藥物代謝1第一節

概述藥物代謝（drug

metabolizing

process）又稱：生物轉化（biotransformation）

定義藥物被機體吸收后，在體內各種酶以及體液環境作用下，可發生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變，這就是藥物的代謝過程。它反映了機體對外來藥物的處理能力。

作用1.

與藥理作用密切相關：臨床意義2.

藥物從機體的排出：代謝產物的極性增加，有利于從機體排出2藥物代謝的臨床意義

使藥物失去活性磺胺類藥物→乙酰化→代謝物（無活性）

使藥物降低活性氯丙嗪→去甲氯丙嗪（活性下降）

使藥物活性增強非那西丁→對乙酰氨基酚

使藥理作用激活（prodrug）左旋多巴→酶解脫羧→多巴胺

產生毒性代謝物異煙肼→乙酰肼（肝損害）3藥物代謝的藥學意義

吸收的藥物在體內并不一定都經過代謝，不代謝的藥物，以原型排出體外，有些藥物部分代謝

影響藥物作用的強弱和持續時間的長短

影響藥物治療的安全性

設計合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量

制劑處方設計、工藝和指導臨床應用4第二節

藥物代謝酶和代謝部位一．藥物代謝酶系統自發：水解藥物代謝特異酶催化：藥物代謝酶藥物代謝酶位于細胞的內質網、微粒體、胞液、溶酶體、核膜、胞漿膜微粒體酶系和非微粒體酶系5微粒體藥物代謝酶系

存在于肝細胞或其他細胞（如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質細胞等）的內質網的親脂性膜上。

光滑面含有大量藥物代謝酶

與藥物的氧化代謝密切相關6非微粒體酶系

存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。

少數藥物由此酶系代謝

通常凡結構類似于體內內源性物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。7二、藥物代謝的部位

與藥物代謝酶在體內的分布以及局部器官和組織的血流量有關

主要的代謝器官：肝臟、腸胃道

其他器官：血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其他組織8藥物代謝酶的分布1.

混合功能氧化酶系：肝內質網2.

葡萄糖醛酸轉移酶：肝內質網3.

醇脫氫酶：肝細胞4.

單胺氧化酶：肝、腎、腸和神經組織細胞中線粒體5.

羧酸酯酶和酰胺酶：肝、血漿6.

各種功能基的轉移酶：廣泛存在9三、首過效應與肝提取率口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發生的生物轉化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環的原形藥物量減少的現象，稱為“首過效應”（firstpasseffect)避免首過效應的方法：舌下、直腸、經皮、經鼻、口腔粘膜10肝提取率藥物在肝中減少的比例可用肝提取率（extractionratio）描述：CA

CVERCAC

：進入肝的藥濃；C

：流出肝的藥濃AVER：0~1

問:1-ER?ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結合率影響大。

問:

Why?11肝清除率(Clh)：指單位時間內有多少體積血漿中所含藥物被肝臟清除掉。單位：ml/min或L/h。Q(C

C

)dX

/

dtQ

ER

AVClhCCAQ：肝血流量12第三節

藥物代謝反應的類型

第一相反應：氧化、還原和水解脂溶性藥物通過反應生成極性基團

第二相反應：結合反應藥物或第一相反應代謝物的極性基團與內源性物質生成結合物13第一相反應一、氧化反應

微粒體酶系、非微粒體酶系氧化

藥物氧化的途徑多種多樣，包括：飽和烴、芳香烴氧化；O，S，N-脫烴；醇、醛類氧化等CH3-CH2-CH2-R

OH-CH2-CH2-

CH2-RAr-H

Ar-OHR-S-R’

R-SHR-CH-NH2

R-C=OR-CH2-OH

RCHORCOOH14二、還原反應類型反應式偶氮還原

R-N=N-R’

R-NH2

+R’-NH2硝基還原

R-NO2

R-NO

R-NH-OHR-NH2羰基還原

R-CHO

R-CH2-OH雙鍵還原

R-CH=CH-R’

R-CH

-CH

-R’22二硫化物還原

R-S-S-R’

R-SH＋R’-SHS-氧化物還原

R-SO-R’

R-S-R’15三、水解反應類型反應式例子’

R-COOH+R’OH酯水解

R-COOR酰胺水解

R-CONH2酰肼水解

RCONHNH2普魯卡因水楊酰胺異煙肼

RCOOH+NH3RCOOH+NH2NH2

RCOOH+NH3腈水解

R-CN16第二相反應四、結合反應

原形藥物或經第一相反應后產生的代謝物含有某些極性基團，和體內一些內源性物質發生偶聯或結合生成各種結合物的過程。

生成的結合物常常沒有活性，但極性較大，易于從體內排出。

被認為是藥物在體內的滅活過程，又稱“解毒反應”171、葡萄糖醛酸（GA）結合哺乳類動物最重要的結合反應藥物結構中的功能基團結合生成GA的結合物UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供體182、磺基結合反應藥物結構中的功能基團結合生成硫酸的結合物3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體磺基轉移酶193、谷胱甘肽結合α、β不飽和羰基＋谷胱甘肽

