醫藥行業專題報告-看好新冠治療藥物前景及其CDMO投資機遇一、新冠疫情現狀：全球疫苗接種水平低，病毒變異快海外新冠疫情反復，疫苗接種率低新冠疫情自

2020

年年中初步得到緩解后，又分別在

2020

年

10-12

月、

2021

年

4

月、2021

年

7

月經歷

3

次全球大規模爆發，整體呈現出無季節性與高傳播性。至今，新冠每日新增病例數量仍保持十萬級水平。接種率低，尤以發展中國家為甚：目前，已有多款新冠疫苗可用于接種防疫。包括輝瑞的

BNT162b2,

Moderna的

mRNA-1273,

強生的

JanssenCOVID-19

Vaccine以及阿斯利康

Vaxzevria。其中，輝瑞與

Moderna公的疫苗均基于

mRNA技術制造。盡管多國已開展疫苗接種，世界人口整

體接種率仍處于較低水平。截止

2021

年

8

月

3

日，世界人口完全接種率14.84%，部分接種率

14.12%。疫情較為嚴重的發達地區（北美、歐洲）

接種率接

50%，而疫情嚴重的發展中國家與地區，疫苗接種率低于世界平

均水平，如非洲接種率

3.75%、印度接種率

27.62%。低接種率意味著仍

有大量人口不具備病毒免疫能力。全球短時間內仍將暴露在新冠疫情肆虐

的威脅之中。新冠病毒變異，Delta毒株流行，部分海外疫苗有效率下降新冠病毒自去年起，已出現多種變異。WHO針對新冠病毒變異情況，將主要的變異類型分為兩大類：VOC(VariantsofConcern)

與

VOI(VariantsofInterest)。目前，Delta株型新冠病毒已在全球范圍內成為主導，在所有分型新冠病

毒中占有絕對比例。近日國內南京爆發的新冠病例，經南京政府確認系

Delta毒株引起。針對

Delta變異，疫苗的有效性出現了一定程度下降。在英國研究中使用輝瑞

BNT162b2

疫苗（2

doses），對

alpha變體有效性為

93

%，對

delta變體有效性為

88%；在使用阿斯利康

ChAdOx1

nCoV-19

疫苗（2

doses）時，對

Alpha變體有效性為

66%，對

delta變體有效性為

60%。除

Delta變異之外，Gamma、Lota與

Lambda變體在南美洲新冠分型中占比較高，其中

Gamma占比達到

50%以上，而

lota型雖占比較低，該變體在南美呈現上升趨勢。非洲地區的病毒占比情況與全球平均情況差別較大，Delta型比重呈現下降趨勢，Beta型比重近期從降低轉為升高，目前該變體占有近

30%比例。疫苗接種率低、有效性有限，病毒持續變異，各國防疫政策差異等原因導

致疫情反復，需要構筑第三道防線即治療藥物以提升疫情控制水平。盡管現有疫苗對于各新冠病毒變體仍具有一定效力，但受到病毒持續變異的影響，有效性呈現逐步下降的趨勢；另外，現階段疫苗接種率較低、部分人群無法產生免疫應答也限制了疫苗效用；除此之外，各國防疫政策差異也

造成疫苗有效性進一步下降。諸多因素導致新冠感染人數仍高居不下，人們將面臨與新冠病毒長期共存的挑戰。面對新冠常態化，除疫苗免疫和常規疫情防控措施之外，治療性藥物將同樣發揮重要作用。通過用藥可以降低新冠住院率、致死率，最終減弱新冠對人類健康的威脅以及對公共衛生造成的巨大負擔。二、治療性藥物研發概況：中和抗體中和抗體類藥物作用機制針對

