藥物合成反應第二章鹵化反應詳解演示文稿當前第1頁\共有55頁\編于星期四\12點（優選）藥物合成反應第二章鹵化反應當前第2頁\共有55頁\編于星期四\12點一、鹵化反應的概念鹵化反應（HalogenationsReaction）指向有機化合物分子中引入鹵素原子的反應。按引入鹵素的不同又分為氟化、氯化、溴化和碘化四類。鹵素原子引入有機化合物分子中，會形成強極性、易斷裂的碳鹵鍵，從而會使有機化合物的物理性質、化學性質和生理活性都發生較大的變化。當前第3頁\共有55頁\編于星期四\12點二、鹵化反應的用途（一）制取具有不同生理活性的含鹵有機藥物如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和環丙沙星（Ciprofloxacin，2）

當前第4頁\共有55頁\編于星期四\12點又如：抗癌藥中的氟尿嘧啶（FluorouracilTablets，3）和它的衍生物類藥卡莫氟(CarmofurTablets，4)當前第5頁\共有55頁\編于星期四\12點（二）制備藥物中間體

例如：利用17α–羥基黃體酮制取醋酸可的松時，在17α–羥基黃體酮的甲基上引入碘后，反應活性增大，易與醋酸鉀反應，容易制得糖皮質激素―醋酸可的松（CortisonAcetate，5）：當前第6頁\共有55頁\編于星期四\12點二、鹵化反應的類型

（一）加成反應

E-X代表鹵化劑。X表示鹵素，E表示鹵化劑中與鹵素相連的原子或原子團。當前第7頁\共有55頁\編于星期四\12點（二）取代反應（三）置換反應當前第8頁\共有55頁\編于星期四\12點（三）常用鹵化試劑

類別分子式特點應用范圍常見鹵化試劑Cl2活性高，易進行，但需注意反應的特殊條件。與不飽和鍵加成在芳環上、芳環側鏈上和羰基α位上取代Br2HCl價廉易得，應用廣泛，反應條件要控制。與不飽和鍵、環醚加成與醇羥基發生置換HBrHClO不穩定，需新制；條件溫和，但有副產物。與不飽和雙鍵加成芳環上取代鹵化HBrO當前第9頁\共有55頁\編于星期四\12點含硫鹵化試劑氯化亞砜SOCl2活性較高，選擇性高，無殘留物，副反應少。醇羥基、羧羥基的氯置換反應。含氮鹵化試劑N-鹵代酰胺NCANBA反應條件溫和，易操作選擇性高。脂肪烴、芳環和芳烴側鏈α位的取代；N-鹵代丁二酰胺NCSNBS當前第10頁\共有55頁\編于星期四\12點含磷鹵化試劑五氯化磷PCl5活性較大，副反應少，收率高。醇、酚羥基、羧羥基的置換三氯化磷PCl3醇羥基、羧羥基的置換三氯氧磷POCl3宜制備不飽和酸的酰氯衍生物三苯膦鹵化物Ph3PX2Ph3P+CX3X-活性大，反應條件溫和，收率和純度高。醇羥基的置換反應三苯酯鹵化物（PhO)3PX2（PhO)3P+RX-

當前第11頁\共有55頁\編于星期四\12點一、鹵素對不飽烴的加成反應烯烴和炔烴中的雙鍵和叁鍵，存在有不穩定的π鍵，它們容易被親電試劑進攻而發生斷裂，進而發生加成反應。藥物原料分子中大多含有雙鍵，利用藥物原料分子中的雙鍵與親電型鹵化劑的加成是藥物原料分子鹵化的常用方法，加成后得到相應的鄰二鹵化物。炔烴類含叁鍵的化合物，在與鹵素的加成中，叁鍵的反應活性比雙鍵小得多，應用遠沒有烯烴廣泛。在藥物合成技術中主要學習雙鍵的有關反應。當前第12頁\共有55頁\編于星期四\12點（一）烯烴與鹵素的加成

烯烴與鹵素加成，首先是鹵素分子接近雙鍵中的π鍵而產生極化，被極化的鹵素帶正電的一端作為親電試劑向烯烴雙鍵中的π鍵進行親電加成，生成三員環橋鹵正離子后，然后是鹵負離子從環的另一面向缺電子的碳正離子做親核進攻，最終生成反式加成產物：

氯或溴與烯烴的加成以反向加成為主，但隨著藥物原料分子的結構、鹵化試劑和反應條件的不同，順、反加成物的比例也會有所變化。當前第13頁\共有55頁\編于星期四\12點1、主要影響因素：

