藥物晶型培訓第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓一、晶體學基礎知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結晶問題討論第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓晶體學的意義1914年勞厄發現晶體的X射線衍射

諾貝爾物理學獎1915年威康·勞倫斯·布拉格用X射線分析晶體結構

威廉·亨利·布拉格用X射線分析晶體結構晶胞及晶系

諾貝爾物理學獎1937年湯姆遜和戴維森發現電子在晶體中的衍射現象諾貝爾物理學獎1946年斯坦利制出酶和病素蛋白質純結晶

諾思羅普制出酶和病素蛋白質純結晶

薩姆納發現酶結晶

諾貝爾化學獎1991年德然納液晶及聚合物諾貝爾物理學獎2011年

舍特曼準晶

諾貝爾化學獎第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓一、晶體學基礎知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓1、晶體的概念Asolidmaterialwhoseconstituentatoms,moleculesorionsarearrangedinanorderlyrepeatingpatternextendinginallthreespatialdimensions.即是內部質點（原子、離子或分子）在三維空間呈周期性重復排列的固體對稱性和周期性第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓2.格子及相關概念格子構造：質點在三維空間作周期性的平移重復，從而構成所謂的格子構造。a.結點：空間格子中的點，是晶體結構中的相當點，只具有幾何意義b.行列：結點在直線上的排列c.面網：結點在平面上的分布d.平行六面體：空間格子可以劃出一個最小重復單元第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓晶體的另一概念：是具有格子構造的固體。第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓3.固體的分類：晶體和非晶體（無定形）準晶體？以色列科學家丹尼爾-舍特曼DanielShechtman因發現準晶體而獲得2011年諾貝爾化學獎。第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓準晶1984年底，D.Shechtman等人宣布，他們在急冷凝固的AlMn合金中發現了具有五重旋轉對稱但并無平移周期性的合金像，在晶體學及相關的學術界引起了很大的震動。不久，這種無平移同期性但有位置序的晶體就被稱為準晶體。有關準晶體的組成與結構規律尚未完全闡明，它的發現在理論上已對經典晶體學產生很大沖擊，以致國際晶體學聯合會最近建議把晶體定義為衍射圖譜呈現明確圖案的固體（anysolidhavinganessentiallydiscretediffractiondiagram）來代替原先的微觀空間呈現周期性結構的定義。準晶是一種介于晶體和非晶體之間的固體。準晶具有完全有序的結構，然而又不具有晶體所應有的平移對稱性，因而可以具有晶體所不允許的宏觀對稱性。一種介于晶體和非晶體之間的固體第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓一、晶體學基礎知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓4、晶體的特征1.規則的幾何外形2.固定的熔點

3.各向異性晶體的性質隨著方向的不同而產生差異第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓5.晶體的共性1.長程有序：晶體內部原子在至少在微米級范圍內的規則排列。玻璃：短程有序、長程無序2.均一性：晶體內部各個部分的宏觀性質是相同的。結晶均一性和統計均一性非晶體、液體、氣體3.各向異性：晶體中不同的方向上具有不同的物理性質。藍晶石（二硬石）、云母、蛭石4.對稱性：晶體的理想外形和晶體內部結構都具有特定的對稱性。晶體極重要的性質，是晶體分類的基礎第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓5.晶體的共性5.自限性：晶體具有自發地形成封閉幾何多面體的特性。6.解理性：晶體具有沿某些確定方位的晶面劈裂的性質。7.最小內能與穩定性：在相同熱力學條件下，晶體與同種物質非晶體固態液態氣體相比，其內能最小。8.晶體面角守恒定律：同種物質的晶體，其對應晶面間的角度守恒。第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓一、晶體學基礎知識晶體的概念晶體的特征及共性晶胞及晶系第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓6.晶胞及相關概念晶胞：能完整反映晶體內部原子或離子在三維空間分布之化學-結構特征的平行六面體單元。

單位晶胞：其中既能夠保持晶體結構的對稱性而體積又最小者晶胞參數：三組棱長a、b、c及棱間交角α、β、γ來表征第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓7.晶體的對稱晶體是具有對稱性的。特點：a.格子構造在三維空間周期重復的體現，所有的晶體都具有對稱性b.晶體的對稱是有限的（晶體對稱定律），晶體的對稱受格子構造規律的限制c.晶體的對稱不僅具有幾何意義，也包含更豐富的意義，如光學、力學、電學等第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓7.晶體的對稱對稱要素和對稱操作a.對稱面(P)b.對稱軸(Ln)L1L2L3L4L6晶體對稱定律：晶體中不可能出現五次或者高于六次的對稱軸晶體的對稱和分子對稱的差別？c.對稱中心（C）d.旋轉反伸軸：旋轉+反伸e.旋轉反映軸：旋轉+反映第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓7.晶體的對稱對稱型：結晶多面體中，全部對稱要素的組合，也成點群?！叭赫摗钡谑隧?，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓8.晶系及相關概念晶胞：能完整反映晶體內部原子或離子在三維空間分布之化學-結構特征的平行六面體單元。

單位晶胞：其中既能夠保持晶體結構的對稱性而體積又最小者晶胞參數：三組棱長a、b、c及棱間交角α、β、γ來表征,共有七大晶系第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓七大晶系特征晶系棱長棱角晶胞參數個數三斜a≠b≠cα≠β≠γ6個晶胞參數a,b,c,α,β和γ單斜a≠b≠cα=γ=90°,β≠90°4個晶胞參數a,b,c和β正交a≠b≠cα=β=γ=90°3個晶胞參數a,b和c三方a=b=cα=β=γ≠90°2個晶胞參數a和α四方a=b≠cα=β=γ=90°2個晶胞參數a和c六方a=b≠cα=β=90°,γ=120°2個晶胞參數a和c立方（等軸）a=b=cα=β=γ=90°1個晶胞參數a第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結晶問題討論第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓1.藥物多晶型Polymorphism(多晶型現象)Theabilityofasolidmaterialtoexistinmorethanoneformorcrystalstructure.