SARS-CoV-2

的中和抗體（NAb）是用于

COVID-19

患者的一類治療

性藥物。SARS-CoV-2

病毒表面的棘突

S蛋白（spikeprotein）可識別宿

主細胞受體-血管緊張素轉換酶

2（ACE2）并介導膜融合，其含有的一個

C端受體結合域（RBD）更是直接參與了宿主受體的識別，介導病毒入侵

宿主細胞。中和抗體通過特異性結合

S蛋白，阻斷病毒與宿主細胞受體

ACE2

蛋白，抑制病毒感染正常細胞。獲得緊急使用授權（EUA）的中和抗體一覽Bamlanivimab是第一個獲得

COVID-19

授權

EUA的單克隆抗體（2020

年

11

月）。同月,

FDA還授予了再生元公司中和抗體組合療法

REGENCOV（CasirivimabandImdevimab）緊急使用授權。2021

年

2

月，FDA授予了聯合使用

bamlanivimab，etesevimab用于治療輕度至中度高危患

者的緊急使用授權。2021

年

2

月上旬，由

Celltrion研發的

regdanvimab中和抗體獲得韓國藥品安全機構的有條件上市許可。目前，Celltrion正在

尋求歐洲藥品管理局

(EMA)和

FDA的有條件許可。最近，FDA在

2021

年

5

月授予了

sotrovimab用于

COVID-19

早期治療的緊急使用授權。禮來/君實：Bamlanivimab&

EtesevimabBamlanivimab是

FDA于

2020

年

11

月

9

日授予

COVID-19

緊急使用授權的首

個單克隆抗體。bamlanivimab和

etesevimab聯合治療

2021

年

2

月

9FDA批準。作用機制：Bamlanivimab是一種針對

SARS-CoV-2

棘突蛋白的強效、中

和性

IgG1

單克隆抗體，可以阻止病毒附著和進入人體細胞，從而中和病

毒，潛在預防和治療

COVID-19。Etesevimab是一款重組全人源單克隆

中和抗體，特異性結合

SARS-CoV-2

表面刺突蛋白（S蛋白）受體結構域，

并能有效阻斷病毒與宿主細胞表面受體

ACE2

的結合，由君實生物和中國科學院微生物研究所共同開發，是中國首個進入臨床階段的中和抗體藥物。臨床試驗進展：

2021

年

3

月

etesevimab和

bamlanivimab雙抗體療法發布

了

BLAZE-1

研III期

臨

床

試

驗

的

新

數

據

，

Etesevimab及

Bamlanivimab雙抗體療法明顯改善

COVID-19

患者的癥狀并且COVID19

住院及死亡風險降低

70%。應對變異毒株效果欠佳，暫停供應

：2021

年

4

月，

FDA撤回了

bamlanivimab單獨使用授權，只被授權與

etesevimab聯用。6

月，發現

bamlanivimab和

etesevimab對

Beta和

Gamma變異株的中和能力有限，

因此雙抗體療法在美國暫停供應。bamlanivimab/etesevimab雙抗體療法針對

Alpha及

Delta均有效。商業化進展：2020

年

5

月，禮來從君實生物引進

etesevimab，獲得大中華區以外地區產品臨床開發、生產和商業化的獨占許可。禮來向君實生物

支付

1000

萬美元首付款，并在每一個君實新冠抗體(單用或組合)實現規定

的里程碑事件后，向公司支付最高

2.45

億美元的里程碑款，外加該產品

20%的銷售分成。2021

年

2

月

26

日，美國政府已決定采購至少

10

萬劑，

協議金額為

2.1

億美元，相關用藥將在

2021

年

3

月

31日之前交付。再生元/羅氏：REGEN-COV2再生元的

COVID-19

治療是兩種單克隆抗體

casirivimab和

imdevimab組合，

于

