化學生物學生物化學基礎(chǔ)劉洛生Tel:82378E-mail:sheng7ed@126.com

關(guān)于我們的書參考書目生物化學古練權(quán)，高等教育出版社醫(yī)學生物化學周愛儒，人民衛(wèi)生出版社生物化學(上下）王鏡巖，高等教育出版社學習成績評議方式1、課堂小作業(yè)、自學筆記——10%2、文獻綜述——10%。3、期末考試：全面的復(fù)習、書上及課堂講過的內(nèi)容——80%緒論化學生物學與生物化學定義生物化學的基本內(nèi)容化學生物學主要研究方向簡介：化學、生物化學與其他學科的關(guān)系學習過程中應(yīng)注意的問題化學生物學

——通過用化學的理論和方法研究生命現(xiàn)象、生命過程的化學基礎(chǔ)，通過探索干預(yù)和調(diào)整疾病發(fā)生發(fā)展的途徑和機理，為新藥發(fā)現(xiàn)中提供必不可少的理論依據(jù)?！遣捎没瘜W的手段,如運用小分子或人工設(shè)計合成的分子作為配體來直接改變生物分子的功能。在某種意義上,使用小分子調(diào)節(jié)目標蛋白質(zhì),這與制藥公司發(fā)展新藥類似.生物化學研究生命現(xiàn)象化學本質(zhì)的科學。具體講：用化學的理論和方法研究生物體的化學組成、結(jié)構(gòu)、功能和生命活動過程中物質(zhì)及能量變化規(guī)律、闡明生命現(xiàn)象的化學本質(zhì)的學科。簡單講：是生命的化學。生物化學的基本內(nèi)容包括

:

發(fā)現(xiàn)和闡明構(gòu)成生命物體的分子基礎(chǔ)

——生物分子的化學組成、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

;

生物分子的結(jié)構(gòu)、功能與生命現(xiàn)象的關(guān)系

;

生物分子在生物機體中的相互作用及其變化規(guī)律。

生物體的化學組成

在地球上存在的

92種天然元素中,只有

28

種元素在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。自然界所有的生命物體都由三類物質(zhì)組成

:

水

約占生物體質(zhì)量的三分之二

,

生物分子

約占三分之一

,

無機離子

約占百分之一。

元素組成：C、H、O、N、P、S及微量元素?；境煞郑?/p>

（1）蛋白質(zhì)、核酸、多糖、脂類

——生物體四大基本組成，作為生物體骨架，提供能量。

（2）維生素、激素、有機酸——次生物質(zhì)

酶、維生素、激素三者又稱為催化調(diào)節(jié)物質(zhì)。

（3）無機鹽和水常見無機鹽K、Na、Ca、Mg鹽等。新陳代謝——生物體與外界環(huán)境進行物質(zhì)交換與

能量交換的過程。

同化作用：對外物的吸收、加工和轉(zhuǎn)化構(gòu)成自身的合成過程。

異化作用：對內(nèi)、外物分解排泄過程。生物體的物質(zhì)代謝、能量轉(zhuǎn)換和代謝調(diào)節(jié)代謝調(diào)控是近代生物化學研究的一個重要方面生物體活細胞內(nèi)的數(shù)萬個反應(yīng)能在同一時間互不干擾、互相配合、有條不紊地在各自代謝途徑中進行，而且在合成、分解速度和數(shù)量上，都恰到好處地合乎生物體的各種需要。

