進展期胃癌個體化藥物治療第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五目前胃癌化療藥物氟脲嘧啶類包括口服藥：5-FU,capecitabine,S-1

紫杉醇類：紫杉醇、多稀紫杉醇。鉑類：DDP、OXA（oxaliplatin）蒽環類：EPI

拓撲異構酶I抑制劑：Irinotecan(CPT-11),HCPT靶向治療藥物:Herceptin，AVASTIN,C225,…..第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC

StudyRegimenNRR(%)pOSpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m

8.5m.0064KangY2006XPFP16015641290.0310.5m

9.3m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04JAjani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6mNSCunningham2008

ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS

第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五胃癌化療存在的臨床問題三藥同時聯合高效、高毒！氟尿嘧啶類藥物為基礎的兩藥聯合成為共識方案，是靶向藥物聯合基礎以及對照方案療效提升空間仍然很大，一線方案仍待優化但個體化進程較慢第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五方案的改良減少藥物組合——三藥變兩藥改變給藥方法——三周變兩周或一周更換藥物——新藥換老藥目的：保證療效，減低毒性！第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五如何優化方案1+1=21+1>2?從臨床到基礎序貫一線選擇第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5’-DFUR5-FUTP:ThymidinephosphorylaseDPD:DihydropyrimidinedehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactorsthataffectXelodaEfficacy

TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP/DPD.DPDexistsinvarioustypesofhumancancers第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1

ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycinCDoxorubicinCDDPExp.2

ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD

(pmol/mgprotein/min)

*

P<0.05vs.ControlbytheStudent’st-test********InductionofTPbyantitumoragents

(HumanWiDrcoloncancerxenograft)CombinationwithTPup-regulatorsExp.3

oxaliplatin*第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Taxol:TPInductionandEnhancementofantitumoractivityofXeloda0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

TPactivityintumorControl100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumorvolumechangeDaysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)Humancolorectaltumor,WiDr(refractorytocapecitabine:duetolowTP/DPDratio)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013CombinationwithTaxol第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五如何優化方案1+1>2?從基礎到臨床多個小樣本臨床研究顯示了紫杉醇與卡培他濱聯合應用在胃癌一二線中都顯示出很好的前景第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenance

as1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancer

ML20312(ongoing)PTX＋CAPECAPEPathologicallyconfirmed，unrectable，measurablelesionsFirstlineKPS>704-6cysRR+SDUntillthepatientsintoleranceorPDCape1000mg/m2bidd1-14PTX80mg/m2d1,8,Q3wCape1000mg/m2bidd1-14第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Primaryresults---PTX+CapesequencedwithCape192patiens，158evaluated

CR2cases，PR61cases(RR39.9%)

SD74cases（46.8%）

PD21cases（13.3％）

DCR86.7%同樣是病理明確的胃腺癌，同樣的分期，接受同樣的藥物、同樣的劑量化療，取得的療效不同。臨床特點相同的個體，腫瘤分子生物學特性大不相同，導致治療效果的差異個體化？第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五β-tubulinⅢ、TP、TS表達與XPa有效率的相關性

36例XPa方案化療患者臨床療效

有效無效有效率P值

TSmRNA

低表達10758.8%

高表達71236.8%0.187

TPmRNA

低表達51529.4%

高表達12763.2%0.043

β-tubulinⅢ

低表達11761.1%

高表達61233.3%0.095TP和β-tubulinⅢ表達

TP高/β-tubulinⅢ低表達7187.5%

TP高/β-tubulinⅢ高表達5645.5%0.147*TP低/β-tubulinⅢ高表達4640%0.066*TP低/β-tubulinⅢ高表達1614.3%0.01*

實驗結果注：*為與第一組比較結果第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五實驗結果33例接受卡培他濱+紫杉醇化療患者中β-tubulinIII表達與療效及預后的關系：β-tubulinIII

表達分組+-+++++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRP值TTP(d)P值OS(d)P值β-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064結論：β-tubulinIII低表達患者接受紫杉醇治療的療效及預后較好。第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Analysistherelationshipofβ－tubulinIIIexpressionandPFS、OSinAGCpatientswithCAPE+PTXβ-tubulinIII-++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRPTTP(d)POS(d)Pβ-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patientscangotmorebenefitinβ-tubulinIIIlowexpresionsgroupOSTTP第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五TS、DPYD、MTHFR基因分型與療效、TTP及OS的相關性：結論：在所檢測病例中未檢測到DPYD基因IVS14+1G>A突變；

TS基因5’端UTR區3R/3R基因型的療效、TTP及OS均較2R/3R基因型高；

3’端+6/+6基因型的療效及總生存期最高。

MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OS＞CC型＞CT型實驗結果GenotypeCR+PRSD+PDPValueTTP(d)PValueOS(d)PValueTS-VNTR+G/CSNP*GroupAGroupB124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bprepeat)2/33/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677TCCCTTT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：GroupA:2R/2R+2R/3C+3C/3C；GroupB:2R/3G+3G/3C+3G/3G第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五胃癌藥物治療的個體化選擇TS、TP、DPD?β－tubulinIII？SNP？預測療效、預后標志物？分子標志物第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五18ML22697---III期多中心、隨機、對照研究隨機1:1紫杉醇＋卡培他濱

順鉑＋卡培他濱4周期直到進展或至少6周期卡培他濱直到進展A組B組晚期/復發胃或胃食管結合部腺癌未接受過化療，或經新輔助、輔助化療結束超過6個月出現進展N=320第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五胃癌靶向藥物治療

——個體化治療的體現第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五ProtocoldesignofToGAHER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五HER2-positivityrate

Europe(23.6%)

Asia(23.5%)

Taiwan5.9%

(n=34)

Australia32.8%

(n=61)

China22.6%±

（n=590）PositiveratioofHER2issimilarinEurope/Asiaarea,butdifferentamongcountries第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五patientsofourcenterenrolledinToGAstudy104AGCptswithoutpreviouschemotherapyscreenedHER2positivein33pts(31.7%)19ptsbyFISH,2byIHC(3+),11ptsbybothmethods,1ptsunknown,25ptsrandomized：20ptsofXP，5ptsofXP+HResponserate：PR11/2544%in5ptsofXP+H:2PR,1perforation，2SD，2PD,oneptscontinuedtreatmentof36cyc（SDafter6cycofXP----30cycofmaintainedherceptinwithSD,thelastadministrationwas2weeksago）第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五2023/6/25InvestigatorinitiatedstudiesinAGCEXTRAstudyAphaseIIstudyofcetuximab(Erbitux?)withcisplatina