2020

年

11

月

21

日獲得了

FDA的緊急授權。作用機制：REGEN-COV2

是由

2

種單抗（casirivimab和

imdevimab）組

成的一種雞尾酒療法，2

種單抗分別針對新型冠狀病毒

S蛋白受體結合區域的

2

個獨立的、不重疊的位點，具有協同作用，可降低病毒變異逃逸的風險，并保護人群免受

S蛋白發生突變的病毒變體的侵害。臨床試驗進展：III期數據優異，研究達到了主要終點：與安慰劑相比，

REGEN-COV治療將住院或死亡風險顯著降低了

70%（1200mg，靜脈輸

注[IV]）和

71%（2400mgIV）。該研究中，REGEN-COV也達到了全部次

要終點，包括將癥狀持續時間顯著縮短

4

天。對直至第

169

天的所有可用

患者數據進行了安全性評估，未發現新的安全信號。嚴重不良事件（SAE）

主要與

COVID-19

有關，發生率

1200mg組為

1.1%、2400mg組為

1.3%、

安慰劑組為

4.0%。1200mg組（n=827）有

1

例死亡，2400mg組

（n=1849）有

1

例死亡，安慰劑組（n=1843）有

5

例死亡。6

月初，

FDA發布了一份修訂后的授權，允許該公司在低劑量仍有效的情況下，將

劑量降低到原來授權劑量的一半左右，并授權在靜脈注射不實用的情況下

進行皮下注射。商業化進展：到目前為止，REGEN-COV對所有已知的

COVID-19

變種都有效，該公司正在考慮擴大其

EUA，讓未接種疫苗的高風險人員也能用于預防。和美國達成兩項協議，對美國整體潛在供給量超過

150

萬劑。與羅氏合作在全球制造和分銷,并確保在低收入和中等收入國家的可用性。GSK/Vir

：Sotrovimab2021

年

5

月

26

日，FDA授予

GSK和

Vir的

sotrovimab用于治療輕度至中度

COVID-19

成人和兒科患者（12

歲及以上，體重至少

40

公斤）。作用機制：sotrovimab是一種具有雙重作用的單克隆抗體，同時具有阻斷病毒進入健康細胞、清除受感染細胞的潛力。sotrovimab能夠與

SARSCoV-2

和

SARS-CoV-1（引起

SARS的病毒）共有的一個表位結合，該表位高度保守，可使抗藥性的產生更加困難。sotrovimab融入了

Xencor公司的

Xtend技術，用于在肺部實現高濃度，以確保最佳穿透受

SARSCoV-2

影響的氣道組織，并具有延長的半衰期。臨床進展：今年

6

月份，Vir公司和葛蘭素史克聯合宣布單抗

sotrovimab3

期

COMET-ICH研究最終數據

，對全部

1057

名患者的主要療效分析表明，

該研究達到了主要終點：到第

29

天，與安慰劑相比，sotrovimab將住院超過

24

小時或全因死亡風險顯著降低

79%（調整后的相對風險降低；

p<0.001）。到第

29

天，因任何疾病的急性處理而住院超過

24

小時或任何

原因導致死亡的患者中，sotrovimab組有

6

例（1%），安慰劑組有

30

例

（6%），療效顯著。同時，sotrovimab對新冠病毒

變異毒株

B.1.1.7（α/英國）、B.1.351（β/南非）、P.1（γ/巴西）、

B.1.617（δ/印度）、B.1.427/B.1.429（Epsilon/加利福尼亞）和

B.1.526

（Iota/紐約）均有療效。商業化推進：目前，GSI與

Vir正積極與全球各地的政府機構合作，向需要治療的患者提供

sotrovimab。雙方計劃在

2021

年下半年向美國

FDA提交一份生物制品許可申請（BLA）。歐洲藥品管理局（EMA）已經開始對

sotrovimab數據進行滾動審查，直到有足夠的證據支持提交正式的上市許

可申請為止。葛蘭素史克和

VirBiotechnology8

月

5

日宣布，已與歐盟委員會（EU）簽署聯合采購協議，將提供多達