Polymorphs(多晶型)1.Solidphase2.Samechemicalcomposition3.Differnetmoleculararrangements第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓生活中的多晶型現象金剛石和石墨問題：同一種物質含有不同個數的結晶水，如二水合物與三水合物，他們是多晶型嗎？第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓晶型研究的重要性1.物理和化學穩定性（Stability）2.溶解性、溶出率和生物利用度（Bioavailability）3.工藝可開發性（Processability）FDA指南“Polymorphicformsofadrugsubstancecanhavedifferentchemicalandphysicalproperties,includingmeltingpoint,chemicalreactivity,apparentsolubility,dissolutionrate,opticalandmechanicalproperties,vaporpressure,anddensity….Thus,polymorphismcanaffectthequality,safety,andefficacyofthedrugproduct.”第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓申請專利保護的重要性InnovativeDrugCompanies:awaytoextendthelifeofitsintellectualpropertyrightGenericDrugCompanies:awaytoenterthegameearlyPreparetoentergenericmarketwithoutunduedelayEnjoyindependentlyprotectableIPright第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結晶問題討論第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓常用固態表征方法SpectroscopyssNMR,IR,Raman,TerahertzMicroscopySEM,Optical,AFM,ScatteringX-ray,LaserThermalanalysisDSC,TGA,DMA,DEAPhysio-MechanicalanalysisBulkdensity,Solubility,SurfaceareaComputerModelingQuantum,DFT,MD/MC第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓ssNMR（固態核磁）能做什么？定性：API和制劑中API的晶型（含無定型）、構想、溶劑化、水合、成鹽歧化、穩定性定量：量化定性問題。如：多晶型混合物的定量分子間相互作用：如無定型藥物的分子水平分散第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓具體應用：原料藥固態存在形式定性分析指紋譜比對原料藥溶劑合物和殘留溶劑的區別多固態共存體系的定量分析藥物無定型分散體系分子水平分散的確認藥物共晶的確認共晶：由常溫下是固態的兩種或兩種以上的分子組成的分子晶體。第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓1.什么核種的譜：13C19F15N31P2.化學位移：每個峰代表一種原子核所處化學環境3.多維譜：相關代表原子核間有關系第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓ssNMR應用舉例：定性：如何區別是殘留溶劑還是溶劑化合物？1.自由的殘留溶劑和進入晶格的溶劑化學位移有差異2.自由的殘留溶劑和進入晶格的溶劑運動狀態有差異3.溶劑化合物和非溶劑化合物結構有差異第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓ssNMR應用舉例：定量：標準曲線法第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓ssNMR總結：1.ssNMR方法復雜，但在某些問題上具有不可替代的作用。2.定性和定量研究，API和其它相互作用的研究3.定性實驗要簡化圖譜，一般使用邊帶壓制技術4.定量實驗必須滿足定量條件5.高分辨率二維相關技術結合弛豫時間測量，是研究藥物分散、共晶、溶劑合物的有力手段第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓X-ray實驗原理Bragg’slaw:nλ=2dsinθ第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓粉晶衍射橫坐標：2θ縱坐標：衍射強度，以最強峰為100，面網間距d或者面網單晶衍射四圓單晶衍射儀：一束單色X射線照射晶體，計算機控制，調節晶體的取向，使某一面網達到滿足布拉格方程產生衍射的位置，用計數器駐點記錄衍射方向和強度?？梢缘玫骄О麉担_定空間群，求解原子坐標，計算鍵長鍵角等數據。第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓擇優取向的問題：晶習（結晶習慣）避免針狀和片狀晶體第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓二、藥物晶型藥物多晶型藥物晶型的表征方法結晶問題討論第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓1.晶體形成的方式a.由液相變成固相:從熔體中結晶：金屬冷卻到熔點以下結晶成金屬晶體；從溶液中結晶：降低溫度；溶劑蒸發；化學反應生成不容物b.由氣相變成固相:雪花c.由固相再結晶成固相:晶型轉變：高溫石英573oC低溫石英固溶體分解第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓2.晶核的形成和晶體生長a介質達到過飽和、過冷階段b成核階段c生長階段：層生長理論和螺旋生長理論第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓A3-5種正溶劑和3-5種反溶劑B控制過飽和度最為關鍵第四十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓溶解度及測定方法溶解度：在指定溫度下，溶液處于飽和狀態下，溶質溶解在溶劑中的量。影響因素：溫度、溶劑、雜質、PH等測定方法：1.平衡濃度法（HPLC）2.溶劑烘干稱重法3.儀器測定：紅外、紫外、渾濁儀等第四十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三藥物晶型培訓過飽和度及測定