硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者中的優(yōu)勢(shì)

骨髓瘤腎損害

概

述

多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)—CRABHyperCalcemia（

高鈣血癥）

RenalImpairment（腎功能損傷）

Anemia（貧血）

BoneDisease（骨疾病）

骨髓瘤腎損害的發(fā)病機(jī)制

B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞異常增殖

過(guò)量循環(huán)輕鏈蛋白

經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)

近端腎小管再吸收

輕鏈κ呈結(jié)晶狀沉積

蛋白管型阻塞遠(yuǎn)端小管

遠(yuǎn)端腎小管損害

干擾小管細(xì)胞功能（Na-K-ATP酶）

近端小管功能障礙（范可尼綜合征）

輕鏈蛋白尿

間質(zhì)炎癥/纖維化

其他炎癥反應(yīng)

MM合并腎功能不全的發(fā)病機(jī)制

?本周氏蛋白:–沉積

–誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子分泌

–活化c-Src和NF-kBs有利于MM細(xì)胞生長(zhǎng)

?高尿酸血癥

?高鈣血癥

?骨髓瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)

骨髓瘤腎損害部位及病理

沉積病

腎小球侵潤(rùn)

免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎（包括輕鏈和冷球蛋白）

腎小球

淀粉樣變性

腎小球硬化

輕鏈沉積

病

集合管

近曲小管

輕鏈沉積于腎小管基底膜，尤其是遠(yuǎn)曲小管

骨髓瘤腎病

近曲小管細(xì)胞受損及萎縮

間質(zhì)性腎炎和纖維化

遠(yuǎn)曲小管

遠(yuǎn)曲小管管型

腎臟病理

腎小管間質(zhì)性病變（兩種主要類型）

?光鏡（LM）

1.腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細(xì)胞反應(yīng)，管型色澤鮮亮，折光分層中有裂隙

多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管

2.急性腎小管壞死：

腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，間質(zhì)水腫，少管型

間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞浸潤(rùn)少見

腎臟病理

腎小球病變

1.MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）：

??

輕鏈型、IgD型MM常見，輕鏈λ型為主

光鏡：淀粉樣物質(zhì)

?剛果紅染色（+），高錳酸鉀預(yù)處理試驗(yàn)：陽(yáng)性

??

偏光顯微鏡：蘋果綠色雙折光現(xiàn)象

電鏡：細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)（直徑8-10nm），紊亂無(wú)分支

2.MM合并輕鏈沉淀病（LCDD）：

?光鏡：系膜增厚，基質(zhì)增寬；系膜結(jié)節(jié)性硬化，腎小管基底膜增厚，部分外斜面類似線帶，呈雙層多染性

IF：特異性游離輕鏈κ（3/4）或λ（1/4）沿腎小管基底膜沉積

電鏡：密集細(xì)顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質(zhì)沉積

??輕鏈型淀粉樣變

輕鏈沉積病LCDDMM腎損害的病理

多綜合因素所致

?腎小管-間質(zhì)：管型腎病（骨髓瘤腎）-急性-預(yù)后好

?腎小球：淀粉樣變性-蛋白尿-慢性病程-預(yù)后差

免疫球蛋白類型對(duì)腎功能影響

?IgG-50%?IgA-60%?IgD-90%?輕鏈型：發(fā)生率最高，

λ輕鏈更常見

–λ輕鏈：淀粉樣變更為常見

–κ輕鏈：見于腎小管性腎損害

?非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害

骨髓瘤腎損害的臨床表現(xiàn)

腎臟表現(xiàn)

蛋白尿

?60%-90%不等

?尿常規(guī)多陰性；而24尿蛋白定量可較多

腎病綜合征

血尿、浮腫、高血壓

慢性腎小管功能不全

?較少發(fā)生，提示腎小球病變（淀粉樣病變較常見）

?較少見

?尿液濃縮，酸化功能障礙

?尿鉀、鈉或碳酸氫鹽丟失增多，腎性糖

尿，范可尼綜合征

尿路感染

代謝紊亂

慢性腎功能衰竭（CRF）

?1/3反復(fù)發(fā)生膀胱炎，腎盂腎炎

?高鈣血癥，高尿酸血癥

?40%-70%

?進(jìn)展快，貧血，出現(xiàn)早，腎臟體積多無(wú)縮小

急性腎功能衰竭（ARF）

?<10%?多呈無(wú)尿型，死亡率高

MM腎病與患者生存密切相關(guān)

775名MM患者，其中500名患者腎功能正常(血肌酐＜130μmol/L）

，110名患者腎功能中度受損（血肌酐130-200μmol/L），115名患者腎功能嚴(yán)重受損（血肌酐＞200μmol/L），分析顯示，腎功能損傷程度與患者生存密切相關(guān)。