22

萬劑新冠肺炎治療藥物

sotrovimab。雙方的戰略制造網絡使其能夠在美國

EUA后的第一年制造大

約

200

萬劑以支持緊急供應，現有大約

45

萬劑。Celltrion：

regdanvimab作用機制：全人源抗

SARS-CoV-2

單克隆抗體，與病毒棘突蛋白的

RBD結合，以抑制其與受體

ACE2

的相互作用，阻斷病毒的進入。此外，

regdanvimab已被證明能中和

D614G變體，D614G變體是最具傳染性的

S蛋白突變之一。臨床進展：

2021

年

6

月，III期臨床試驗公布：與安慰劑相比，

regdanvimab將進展為重癥

COVID-19

的高危患者最長至第

28

天的住院

或死亡風險顯著降低了

72%，達到主要有效性終點。regdanvimab同時顯

著降低所有患者的住院或死亡風險，降幅為

70%，達到第一個關鍵次要終

點。同時達到其他關鍵的次要終點，包括癥狀持續時間縮短更快、更持久。新冠病毒變異，部分中和抗體有效性降低由于新冠病毒變異主要出現在

S蛋白中，現有的中和蛋白將面臨有效性降低的風險。由于

S蛋白的第

501

位氨基酸能直接影響病毒與人體細胞的結合，該變異導致的最直接結果就是病毒傳染性顯著變強。此次全球流行

的

Delta變異株相較于其他變異株，則在

S蛋白上新增了

3

個重要突變：

L452R、T478K和

P681R。其中，L452R突變既增加了

S蛋白對受體的

親和力，又降低了抗體識別，包括恢復期血清中存在的抗體以及一些臨床上重要的中和單克隆抗體的識別；T478K突變可能會直接增強

S蛋白和受

體的相互作用，并以此逃避免疫系統監視；P681R突變可間接增強

S蛋白

介導的病毒入侵細胞過程，從而增加病毒的傳染力。中和抗體在研管線一覽除已獲批的幾款抗體之外，仍有大量中和抗體分子處于在研階段。我國藥企騰盛博藥自研的

BRII198

&

BRII196

雞尾酒聯合療法已經入

ACTIV-3

III期試驗，國內已進入

II期臨床。百濟與

Singlomics合作開發的中和抗體

DXP-593

已經入臨床

II期，公司公告表明現已完成約

180

名輕度至中度

COVID-19

患者的登記（

NCT04551898

）。阿斯利康

III期結果表明

AZD7442

對于暴露后尚未感染的患者或有預防性效果。此外，Adagio、

Abbvie研發的中和抗體也正有序展開臨床研究；Celltrion對已獲得韓國藥

品管理局臨時許可的

Regdanvimab在進行住院患者治療有效性評估試驗。騰盛博藥:BRII-196&

BRII-198作用機制：BRII-196

和

BRII-198

針對非競爭性的新冠病毒刺突蛋白的受

體結合區

RBD中不同抗原表位，組成聯合療法，特別應用了基因工程技

術以降低抗體介導依賴性增強作用的風險，以及延長血漿半衰期以獲得更

持久的治療效果。它們的非重疊表位結合區提供了針對

SARS-CoV-2

的高

度中和活性。目前的體外證據表明，BRII-196/BRII-198

聯合療法對病毒變

異株“α”、“β”、“γ”、

“ε”以及“δ”保持中和活性。臨床進展：美國進入

III期臨床，中國進入

II期臨床。2021

年

8

月

5

日，

公司宣布

ACTIV-2

研究已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成

846

位受試者的入組工作。同時，BRII-196/BRII-198

聯合療法在中國的二期臨床試驗（NCT04787211）正在進行，并由鐘南山院士牽頭。針

對中國近期出現的由“德爾塔”變異株引起的新冠病例，騰盛博藥已與中國政府機構和醫院開展合作，向廣州、深圳、瑞麗、昆明、南京以及揚州

提供

BRII-196/BRII-198

開展臨床救治。百濟/Singlomics:

DXP-593/

DXP-604作用機制：DXP-593

和

DXP-604

是從

60

多例新冠肺炎康復者抗原

B細胞中利用高通量單細胞轉錄組和

VDJ測序技術篩選出的兩款新冠病毒中和

抗體。DXP-593

在假病毒和新冠病毒中分別表現出很強的中和活性，半抑

制濃度分別為

1.2

納克/毫升和

15

納克/毫升。在感染新冠病毒的嚙齒模型中，DXP-593

也具有很強的療效和預防效果。DXP-604

的結合表位不同

于

DXP593，也具有高中和活性。臨床進展：2020

年

9

月在澳大利亞啟動關于

DXP-593

的隨機、雙盲、安

慰劑，對照

I期臨床試驗，并于

2020

年

10

月于多個國家啟動

I/II期臨床

試驗。三、治療性藥物研發概況：口服新冠藥物口服新冠藥物概況不同于中和抗體對病毒表面蛋白進行阻斷，在研口服新冠藥物側重于抑制病毒轉染過程（胞內為主）。因此，從用藥機制分析，相對于中和抗體，口服新冠藥物或對病毒變異敏感性較低。此外，口服新冠藥物相對于輸注給藥，在用藥便利性、用藥成本上都有顯著優勢。開拓藥業：雄激素受體(AR)拮抗劑普克魯胺作用機制：在過去的

2020

年，研究逐步證明通過

AR拮抗可以有效抑制新冠病毒入侵宿主的兩個關鍵蛋白

ACE2

/

TMPRSS2

通路。依此，開拓藥業積極推進第二代非甾體類

AR受體拮抗劑“普克魯胺”用于新冠患者的臨床試驗。臨床試驗進展：最新公布的普克魯胺用于感染新冠患者治療的多項臨床研究數據顯示出其對新冠藥物的積極治療作用。試驗數據顯示，該藥物對于不同程度患者都具有療效，意味著普克魯胺或能夠在治療新冠肺炎的不同

階段發揮作用。基于普克魯胺良好的臨床試驗數據，FDA已批準普克魯胺在美進行治療輕

中癥新冠男性患者的

III期關鍵性全球多中心臨床試驗、普克魯胺治療住院

新冠患者的

III期關鍵性臨床試驗。其中，NCT04869228

試驗對于公司向

美國等地區申請藥物

EUA非常關鍵。根據公開信息披露，該試驗目標入組

724

名輕中度

COVID-19

患者，試驗設臵的主要終點為“在第

28

天前需氧

的受試者百分比”。預計該項試驗中期結果將于今年

9

月公布。商業進展：基于普克魯胺良好的

III期試驗表現，開拓藥業正在全力展開普

克魯胺上市以及全球銷售等商業化工作。根據公司公告，開拓藥業與復興

醫藥產業就普克魯胺治療新冠在印度和

28

個非洲國家的商業化達成合作

協議，雙方相互合作、共同推進普克魯胺新冠適應癥的緊急使用授權(EUA)

申請、推廣和銷售工作。2021

年

7

月

16

日公司公告稱，巴拉圭國家公共

衛生和社會福利部(MSPBS)于近期正式授予普克魯胺緊急使用授權(EUA)，

用于新冠住院患者的治療。巴拉圭

MSPBS批準普克魯胺

EUA許可后，隸屬于巴拉圭

MSPBS醫院系統的

BarrioObrero是首家使用普克魯胺治療新

冠患者的醫院。默沙東/

Ridgeback：Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）作用機制：Molnupiravir是

EIDD-1931

的異丙酯前藥，進入體內后水解為原型藥物

EIDD-1931。目前研究認為，該藥物分子通過誘導病毒

RNA變異以至病毒

無法復制來抑制新冠病毒感染正常細胞，研究數據也證明其體內藥效和

MERS-CoV基因組

RNA的突變率相關。體外抗病毒活性測試已證實

Molnupiravir在幾種

SARS-CoV-2

模型中具有活性，或可用于預防、治療

COVID-19。臨床試驗進展：2021

年

4

月

15

日，默沙東和

Ridgeback提供了

MolnupiravirII/III期

試

驗

“

MOVe-OUTandMOVe-INclinicaltrial

”