生物體的信息代謝核酸是遺傳信息的攜帶者蛋白質(zhì)是生命信息表達：它的合成構(gòu)成了生物體內(nèi)遺傳信息傳遞的主要通路，它的生物活性是表現(xiàn)生命活力所必需生物體信息代謝的表征是分子生物學的研究核心?；瘜W與之生命的化學20世紀70年后期，化學家在應(yīng)用有機化學、分析化學的理論和方法在分子水平上研究生命現(xiàn)象的化學本質(zhì)形成了生物化學的分支——生物有機化學、生物分析化學。隨后開始有意識地深入探討生命體的無機化學組成（除碳、氮、氧、氫之外的各種無機元素）與活動狀況，又促成了生物化學與無機化學的結(jié)合，從而出現(xiàn)了新的邊緣學科--生物無機化學。目前化學家開始嘗試用：外源性活性小分子為探針，去探討生物體中的分子間相互作用和細胞發(fā)育與分化的調(diào)控作用及其所包括的分子機制?！没瘜W的和生物學的技術(shù)、工具、理論來系統(tǒng)研究生命體系，開創(chuàng)化學生物學研究領(lǐng)域。例如：食物、藥物、農(nóng)藥和有毒物質(zhì)等。這些化學物質(zhì)通常被稱為生理活性物質(zhì)。——它們對生物體內(nèi)發(fā)生的生物化學過程的調(diào)控作用。經(jīng)過生活和實踐的檢驗，人們發(fā)現(xiàn)，自己所服用的藥物、所吃的食物和使用的用品以及家居環(huán)境中無處不存在化合物所造成的危害。營養(yǎng)食物

水果蔬菜

谷物肉類豆制品蛋類農(nóng)藥

轉(zhuǎn)基因

抗生素

激素

瘦肉精

蘇丹紅

激素

石膏

鹵水

吊白塊

農(nóng)藥

增熟劑

保鮮劑

農(nóng)藥

增熟劑

保鮮劑

化學成分？

藥物與毒物毒物——在一定條件下，較小劑量即能夠?qū)C體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學物稱為毒物。毒物與藥物之間并無絕對界限，某種外源化學物在某些特定的條件下可能是有毒的，而在另外一些條件下又可能是無毒的。反式脂肪酸（trans-fattyacidsTFAs”）

俗稱的人造脂肪（人造黃油）。是制造植物油的過程中通過微生物與氫化技術(shù)產(chǎn)生的人造植物油脂。人造植物油脂：能延長食品的保質(zhì)期，增加食物的可口程度，可以讓糕點變得更酥脆；固定食品形狀，使其看上去比較美觀。(過的食用毒害人體)長期以來，人們一直認為人造脂肪來自植物油，不會像動物脂肪那樣導(dǎo)致肥胖，多吃無害。含多不飽和脂肪的紅花油、玉米油、棉子油可以減低膽固醇水平，但是當氫化為反式脂肪酸時，作用恰恰相反，他們雖然不象飽和脂肪危害大，但是他們升高血液膽固醇水平。研究結(jié)果顯示，對于心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，人造脂肪負有極大的責任，它導(dǎo)致心血管疾病的幾率是飽和脂肪酸的3-5倍，甚至還會損害人們的認知功能。說明一下反式脂肪酸問題并非食品安全問題，這只是一個營養(yǎng)問題，不要過多的食用垃圾食品，為什么某些金屬離子會引發(fā)疾??？會致癌？其真

正的化學本質(zhì)是什么？

為什么表面活性劑對人體具有毒性？如何引起的？

為什么化學物質(zhì)能夠引起癌癥？治療癌癥的藥物

是如何起作用的？為什么毒品可以上癮？

為什么？

揭示生命運動的化學本質(zhì)發(fā)展生命調(diào)控的化學方法提供生命研究的化學技術(shù)化學生物學的基本任務(wù)運用化學的原理、語言和工具認識生命問題化學生物學主要研究方向簡介：（1）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能預(yù)測與分子設(shè)計

在后基因組時代所要解決的基本問題：

—基因產(chǎn)物—蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控機制。

__蛋白質(zhì)氨基酸序列與其空間結(jié)構(gòu)的關(guān)系。利用理論及模擬的方法研究蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，發(fā)展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的新方法；通過蛋白質(zhì)--蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)--小分子相互作用研究進行蛋白質(zhì)功能預(yù)測；在此基礎(chǔ)上進行具有全新結(jié)構(gòu)或功能蛋白質(zhì)的設(shè)計，并進行實驗驗證。（2）蛋白質(zhì)折疊及生物分子識別機制研究

與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測相對應(yīng)的問題是:

蛋白質(zhì)在溶液中是如何折疊及組裝成生物活性狀態(tài)的。利用圓二色光譜、熒光光譜、微量量熱與分子生物學實驗及理論模擬相結(jié)合研究:

蛋白質(zhì)的折疊過程、蛋白質(zhì)與其它分子識別的機制，以及蛋白質(zhì)自組裝成為復(fù)雜結(jié)構(gòu)的機理。（3）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計