結合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發生此反應。需乙酰化酶參與5、甲基化酚、胺、巰基化合物

甲基化

極性小、水溶性20第四節

影響藥物代謝的因素一、給藥途徑對藥物代謝的影響與藥物代謝酶在體內的分布以及局部器官和組織的血流量有關。由于肝臟和胃腸道存在眾多的藥物代謝酶，“首過效應”是導致口服藥物體內代謝差異的主要原因。21藥物原型：普萘洛爾（心得安）代謝產物：普萘洛爾葡糖苷酸

、N側鏈氧化物(萘氧基乳酸)、環氧化物(4-羥基普萘洛爾；葡糖苷酸+硫酸酯）22例：

丙咪嗪去甲基丙咪嗪腹腔注射：經肝臟代謝后在分布到腦，導致大鼠腦中二者含量相等皮下或肌注：腦中只有原藥肝中鄰位甲基化

異丙腎上腺素腸壁中硫酸結合給藥劑量：

靜脈:霧化:口服＝1:20:1000iv：約1/3劑量被代謝；po：無效23二、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響1.劑量對代謝的影響機體對藥物的代謝能力主要取決于體內各種藥物代謝酶的活力和數量。代謝存在飽和現象。注意：劑量過大時出現中毒反應表5-1

口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結合物的血漿濃度平均血漿濃度

(

g/ml

)服藥天數劑量

(

g/d

)阿司匹林水楊酰甘氨酸147892.42.42.42.47.27.27.26.012.111.2-0.1630.1890.228---121538.841.80.1600.188252、劑型對代謝的影響對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大表

口服不同劑型水楊酰胺1

g后硫酸結合物的尿中排泄量劑

型溶液劑混懸劑顆粒劑硫酸結合物

(劑量%)29.731.873.026三、藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響體內的酶及藥物受體具有立體選擇性，導致不同異構體顯示明顯的代謝差異。例：美芬妥英（P450酶系的CYP2C19

）S型CNS消除t1/2:

2.13h血中比例：

75%R型76h25%例：華法令R型由CYP3A4代謝為10-羥基華法令CYP1A2代謝為6-羥基華法令S型由CYP2C9代謝為7-羥基華法令27四、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響原因：藥物重復應用或與其他藥物合并應用結果：促進酶的合成、抑制酶的降解、競爭抑制作用：酶抑制劑(inhibitor)：使代謝減慢的物質。drug酶誘導劑(inducer)：使代謝加快的物質。注意：重復給藥和合并用藥后，藥物對代謝酶的抑制和促進作用。28（一）酶抑制作用

不可逆抑制劑+P450活性部位結合阻止其與O結合而失活藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等

可逆藥物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：藥物的毒副作用可能增加。29(二)酶誘導作用例1：苯巴比妥（誘導P450酶）可促進苯妥英鈉、華法林、氫化可的松、地高辛等多種藥物的代謝。例2：左旋多巴不能同VitB6

(多巴脫羧酶輔酶）合用消化道內的左旋多巴的代謝VitB6促進多巴脫羧酶左旋多巴多巴胺BBB多巴胺（藥理作用）左旋多巴注意：酶誘導劑也可加速本身的代謝，可導致藥物臨床療效降低，

產生耐受性。苯巴比妥：自身酶誘導劑，開始幾天有效，連續服用代謝速度加快，安眠作用下降。保泰松：自身酶誘導劑，開始幾天血濃高，副作用大，連續服用后，副作用減小。31五、生理因素對藥物代謝的影響(一)年齡

胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20~40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。

老年人：血流量，肝腎功能，致使藥物代謝

。32(二)性別雌雄大鼠對某些藥物的反應性有顯著差異，一般，雄性大鼠的代謝活性比雌性高。其他動物代謝活性的性別差異報道很少。33(三)種族和個體差異例：異煙肼：白種人常出現多發性神經炎，亞洲人少見。原因：不同種族的人肝中N-乙酰轉移酶的活性存在差異34(四)飲食1、糖、蛋白質和脂肪的影響磷脂和蛋白質對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質缺乏肝細胞分化減慢，代謝酶活性2、金屬元素的影響鈣、磷、鋅等缺乏細胞色素P450減少3、維生素的影響僅在嚴重缺乏時才表現出35第五節藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計前體藥物

代謝

活性成分例：產生療效FT-207

(喃氟啶，脂溶性)5-FUFD1(雙喃氟啶，脂溶性)36例：氫化可的松琥珀酸鈉

(增大水溶性)；紅霉素硬脂酸酯(減少胃酸分泌)；倍氟美松戊酸酯

(增加皮膚透過)；丙酸睪丸酮