腎功能正常

腎功能中度損傷

總生存率

腎功能重度損傷

時(shí)間（月）

KnudsenLM,HjorthM,HippeE.EurJHaematol.2000改善MM腎功能延長(zhǎng)患者生存期

775名MM患者，其中500名患者腎功能正常(血肌酐＜130μmol/L）

，110名患者腎功能中度受損（血肌酐130-200μmol/L），115名患者腎功能嚴(yán)重受損（血肌酐＞200μmol/L），分析顯示，逆轉(zhuǎn)腎功能可提高患者總生存率。

腎功能正常（n=392）

腎功能逆轉(zhuǎn)（n=103）

總生存率

腎功能未逆轉(zhuǎn)n=31）

時(shí)間（月）

KnudsenLM,HjorthM,HippeE.EurJHaematol.2000硼替佐米對(duì)MM腎損害的臨床研究數(shù)據(jù)

硼替佐米聯(lián)合治療有效逆轉(zhuǎn)腎功能損傷

參考文獻(xiàn)

硼替佐米聯(lián)合方案

背景

研究類型

NCR腎臟%ORR腎臟%達(dá)到腎功能緩解的時(shí)間

NR無(wú)需透析n/n（%）

3/23（13）

Chanan-Khanetal.Blood.2007;109:2604-2606V,VD,VTD,VT-LPD,其他

VMPVD,VTD,PAD,VD-LPD,VMDT,RVDVDvs.VD+其他（T,C,M或LPD）

PAD以VD為主的方案

FL+回顧性

RR回顧性FL(VISTA)FL+回顧性

RR242575Dimopoulosetal.JClinOncol.2009;27(36):6086-6092Dimopoulosetal.ClinLymphoma&Myeloma.2009;9(4):202-206Morabitoetal.EurJHaem.2009;84:223-228Ludwigetal.JClinOncol.2010;28(20):4635-4641Roussouetal.LeukemiaRes.2010;34:1395-139711144852.1個(gè)月

NR2/9（22）

3/14（21）

3/9（33）

2/2（100）

46305911天

2.3個(gè)月

FL+回顧性

117RRFL+回顧性

RRFL回顧性

68NR41316238天

0.69個(gè)月

177194CR腎臟：腎臟完全緩解；ORR腎臟：腎臟總緩解率；FL：一線；RR：復(fù)發(fā)性/難治性；NR：沒(méi)有報(bào)告；V/P：硼替佐米；D：地塞米松；T：沙利度胺；LPD：聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素；M：馬法蘭；A：阿霉素；R：來(lái)那度胺；C：環(huán)磷酰胺

VISTA：初治非移植（VMPvsMP）研究設(shè)計(jì)

?682名年齡≥65歲或同時(shí)存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者

?隨機(jī)、國(guó)際多中心、III期研究

VMP(n=344）

療程1–4

硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天

療程5–9

硼替佐米1.3mg/m2IV:1,8,22,29天

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天

兩組皆為9x6周療程（共54周）

隨機(jī)化

MP(n=338)療程1–9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天

SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.骨髓瘤腎損害：一些概念

腎損害分級(jí)：normal:GFR>50ml/minmoderate：GFR31-50ml/min

severe:GFR≤30ml/min

腎功能改善:GFR較基線水平升高≥20ml/min

CR:基線GFR從<50ml/min提高至≥60ml/min

PR:基線GFR從<15ml/min提高至≥30ml/min-<60ml/minMR:基線GFR從<15ml/min提高至≥15ml/min-<30ml/min或者基線

GFR從15ml/min-<30ml/min提高至≥30ml/min-<60ml/minLudwigH,etal.Haematologica92:1411-1414,2007

VISTA亞組分析：VMPVSMP—基于不同腎功能的TTP和OS

TTP?VMP組：無(wú)論腎功能如何TTP、OS均優(yōu)于MP組

OSMeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-6093VISTA:VMPvsMP對(duì)不同腎損害程度患者的療效

硼替佐米的療效不受腎功能狀態(tài)的影響

MeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-6093MeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-VISTA亞組分析：VMPVSMP—腎功能逆轉(zhuǎn)情況分析

VMP組（n=111）

MP組（n=116）

CRseveremoderate

腎功能改善

PR44%(49)37%(7/19)46%(42/92)85%（42/49）

34%(40)7%(1/15)39%(39/101)63%（25/40）

1MR腎功能改善（其他）

3ysOSTTP(m)42%（8/19）

460.7%19.967%（10/15）

941.5%16.1MeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-6093VISTA亞組分析:結(jié)論

