實驗動物模型第一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Definition人類疾病動物模型是指醫學研究中建立的具有人類疾病模擬表現的實驗對象和相關材料。人類各種疾病的發生、發展是十分復雜的，但以人作為實驗對象來研究是有局限性的，許多實驗在道義上也受到限制，不可能也不允許在人體上進行實驗，但利用動物復制疾病模型加以研究，克服這些不足。

第二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Significant避免了臨床實驗的局限性利于對發病率低、潛伏期或病程長的疾病的研究可增加方法學的可比性同時獲得大量的實驗材料取材方便、簡化有助于全面認識疾病的本質第三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二PrincipleandEvaluation

相似性大鼠自發性高血壓→人類原發性高血壓；小型豬自發性冠狀動脈粥樣硬化→人類冠心?。还纷园l性類風濕性關節炎→人類類風濕性關節炎首先要在動物選擇上加以注意，如：豬的皮膚與人類十分相似→皮膚燒傷，皮膚疾病模型；其次復制動物模型實驗方法上不斷改進，如：復制闌尾炎穿孔動物模型→結扎兔闌尾血管，與人類大不相同；若結扎兔闌尾基部而保留血供，就與人類很相似。第四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二重復性理想的人類疾病動物模型應該是標準化的，可重復再現的。應盡量選擇標準化實驗動物，也應在標準化動物實驗設施內完成，要均一性

可靠性應力求可靠地反映人類疾病。

PrincipleandEvaluation--第五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

適用性應盡量考慮在今后臨床能適用。雌激素能中止大小鼠的早期妊娠，但不能中止人妊娠；用大小鼠篩選雌激素避孕藥也會帶來錯誤的結論；用大小鼠復制實驗性腹膜炎也不適用，因為大小鼠對G—細菌具有較高的抵抗力，不易形成腹膜炎

可控性要能控制疾病的發展，難以控制的也不宜復制。例如狗腹腔注射糞便濾液-->腹膜炎，很快引起大量死亡80%，來不及做實驗治療觀察

易行性應盡量做到方法容易執行和合乎經濟原則，在選擇復制方法和指標的檢測上也要注意這一原則

PrincipleandEvaluation--第六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

人類疾病動物模型種類很多，可按不同情況進行分類，按產生原因分類，按系統范圍分類，按模型對象分類，按中醫體系分類。1按產生原因分類

自發性動物模型

誘發性動物模型

動物模型的分類-第七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二(1)突變性動物模型(mutantanimalmodels)指未經任何人工處理，利用動物在自然條件下發生疾病來用作模型。

(2)抗病性動物模型(negativeanimalmodels)是指特定的疾病不會在某種動物身上發生，從而探討為何這種動物對該病有天然的抵抗力。(3)異構性動物模型(differentconstructanimalmodels)是指利用健康動物生物學特征來提供疾病模型。

(4)培育性動物模型(breedinganimalmodels)是指通過遺傳育種手段將基因突變異常表現保留下來用作疾病模型。

動物模型的分類-自然獲得性第八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

人工復制性人類動物模型又稱為誘發性動物疾病模型(derivationalanimalmodels)又稱實驗性動物模型是指通過物理化學生物復合及生物技術因素作用于動物復制疾病模型。動物模型的分類-第九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二(1)物理因素誘發的動物模型(physicalanimalmodels)是指用常見的物理方法如機械損傷、放射線、氣壓、手術等復制的動物模型。例如外科手術復制的大鼠急性肝衰和肺水腫動物模型，放射線復制的放射病等。(2)化學因素誘發的動物模型(chemicalanimalmodels)是指用化學的方法復制的動物模型，如化學致癌、化學中毒、強酸堿燒傷、某種有機成分的增或減導致營養性疾病等復制的動物模型。動物模型的分類-人工復制性第十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二(3)微生物因素誘發的動物模型(microorganismanimalmodels)是指用常見的生物方法，如細菌病毒寄生蟲等復制的模型。例如柯薩奇B病毒復制大小鼠豬等心肌炎模型；志賀桿菌復制猴的細菌(4)復合因素誘發的動物模型(complexanimalmodels)是指兩種以上的方法復制的模型例如，大鼠或豚鼠的慢支：細菌+寒冷香煙+寒冷細菌+SO2；大鼠肝硬化：CCl4、膽固醇、乙醇等因素來復制；大鼠腫瘤：二甲基偶氮苯胺+γ-射線。

