceptors(middle).MutationsinthechemokinereceptorcanleadtoresistencetoHIVinfection(right)

第69頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三Multinucleatedcell(syncytium)intouchpreparationfromcutsurfaceofenlargedlymphnodefrompatientwithHIV-1infection.Cellfusionproducingalargemultinucleatedcellisaviralcytopathiceffectcharacteristic,butnotdiagnostic,ofinfectionbyHIV-1.Giemsastain.Lymphadenopathy第70頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三TransmissionelectronmicrographofHIV-1,buddingandfree第71頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三1000500p24CTLCD4+T時間第72頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三A.BuddingcausescelllysisSomepossiblemechanismforthelossofT4cellsafterHIVinfection

第73頁，講稿共83頁，2023年5月2日，星期三BSyncytiaformation第74頁，講稿共8