利用高通量虛擬篩選及合理設(shè)計的方法進行藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，針對疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)靶標開展藥物設(shè)計、合成及生物活性評價。同時著重研究藥物設(shè)計中的難點問題，如：藥物與受體作用自由能計算、藥物與受體作用結(jié)合過程中受體構(gòu)象變化、化合物毒副作用計算等。（4）功能基因組和蛋白質(zhì)組研究熱點以功能基因開發(fā)為基礎(chǔ)的“基因產(chǎn)業(yè)”正在形成：基因是新興生物制藥業(yè)的源頭，對基因結(jié)構(gòu)及其功能的闡明、發(fā)現(xiàn)和鑒定具有重要功能蛋白的基因，將是21世紀生物高技術(shù)企業(yè)開發(fā)新產(chǎn)品的基礎(chǔ)，可為新藥的開發(fā)帶來決定性的影響。

例如：細胞的糾錯功能

——癌細胞能克隆出正常胚胎

美國科學家利用小白鼠大腦癌細胞基因克隆出正常的鼠胚胎。操作方法從腫瘤細胞中取出受損DNA的細胞核，

注入到小鼠的卵細胞中。試驗結(jié)果：卵細胞通過某種形式糾正了遺傳錯誤，發(fā)育成了一個正常胚胎。說明什么？某些基因被活化的同時，某些基因的信號被關(guān)閉，——調(diào)節(jié)了胚胎形成和發(fā)育Genentech

公司——第一個基因工程公司1976年：

27歲的風險投資人RobertSwanson與HerbBoyer教授（UniversityofCalifornia）共飲了幾杯啤酒，討論了基因工程技術(shù)的商業(yè)前景。討論結(jié)束時，他們決定建立一個公司，并取名為Genentech（GeneticEngineeringTechnology）。Genentech的驕人業(yè)績1976Genentech創(chuàng)立1977首次在微生物里生產(chǎn)了人蛋白生長激素抑制素1978克隆了人胰島素基因1979克隆了人生長激素素基因1980公司上市，募集$35million1982第一個基因重組藥（人胰島素）上市（轉(zhuǎn)讓給Lilly公司）1984第一個VIII因子，轉(zhuǎn)讓給CutterBiological1985第一個自己生產(chǎn)的產(chǎn)品（人生長激素）1987生產(chǎn)組織纖溶酶原激活劑（tPA）1990生產(chǎn)interferon1

1990與瑞士Roche醫(yī)藥公司合并（$2.1billion）基因經(jīng)濟基因經(jīng)濟（genee

conomy）以基因產(chǎn)品滿足人們精神和物質(zhì)需求并能形成資本運作、資本市場、擴大再生產(chǎn)和推動整個社會經(jīng)濟迅速增長和發(fā)展的一種新經(jīng)濟?；蚪?jīng)濟目前正處于成長期。到基因工程成為大規(guī)模的商業(yè)化市場時，基因經(jīng)濟便臻成熟，屆時將取代信息經(jīng)濟，跨進基因經(jīng)濟時代。美國已批準上市的基因工程藥物（1997.7）中文名稱商品名稱英文名縮寫開發(fā)公司胰島素Humulin

Novolin

HumalogInsulinlispoinsulinLillyNovoNordisk

Lilly人生長激素Protropin

Humatrope

NutropinAQrhuGHGenentech

LillyGenentech干擾素IntronA

ReferonA

Avonix

Betaseron

Actimmune

Alferon-NrhuIFNa2brhuIFNa2arhuIFN

rhuIFN1brhuIFN1brhuIFNa3ScheringRocheBiogen

ChironGenentech

InterferonScience白細胞介素2ProleukinrhuIL2Chiron粒細胞集落刺激因子NeupogenrhuG-CSFAmgen粒細胞巨噬細胞集落刺激因子LeukinerhuGM-GSFImmunex紅細胞生成素Epogen

ProcritrhuEPO

AmgenOrtho組織溶纖原激活劑ActivaserhuTPAGenentech生長激素SerostinsomatotropinSerono促生長素Nutropin