動物模型的分類-人工復制性第十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

(5)生物技術制作的動物模型(biotechnicalanimalmodels)是指利用動物卵或胚胎移植、胚胎嵌合、細胞核移植、轉基因和克隆等生物技術復制的模型。①嵌合體動物模型Chimeraanimalmodels②核移植動物模型Nucleustransplantanimalmodels③轉基因動物模型Transgenicanimalmodels④基因敲除動物模型Geneknockoutanimalmodels⑤RNAi⑥克隆動物模型Cloninganimalmodels動物模型的分類-人工復制性第十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

1)疾病的基本過程動物模型(animalmodelsoffundamentalpathologicprocesses)是指各種疾病共性的一些病理變化過程模型。例如，發熱、缺氧、水腫、休克、DIC、電解質紊亂、酸堿平衡失調等。2)各系統疾病動物模型(animalmodelsofdifferentsystemdisease)是指與人類各系統疾病相應的人類疾病動物模型。例如，消化、呼吸、心血管、泌尿、神經、血液、內分泌、骨骼等。也可按學科分類，內、外、婦、兒、皮膚、五官、眼等。動物模型的分類-按系統分類第十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

3按模型對象分類疾病模型的對象包括整體動物、離體器官和組織、細胞株.4按中醫藥體系分類按中醫可分為陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動物模型等；按中藥可分解表、清熱、瀉下、驅風濕、利水滲濕、止咳、化痰、活血化瘀、補益、理氣藥等。動物模型的分類-

第十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（一）免疫缺陷動物疾病模型

1B淋巴細胞缺陷疾病模型CBA/A小鼠，起源于CBA/H品系，特點是B淋巴細胞功能減退，為X-鏈隱性突變系，基因符號是Xid。臨床表現為免疫球蛋白缺失，細胞免疫正常。常用人類疾病動物模型-自發性第十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二2T淋巴細胞缺陷疾病模型

裸小鼠，主要特征為無毛、裸體、無胸腺和細胞免疫功能喪失，由于第十一對染色體上等位基因突變引起。該鼠免疫力低，易感染，生長不良，繁殖力低。這種動物能接受同種或異種組織移植，包括人癌異種移植，可作為腫瘤免疫研究。國內常用裸小鼠品系為BALB/Cnu/nu,Swissnu/nu和NCnu/nu等。維持費較高。現也有裸大鼠、裸豚鼠等。常用人類疾病動物模型-自發性第十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

3T，B淋巴細胞聯合免疫缺陷疾病模型

Scid(Severecombinedimmunedeficiency)小鼠，為嚴重聯合免疫缺陷動物，表現T、B細胞大大減少，低γ-球蛋白血癥、低淋巴細胞血癥，由于B細胞缺乏在淋巴結內生發中心消失和T細胞缺乏，在脾動脈周圍淋巴細胞鞘和淋巴結副皮質區縮小、淋巴細胞減少。細胞和體液免疫功能均缺損，但巨噬細胞和NK細胞功能未受影響?，F已廣泛應用于免疫細胞分化和功能的研究、異種免疫功能重建、人單抗生產、人類自身免疫性疾病及免疫缺陷性疾病、病毒學及腫瘤學等方面的研究，是理想的動物模型。

常用人類疾病動物模型-自發性第十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

(二)、遺傳性高血壓大鼠疾病模型自發性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat,SHR)高血壓、病理生理及組織學變化與人相似，并可產生腦血栓、腎硬化、心梗等變化。目前有八個品系，遺傳性高血壓品系(GH)、自發性高血壓品系(SHRSR)、中風型高血壓品系(SHRSP)、Milan高血壓品系(MNS)、鹽敏感品系(DS)、Lyon高血壓品系(LH)、Munster品系(SHM)和

Sabra高血壓品系(SBH)常用人類疾病動物模型-

第十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二(三)自發腫瘤疾病動物模型幾乎所有人類腫瘤都可在動物中找到。小鼠乳腺腫瘤在C3H,A/He,DBA/2發病率高，在C3H雌性動物月齡超過9個月后，發病率達100%；皮膚腫瘤在C57L/He,BR/cd；肝臟腫瘤在C3H,C3Hf,C3He,C57；淋巴網狀瘤在C58,AKRC57L；血管內皮瘤在HK,BALB/C；白血病在AKR等發病率較高常用人類疾病動物模型-