（1）烯烴（藥物原料分子）當雙鍵碳原子上含有供電子基時，能增加中間體碳正離子的穩定性，反應容易進行；反之，反應不易進行。

（2）溶劑常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶劑。在這些惰性溶劑中，Br2或Cl2可與烯烴迅速反應。當在親核性溶劑（如水、羧酸和醇等）中進行時，溶劑中的親核性基團可以進攻中間體碳正離子，將得到1,2-二鹵化物和其它加成產物（如鹵醇或其醚、酯）的混合物。如果在反應中添加無機鹵化物，以增加鹵負離子濃度，則可提高1，2-二鹵化物的比例。當前第14頁\共有55頁\編于星期四\12點

如果在反應中添加無機鹵化物（如LiCl等），以增加鹵負離子濃度，則可提高1，2-二鹵化物的比例。如：當前第15頁\共有55頁\編于星期四\12點

（3）催化劑當雙鍵碳原子上連有吸電子基時，由于雙鍵電子云密度降低，鹵素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等進行催化。

（4）溫度溫度不宜太高，常控制在較低的溫度下進行。溫度太高會有取代或消去等副反應發生；溫度太低，則化學反應速度慢。當前第16頁\共有55頁\編于星期四\12點2、應用實例：用烯丙醛與溴反應，制取抗癌藥-氨蝶呤鈉（AminopterinSodium，6）的合成原料2，3-二溴丙醛的反應：當前第17頁\共有55頁\編于星期四\12點（二）炔烴與鹵素的加成

炔烴的C≡C鍵中由于有二條π鍵，也同樣會與鹵素加成，反應活性不及烯烴，其原因是這兩條π鍵的重疊程度比烯烴要大，要更牢固一些。產物主要也是反式：當前第18頁\共有55頁\編于星期四\12點

炔烴的反應活性雖不及烯烴，但反應一旦開始就很猛烈，在過量的鹵素存在下最后生成1,1,2,2-四鹵化物，而不易停留在中間階段。如：當前第19頁\共有55頁\編于星期四\12點二、鹵化氫對不飽烴的加成反應（一）鹵化氫對烯烴的加成反應

鹵化氫對烯烴的加成反應和鹵素與烯烴的加成反應歷程相似，也屬于親電加成反應，生成反式加成產物。當前第20頁\共有55頁\編于星期四\12點若是不對稱烯烴，定位符合馬氏規則：

在鹵化氫與烯烴的加成反應中，主要影響因素一是碳氫鍵的鍵能。因為鍵能越大，碳氫鍵的活性則越小，越難離解出氫離子和鹵離子；二是烯烴的結構。

在烯烴的雙鍵碳原子上若連有供電子基團，則有利于親電加成進行。反之,若是連有吸電子基，雙鍵上電子云密度下降，則不利于親電加成反應進行。當前第21頁\共有55頁\編于星期四\12點

溴化氫與不對稱烯烴加成，在有過氧化物的存在時,則發生反馬加成，稱為過氧化物效應。如抗高血壓藥卡托普利（Captopril）的中間體（7）合成：當前第22頁\共有55頁\編于星期四\12點

又如：消炎鎮痛藥芐達明、抗組胺藥奧沙米特（Oxatomide）等藥物中間體1-氯-3溴丙烷（8）的合成：當前第23頁\共有55頁\編于星期四\12點（二）鹵化氫對炔烴的加成反應

鹵化氫對炔烴的加成也是和烯烴一樣，按照馬氏規則進行，但比烯烴要難一些。如一分子丙炔與一分子氯化氫加成，生成一分子2-氯丙烯，繼續作用，則生成2，2-二氯丙烷：當前第24頁\共有55頁\編于星期四\12點

溴化氫與炔烴加成和氯化氫相似。但在反應中有過氧化物存在時，也按反馬加成規律進行加成：

在藥物合成中，除了用鹵素、鹵化氫與不飽和烴加成外，還可用次鹵酸和N-鹵化酰胺這些鹵化劑與烯烴類化合物加成來合成α-鹵代醇，反應機理是親電加成。

如用次氯酸合成磷酸哌嗪、鹽酸普魯卡因、呋喃唑酮等藥物的中間體氯乙醇：當前第25頁\共有55頁\編于星期四\12點用次溴酸合成氯霉素中間體（9）：又如用N-鹵化酰胺合成α–鹵代醇：當前第26頁\共有55頁\編于星期四\12點三、鹵素與芳香烴的反應鹵素與芳香烴的反應有取代反應和加成反應，在藥物合成中常見的是苯系芳烴的取代反應。取代反應又分為芳環上的鹵化和芳環側鏈的鹵化。當前第27頁\共有55頁\編于星期四\12點（一）芳環上的鹵化