Saizen

Genotropin

Norditropin

Bio-TropinsomatopinGenentech

Serono

Pharma/UpjohnNovoNordisk

BiotechGeneral抗血友病因子VIIIKogenate

RecombinateFactorVIIIBayerBaxter葡萄腦苷脂酶CerezymeglucocerebrosidaseGenzyml脫氧核糖核酸酶PulmozymedomaseGenentech乙型肝炎疫苗RecombivaxHB

EngerixBComraxHepatitisBvaccineMerckSmithKlineMerck甲型肝炎疫苗HavrixHepatitisBvaccineSmithKline體內(nèi)用單克隆抗體Reopro

OrthoOKT-3Onco

ScintCR/OVOnco

ScintOC103Onco

ScintCR103ProstascintMAB,bloodclotsMAB,KidneysupMAB,diaginjectCentocor

OrthoBiotechCytogen

Cytogen

Cytogen

Cytogen鼠單克隆抗體PanorexMurineMABGlaxoWelcome中國已經(jīng)批準上市的基因工程藥物（1998.5）藥品名縮寫開發(fā)生產(chǎn)公司批準時間適應(yīng)癥rhuINFa1b(外用）rhuINFa1brhuINFa2a長春生研所上海生研所深圳興科長春生研所長生藥業(yè)三生藥業(yè)1989試1996正1996正1996正1997正1997正病毒性角膜炎HBV,HCVHBV,HCV尖銳濕疣，皰疹等HBV,HCVHBV,HCVrhuIFNa2b新大洲藥業(yè)里亞哈爾華立達安科華新1997正1996正1997正1997試1997試HBV,HCVHBV,HCVHBV,HCVHBV,HCVHBV,HCVrhuINF

上海生研所克隆麗珠生物工程1994試1995試1995試類風濕類風濕類風濕rhuIL2長春生研所長春藥業(yè)四環(huán)制藥華新三生藥業(yè)深圳興科中華合通金絲利康利制藥1997正1997正1997正1997正1997正1997正1995試1995試1995試癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療癌輔助治療rhuG-CSF九源1997試化療生白血病rhuGM-CSF特寶1997試化療生白血病rSK醫(yī)大實業(yè)1996試心梗溶栓rhuEPO華欣永銘維沃1997試1997試再生障礙性貧血再生障礙性貧血bFGF（外用）珠海東大1996試創(chuàng)傷，燒傷化學、生物化學與其他學科的關(guān)系

以生物體為研究對象的生物學科有很多分支：

生物體植物、動物生物學器官根、莖、葉、花、果實、心、肝、肺等組織機械組織、輸導(dǎo)組織、肌肉組織等細胞葉肉細胞、薄壁細胞、紅細胞、白細胞細胞生物學細胞器線粒體、葉綠體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細胞核等生物超分子復(fù)合物染色體、核糖體、糖蛋白、多酶復(fù)合物等生物化學生物大分子多糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂類基本生物分子單糖、AA、核苷酸、甘油、羧酸等

分子水、二氧化碳、無機鹽等化學原子C、H、O、N、P、S等生物化學基礎(chǔ)課程學習的主要內(nèi)容（一）生物體的組成、結(jié)構(gòu)、特性與功能（二）生物體各化學組分在體內(nèi)的化學變化（即物質(zhì)代謝）（三）遺傳信息的儲存、傳遞與表達（1）建立起以生物功能為軸線的思維體系。因為生物化學的理論體系是以生物功能為軸線建立起來的，不同于無機化學以元素周期系為基礎(chǔ)的理論體系；也不同于有機化學以官能團為基礎(chǔ)的理論體系。從靜態(tài)生化到動態(tài)生化都貫穿著生物功能這根軸線。靜態(tài)生化中有些生化物質(zhì)的概念與有機化學的不同。關(guān)于分子結(jié)構(gòu)與生物功能的關(guān)系更是生化重點討論的內(nèi)容。例如，維生素類化合物有30多種，它們的化學結(jié)構(gòu)相差很大，可分別屬于有機化學的醇、酸、酚、酮、醛、胺、苷等化合物。因為它們在體內(nèi)部有調(diào)節(jié)代謝、維持生命的作用，故同歸為一類，叫做維生素。生物化學中的脂類化合物，是泛