第十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（四）自發性糖尿病動物模型KK糖尿病小鼠屬先天遺傳缺陷性小鼠。該鼠對胰島素不敏感、對葡萄糖耐性小、糖尿病發病率高、老年鼠偶見肥胖。BBWistar大鼠是一種典型自發遺傳Ⅰ型（胰島素依賴性）糖尿病，發病率50-70%，臨床表現為多飲、多食、高血壓、酮癥、胰島內β-細胞大量破壞等。NIH肥胖大鼠(SHR/N-cp)是新培育的一種用于肥胖和糖尿病研究的動物模型，表現出與人非胰島素依賴性糖尿病相似的代謝改變。（五）癲癇動物模型普通長爪沙鼠20%出現癲癇，而純系發病率100%?？赏ㄟ^光照、噪聲等誘發，動物發作后身體不受傷害，動物很快恢復常態。常用人類疾病動物模型-

第二十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（一）心血管疾病動物模型

1動脈粥樣硬化動物模型常選用兔、豬、大鼠、雞、鴿、猴和狗等。常用的方法有高膽固醇、高脂肪飼料法，免疫學法、兒茶酚胺藥物注射法等。兔:優點為敏感性高，容易造成模型，時間短，缺點為它的脂質代謝與人類不同，兔表現為血源性泡沫細胞增多，解剖分布以胸動脈為主，小動脈常有病變。豬:與人類相似，結合胸X-線照射，可引起冠狀動脈痙攣。狗:還需抑制甲狀腺功能，才能復制模型。大鼠:對動脈粥樣硬化有自然抵抗力，高脂可發生凝血因子水平增高小鼠:各品系不同對動脈粥樣硬化易感性也不同。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

2高血壓疾病動物模型

可采用腎包扎法及腎動脈縮窄法復制繼發性高血壓，用噪聲刺激復制神經性高血壓模型。3心肌缺血和心肌梗死

電刺激法，雄兔麻醉后，用弱、強電交替刺激（0.8-1.6mA及4-6mA）右側下丘腦背側核，即可形成心肌缺血模型；藥物法，給大鼠或兔注射異丙腎上腺素，狗靜脈注射麥角新堿復制冠狀動脈痙攣；冠狀動脈阻斷法，用大鼠或狗麻醉，在冠狀動脈套上壓迫環，復制心肌缺血和心梗模型。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二（二）神經系統動物模型1大鼠卒中模型

結扎大鼠中動脈可形成卒中模型，該模型優點是能產生非致命性孤立性病灶損害，可提供長期的行為學和生物化學的研究。2兔腦積水模型

選用雌性幼兔，飼以限制維生素A飼料，可誘發兔腦積水。該模型易復制，可同時獲得較多胎兔和新生兔的樣本。通過血清維生素A的監測，可控制血清中維生素A的濃度，有利進行生化和形態學的研究。3誘發性大鼠紋狀體損害

將紅藻氨酸溶于人工腦脊液中注入大鼠紋狀體內，可選擇性誘發亞急性或慢性紋狀體損害，該模型用于研究紋狀體神經元變性引起的病變。4大鼠囊狀腦動脈瘤結扎大鼠頸總動脈，同時佐以去氧皮質酮和高滲鹽水處理，飼喂含有β氨基丙睛的飼料，即形成大鼠囊狀動脈瘤模型。此模型用于研究人類腦動脈瘤與血液動力學的關系、病變的發展及發病機理。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二（二）神經系統動物模型5老年癡呆

老年大鼠外出海馬傘切斷半乳糖注射小鼠6帕金森病模型

6-羥基多巴胺注射MPTP

常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（三）消化系統疾病動物模型

l小牛輪狀病毒性腸炎模型輪狀病毒能引起人類與許多動物患感染，如小鼠、兔、羊、豬等，人類與動物還可交叉感染。小牛輪狀病毒性腸炎模型有利于生產大量血清與抗原，是傳染病學、生理學研究用較好模型。2豚鼠潰瘍性結腸炎模型豚鼠口服變質角叉菜(從紅海藻中提取)溶液產生潰瘍性結腸炎，臨床表現與人類潰瘍性結腸類相似，是研究潰瘍性結腸炎的發病機理、綜合征對全身影響和治療方法的模型。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