在鐵或三鹵化鐵催化下，苯環上的氫原子能被鹵素原子取代，這類反應屬于親電取代反應。在反應中，鹵素分子和鐵作用生成三鹵化鐵，三鹵化鐵再與鹵素作用生成鹵正離子和四鹵化鐵絡離子：鹵正離子進攻苯環，生成碳正離子中間體：當前第28頁\共有55頁\編于星期四\12點生成碳正離子中間體后，進而與四鹵化鐵絡離子反應形成取代產物：如Cl2和Br2分別與苯反應：當前第29頁\共有55頁\編于星期四\12點（1）芳烴的結構芳環上沒有其它取代基時，芳環上的六個氫原子是同等的，若芳環上先有其它取代基的，則需考慮定位效應。芳環上連有供電子基時，有利于形成絡合體，鹵取代反應易進行，主要生成鄰、對位異構體；1、主要影響因素：當前第30頁\共有55頁\編于星期四\12點

連有吸電子基時，鹵取代反應則較難進行，主要生成間位產物，并需加入催化劑和在較高反應溫度下才能進行。

萘環和雜環的取代跟苯環相似。萘環中位碳上的電子云密度比位大，取代優先發生在位。如當前第31頁\共有55頁\編于星期四\12點

雜環中的五員環（呋喃、吡咯、噻吩等），環中碳的電子密度比苯大，均為多電子雜環，親電取代活性大于苯，鹵代要容易進行些；六員雜環（吡啶、吡喃、吡嗪等），環中碳的電子密度比苯小，均為缺電子雜環，使位碳上的電子密度減小，親電取代活性小于苯，鹵代要難進行些。當前第32頁\共有55頁\編于星期四\12點（2）催化劑在反應中加入Lewis酸，可以促進親電試劑的形成。一般在鹵化反應中常用的酸為金屬鹵化物，如：對于芳環上有較強的供電子基（如和等）的芳烴，可在沒有催化劑存在的條件下順利進行。（3）鹵化劑常用的鹵化劑有鹵素。其中F2的活性太大，反應劇烈而難以控制，故實用價值不大，一般不用。其它常用的鹵化試劑還有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。當前第33頁\共有55頁\編于星期四\12點（4）反應介質鹵化反應通常是在液相中進行，液相介質一般分為兩類：一類是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀鹽酸、稀醋酸；另一類是氯仿或其它鹵代烴等有機類溶劑。溶劑是極性的能夠提高反應活性。采用非極性溶劑，則反應速率慢，但在有的反應中可用來提高選擇性。2、應用實例：

驅蟲藥-氯硝柳胺（Niclosamine）中間體（10）的合成：當前第34頁\共有55頁\編于星期四\12點擬腎上腺素藥克侖特羅(Clenbuterol)中間體（11）的合成：神經中樞興奮藥甲氯芬酯（Meclofenoxate）中間體（12）的合成：當前第35頁\共有55頁\編于星期四\12點祛痰藥溴己新（Bromhexine）中間體（13）的合成：當前第36頁\共有55頁\編于星期四\12點（二）芳環側鏈的鹵化芳環側鏈位上的氫原子較為活潑，在光照、加熱或引發劑的作用下易發生取代反應，鹵原子取代位上的氫原子。其反應機理屬于游離基型取代反應。當前第37頁\共有55頁\編于星期四\12點在鏈的引發階段是游離基的產生階段，一般來講，這種反應是由光照、輻射、熱分解和引發劑等因素所引起的。在鏈的增長（傳遞）階段，有一步完成或者多步傳遞進行的，其中每一步產生的游離基為下一步反應產生一個新的游離基而進行傳遞。在鏈的終止階段，游離基相互結合被消耗和不在產生，從而結束反應。游離基型的鹵化反應在藥物合成中常用于制備有機氯化物和溴化物等藥物中間體。當前第38頁\共有55頁\編于星期四\12點（1）引發條件取代鹵化反應的關鍵是引發，需在較高的反應溫度、光照或者引發劑的存在下來進行。常用的自由基引發劑有過氧化物和對稱偶氮化合物兩大類，如氧化二苯甲酰（引發劑BPO