?含硼替佐米組（VMP）患者總緩解率及TTP、OS均優(yōu)于MP組，治療的有效性不因患者腎功能狀態(tài)不同而產(chǎn)生差異

?硼替佐米組44%腎損害患者完全逆轉(zhuǎn)，85%患者腎功能得到改善，在腎功能損害患者中有明顯有明顯優(yōu)勢(shì)

MeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-6093

多中心回顧性分析：初治MM患者

傳統(tǒng)方案vsIMiDvs硼替佐米-腎臟緩解情況分析

V:長(zhǎng)春新堿；A：阿霉素；D:地塞米松；R：來(lái)那度胺；T:沙利度胺；B：硼替佐米

VAD組（n=32）

RD/TD組（n=47）

BD組（n=17）

CR≥PR

≥MR

41%47%59%（p=0.02）

45%51%79%71%82%(p=0.043)94%至腎功能逆轉(zhuǎn)時(shí)間（月）

1.8

腎功能改善

透析患者（n=9）擺脫

9%（3）

1.619.1%（9）

0.69(p=0.007)23.5%（4）

100%（2/2）

MariaRoussou,etal.LeukemiaResearch.2010:34;1395-1397

多中心回顧性分析：初治MM患者

傳統(tǒng)方案vsIMiDvs硼替佐米-腎臟緩解情況分析

硼替佐米組腎臟逆轉(zhuǎn)較其他組迅速

MariaRoussou,etal.LeukemiaResearch.2010:34;1395-139

多中心回顧性分析：初治MM患者

傳統(tǒng)方案vsIMiDvs硼替佐米-腎臟緩解情況分析

結(jié)論：

三種方案均可部分逆轉(zhuǎn)MM腎損害：硼替佐米組有效性高于IMiD及VAD組；且起效時(shí)間更短（0.69月）

MariaRoussou,etal.LeukemiaResearch.2010:34;1395-1397硼替佐米在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性

回顧性分析：腎功能不全患者應(yīng)用硼替佐米的安全性分析

——來(lái)自VISTA實(shí)驗(yàn)

VMP組3級(jí)以上的AE在不同腎功能狀態(tài)患者中無(wú)明顯差異；

周圍神經(jīng)病變發(fā)生率在不同腎功能狀態(tài)患者中無(wú)明顯差異；

由于硼替佐米的AE而停藥或減量患者在不同腎功能狀態(tài)患者中無(wú)差異。

MeletiosAetal.Journalofclinicaloncology2009:276086-回顧性分析：腎功能不全患者應(yīng)用硼替佐米的安全性分析

——來(lái)自SUMMIT和CREST實(shí)驗(yàn)

所有患者n=(256)Scr>80

Scr51-80Scr≤50

(n=105)(n=99)(n=52)不良反應(yīng)%AEs,≥3級(jí),%血小板減少

周圍神經(jīng)病

中性粒細(xì)胞減少

貧血

乏力

腹瀉

呼吸困難

肢體疼痛

P值

41301151279156106482260331317101010124>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05=0.01>0.05>0.05121012719因AEs導(dǎo)致的停藥,%2838Jagannathetal.

Cancer2005;103:1195–2000新藥的藥代學(xué)特點(diǎn)及應(yīng)用

新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——硼替佐米

?代謝途徑：硼替佐米主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。（不通過(guò)腎臟代謝）

?腎功能：不需要根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量

新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——硼替佐米

2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)萬(wàn)珂?用于腎功能不全（包括透析）的MM患者，萬(wàn)珂?中國(guó)說(shuō)明書也在SFDA的備案調(diào)整如下：

?腎功能損害不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)，因此，腎功能不全的患者（包括透析患者）無(wú)需調(diào)整本品劑量

?由于透析會(huì)降低本品的濃度，應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品

新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——來(lái)那度胺

-來(lái)那度胺主要經(jīng)過(guò)腎小球過(guò)濾并通過(guò)腎小管分泌代謝

用藥時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)腎功能調(diào)整劑量

如有變化根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果在每個(gè)治療周期調(diào)整

新藥的代謝途徑及不同腎功能狀態(tài)的應(yīng)用——沙利度胺

?代謝途徑：沙利度主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系經(jīng)肝臟代謝，少量以原型經(jīng)腎臟及糞便代謝。

?腎功能：嚴(yán)重腎功能狀態(tài)需調(diào)整劑量

ChenTL,VogelsangGB,PettyBG,etalDrugMetabDispos,1989,17:402-405.

2012IMWG推薦：腎衰患者推薦評(píng)估腎功能

并發(fā)癥

推薦干預(yù)措施

區(qū)別是非副蛋白原因所致，還是致病性輕鏈所致腎損傷

感染，

腎毒性藥物，

高鈣血癥，

腎功能衰竭

脫水，

高粘度，

GFR分級(jí)

骨髓瘤細(xì)胞腎浸潤(rùn)

3：