3病毒性肝炎動物模型

人類病毒性肝炎病毒對宿主有強的選擇性，絨猴接種甲肝病人血漿后會產生肝損傷的生化改變和肝病變，發病絨猴的血清再接種絨猴，甚至傳5代以后，仍能引起肝病變?，F已發現鴨肝炎病毒與人肝炎病毒特征十分相似，不少學者用鴨病毒性肝炎動物模型進行研究。免疫性肝炎疾病模型可用肝細胞膜蛋白加佐劑分次注射而產生動物免疫性肝炎模型。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二4上消化性潰瘍疾病動物模型十二指腸潰瘍是一種常見而病因不明的疾病，選用大鼠能誘發出急慢性十二指腸潰瘍。注射丙晴或羥基乙胺后迅速可引起進行性十二指腸潰瘍，其病理形態改變與人類患者相似，潰瘍見于球部前壁2mm-4mm。常引起穿孔或穿透到肝臟，小的潰瘍常位于球部后壁，且必穿透至胰腺。這個動物模型應用于研究十二指腸潰瘍的發病機理、實驗治療。5胰腺炎疾病模型

選用年輕雌性小鼠，用乙硫氨酸誘發出血性胰腺炎。

常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（四）呼吸系統疾病動物模型l慢性支氣管炎和肺炎

可用SO2、煙霧、甲醛蒸氣等刺激性氣體刺激猴、兔、大鼠、小鼠等動物形成慢性支氣管炎的動物模型。2過敏性肺炎的動物模型

過敏性肺炎是由于動物吸入了小顆粒生物原性抗原所引起的肺泡炎，如霉菌孢子，灰塵，花粉等所致，呈急性發作。如用鳥糞便，可誘發牛出現過敏性肺炎，這是由于糞便中的蛋白成分引起的，牛吸入后，表現為咳嗽、缺氧、呼吸困難，而慢性期則以咳嗽，過度呼吸為主要病癥，病理變化為間質性肺炎，肺泡壁增厚，淋巴細胞、漿細胞和炎性細胞浸潤，肺泡間隔內集積淋巴細胞而沒有淋巴生發中心。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

3肺氣腫動物模型把木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、蛋白溶解酶分別注入兔、大鼠、地鼠氣管內誘發肺氣腫動物模型。1978年Kartinsky和Snider曾總結自發性和誘發的肺氣腫動物模型，在馬、兔、大鼠、小鼠中發現肺氣腫。發現花斑小鼠(Blotchymouse)的自發性進行性全小葉肺氣腫的模型有遺傳性彈力纖維合成障礙。把肺氣腫的發生機制與彈力組織網遺傳性結合成缺陷聯系起來，為研究人類肺氣腫的病因開拓了思路。

4哮喘疾病動物模型

狗是唯一可作為哮喘疾病動物模型的動物，當受到抗原刺激后，臨床明顯表現是結膜炎、鼻炎和全身皮膚瘙癢癥，血中可測到ragweed抗原。抗原性氣溶膠激發過敏反應后，畢革狗血漿中發現組胺和過敏慢反應物質(SRS-A)兩種物質。常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第二十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（五）泌尿系統疾病動物模型1Masugi型腎炎給兔、貓、狗注射異種抗腎血清可誘發與人腎小球腎炎相似動物腎小球腎炎模型。2慢性腎小球腎炎模型

用異種動物腎小球基底膜和弗氏佐劑，給綿羊注射，可獲得慢性腎小球腎炎。3血清病腎炎

注射異種血清蛋白，受試動物產生可溶性抗原抗體復合物，沉淀于腎小球血管壁形成血清病腎炎。4腎衰動物模型

給大鼠注射18%酪蛋白，一個月后復制出慢性腎衰大鼠動物模型，動物出現腎小球硬化，腎小球萎縮和腎小管鈣化。

常用人類疾病動物模型-誘發性人類疾病動物模型第三十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

（六）內分泌與代謝:有手術、化學物質損傷兩種方法1手術將犬作胰腺全切除術造成糖尿病后，陸續報道貓、大鼠、兔、豬、猴等切除80%-90%胰腺并受到高糖飲食刺激后，出現剩余β細胞退變衰竭而引起永久性糖尿病。2化學物質損傷(l)鏈脲佐菌素(streptozocinSTZ)一次腹腔或靜脈注射30mg/kg-100mg/kg，但STZ造成糖尿病的同時，還可造成白內障、冠狀動脈粥樣硬化斑塊(2)四氧嘧啶(alloxan)一次靜或腹注射30-150