）、二叔丁基過氧化物（引發劑A）和偶氮二異丁腈（AIBN）等。在實際生產中，三種引發條件的使用不是孤立的，常常是調節不同用量來同時使用，以求得到最佳反應效果。1、主要影響因素當前第39頁\共有55頁\編于星期四\12點（2）鹵化試劑和溶劑取代鹵化反應常用的鹵化試劑有鹵素、-鹵代酰胺、次鹵酸脂、鹵化磷、鹵化銅和硫酰氯等。在取代鹵化反應中，常用的鹵素有溴和氯。其中，溴的選擇性較好。如心血管系統藥溴芐胺托西酸鹽（BretyliumTosilate）中間體（14）的制備：1、主要影響因素當前第40頁\共有55頁\編于星期四\12點

氯的選擇性雖沒有溴的好，但其價廉易得，只要控制好反應條件，仍是藥物合成中的一條路徑。

如抗組胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）（ChorphenamineMaleate）中間體（15）的合成：1、主要影響因素當前第41頁\共有55頁\編于星期四\12點

在生產實踐中，常通過調整、控制反應條件（溫度、通氯量、光波長），并將五氯化磷或三氯化磷與氯一起使用，可提高氯在取代中的選擇性：1、主要影響因素當前第42頁\共有55頁\編于星期四\12點

N-鹵代酰胺和次鹵酸脂在該類反應中也有較好的效果。尤其是N-鹵代酰胺在合成運用中有條件溫和，操作簡便，選擇性高和副反應少等特點，是一種使用廣泛的鹵化試劑，特別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如：

為避免自由基反應的終止，反應通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非極性的惰性溶劑。1、主要影響因素當前第43頁\共有55頁\編于星期四\12點（3）催化劑及雜質該類反應不能用金屬及金屬鹵化物一類的催化劑，不能用普通的鋼設備，需用有玻璃、瓷或石墨做內襯的容器來做反應器，且原料作用物中也不能含有雜質鐵。另氧氣、水分等也不利于該類反應，在反應中也要注意控制。（4）原料作用物的結構原料作用物的結構與自由基的形成和穩定有關。在無空間立體因素的影響前提下，被鹵化的作用物中氫原子的活性順序（與自由基穩定性規律相同）為：

芐位氫＞烯烴氫＞叔碳氫＞仲碳氫＞伯碳氫1、主要影響因素當前第44頁\共有55頁\編于星期四\12點2、應用實例

制備抗生素-頭孢洛寧（Cefaloram）、抗風濕藥-阿克他利（Actarit）的中間體對硝基芐溴（16）的制備：當前第45頁\共有55頁\編于星期四\12點防曬藥對氨苯甲酸（AminobenzoicAcid）中間體（17）的制備：抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對氯氯芐（18）的制備：當前第46頁\共有55頁\編于星期四\12點抗腫瘤藥消卡芥（Nitroclofene）中間體（19）的制備：抗組胺藥賽庚啶（Cyproheptadine）中間體（20）的制備：當前第47頁\共有55頁\編于星期四\12點四、羰基α位的氫的鹵素取代反應醛和酮α-碳上的氫原子因受羰基的吸電子誘導效應和超共軛效應影響而具有較大的活潑性，可被其它原子或基團取代。因此，醛和酮分子中的α-氫原子也容易被鹵素取代，生成α-鹵代醛、酮。在藥物合成中，利用這一原理可合成具有良好化學反應活性，應用廣泛的藥物中間體-鹵代羰基化合物。當前第48頁\共有55頁\編于星期四\12點（一）酮的-鹵取代

在酸或堿的催化作用下，羰基α位碳原子上的氫原子可被鹵素取代，但酸或堿的催化反應機理有所不同。

酸催化機理：作為催化劑使用的酸通常是質子酸和酸，整個合成反應的速率取決于上述機理中的第二步，即烯醇化的速度。這個過程中也需要適當的堿（B：）的參與，目的是使α位的氫脫去。為了提高反應速率，常在反應開始時加入少量鹵化氫進行“誘導”，隨著反應的繼續，生成的鹵化氫可不斷的促使反應加快速度。當前第49頁\共有55頁\編于星期四\12點在酸作催化劑時，不對稱酮的α-鹵代主要是發生在與供電子基相連的α位碳原子上，因其有利于烯醇化過程。反之，若連有吸電子基時，α-碳上的氫原子活性降低，反應受阻，在接著引入第二個鹵原子時相對困難。但利用這種情況用來制備單鹵代產物反而容易，如制備氯霉素（Chloramphenicol）中間體（21）：（一）酮的-鹵取代當前第50頁\共有55頁\編于星期四\12點堿催化機理：堿催化常用的催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機堿和醋酸鈉等,無機堿使用得多些。在堿催化的鹵取代中，與酸催化相反的是，α-鹵代易發生在與吸電子基相連的