（NCT04575584）最新進展。基于(i)該試驗

2

期的中期分析；(ii)兩項正在

進行的

II/III期安慰劑對照藥物劑量發現試驗（方法：每天給藥兩次，持續

給藥五天，評估了門診患者（MOVe-OUT）和住院患者（MOVe-IN））（iii）

之前在門診完成的

2a期劑量范圍研究，公司決定對

COVID-19

門診患者

（MOVe-OUT）進行該試驗

III期工作，即對門診患者評估一天兩次給藥，

每次

800

mgMolnupiravir效果。同時，

基于已有結果

，公司表明

Molnupiravir或許對于住院患者無效，因此，已經暫停對住院患者使用

Molnupiravir的

III期臨床計劃。商業進展：Molnupiravir在商業落地方面推進迅速。2021

年

6

月

9

日，默

沙東發布聲明稱，與美國政府達成了

Molnupiravir（MK-4482）的采購協

議。協議中美國政府承諾在

Molnupiravir獲

FDA批準用于

EUA或獲

FDA批準上市后，將采購

Molnupiravir約

170

萬個療程。同時，為了促進該藥

物在中低等收入國家（LMIC）早日獲得

EUA授權或上市許可，默沙東在

今年

3-4

月陸續與印度當地多家醫藥制造公司簽訂了非獨家無償許可協議。

2021

年

6

月

29

日，其中

5

家公司宣布將合作開展研究性口服抗病毒藥物

Molnupiravir的臨床試驗，以治療印度門診環境中的輕度

COVID-19

患者。羅氏/

Atea：AT-527作用機制：AT-527

由羅氏與

AteaPharmaceuticals,

Inc.

共同開發，該藥

物分子是一種研究性的口服嘌呤核苷酸前藥，通過獨特地抑制病毒

RNA依賴性

RNA聚合酶發揮作用。臨床試驗進展：該項中期分析納入了

70

名住院、高危

COVID-19

患者，

其中

62

名患者的數據可用于病毒學分析。病毒學結果表明

AT-527

迅速降

低了病毒載量水平。

在第

2

天，與安慰劑相比，接受

AT-527

的患者比基

線病毒載量平均降低了

80%，這一指標，即病毒載量的差異一直持續到第

8

天。羅氏正在積極籌備多項評估

AT-527

用于治療

COVID19

患者安全性、有效性的試驗。從試驗設臵上看，研發廠商試圖更進一步

探究

AT-527

在不同程度

COVID-19

患者的有效性以及該藥物對群體暴露

于

COVID-19

后進行預防性治療的潛力，以提升產品差異。輝瑞：口服蛋白酶抑制劑

PF-07321332作用機制：在

SARS-CoV-2

進入細胞釋放出病毒

RNA感染正常細胞的過

程中，需要攜帶一種類似

3C的蛋白酶(3CLpro)，3CLpro蛋白酶在多種冠

狀病毒的生命周期中起到重要作用。輝瑞公司開發的口服

COVID-19

藥物

PF-07321332

正是一款

3CL蛋白酶的抑制劑，通過靶定

3CL蛋白酶阻斷

病毒復制。臨床試驗進展：在健康志愿者的

1

期藥代動力學研究中，PF-07321332

顯示出超過

10

天的高藥物暴露活性，

超過預期抑制

SARS-CoV-2

病毒復制的暴露水平五倍更多。基于這些數據，

輝瑞于

2021

年

7

月啟動了一項針對

COVID-19

患者的

2/3

期試驗。該試

驗的數據預計將于

2021

年第四季度發布。在研口服新冠藥物總結與現有治療藥物互補：不同于中和抗體對病毒表面蛋白進行阻斷，在研口

服新冠藥物側重于抑制病毒轉染過程（胞內為主）。因此，從用藥機制分析，

相對于中和抗體，口服新冠藥物或對病毒變異敏