復發性流產診治進展和輔助生殖技術第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五試管嬰兒之父——

2010年Nobel醫學獎得主

RobertEdwards教授1978年2010年第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART的胎兒丟失率增加20-45%第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART圍生期風險增加自發性流產（增加20~34%）先兆子癇（增加55%）前置胎盤（增加3倍）多胎（增加）早產（增加2倍），低出生體重（1.7~3倍）死胎（增加2.55倍）大體缺陷（增加30~40%）BMJ,2004.328(7434):p.261.第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART流產的原因不孕的疾病背景？ART體外操作？第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕癥和復發性流產第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素染色體異常流產夫婦染色體異常發生率約4-5%，常見者為平衡易位、羅伯遜易位和染色體數目異常。Franssen,M.T,etal.,BMJ,2005.331(7509):p.137-41.胚胎染色體異常比率高達23-51%，主要由于配子染色體減數分裂異常導致胚胎非整倍體發生率增加。Jauniaux,E.,etal.,HumReprod,2006.21(9):p.2216-22.胚胎染色體異常與孕母年齡、既往流產次數以及家族史正相關。有報道顯示35歲以上婦女復發性流產發生率為14%，40歲以上增高到40%，增加20倍。

Marquard,K.,etal.,FertilSteril,2010.94(4):p.1473-7.第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素遺傳因素環境因素表觀遺傳改變胚胎種植胎盤功能器官發育胎兒生長高齡基礎疾病女性不孕男性不育ART周期藥物使用體外操作Laprise,S.L.,MolReprodDev,2009.

表觀遺傳學風險增加第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素生殖道畸形占反復性流產病因的15%，主要由于先天性苗勒管發育異常。DeviWold,A.S.,etal,SeminReprodMed,2006.24(1):p.25-32.子宮縱隔：60.0%復發性流產;

單角子宮：24.3%復發性流產;

雙角子宮：32.9%復發性流產;Reichman,D.E.etal,BestPractResClinObstetGynaecol,2010.24(2):p.193-208.第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素宮腔粘連Asherman綜合癥為最常見原因，自然流產率為40%。宮腔粘連導致反復流產的原因主要：

粘連引起的宮腔收縮；缺乏足夠胚胎著床和胎盤發育的內膜；子宮內膜纖維化阻礙了蛻膜血管化形成。.Yu,D.,etal.,FertilSteril,2008.89(4):p.759-79第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五IVF/ICSI失敗后宮腔鏡檢的結果組別例數比例（%）宮腔正常7327.4宮腔異常19372.6息肉或息肉樣增生16863.2宮腔粘連103.75子宮縱隔93.4單角子宮20.6子宮肌瘤10.4子宮內膜復合增生10.4南京醫科大學一附院生殖醫學科第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素內分泌因素為最常見的病因：多囊卵巢綜合癥PCOS，高泌乳素血癥，甲狀腺功能異常以及I型糖尿病等。復發性流產的發生可能和卵泡期催乳素和雄激素的異常分泌，導致排卵障礙，繼發黃體功能不足有關。Arredondo,F.andL.S.Noble,SeminReprodMed,2006.24(1):p.33-9.利用鹿特丹診斷標準對300例復發性流產婦女進行調查，結果顯示約有8.3-10%復發性流產患有PCOS。Cocksedge,K.A.,etal.,ReprodBiomedOnline,2009.19(4):p.572-6.第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素免疫因素（自身免疫型和同種免疫型）自身免疫型復發性流產主要與多種自身抗體陽性有關，母胎界面蛻膜免疫病理檢測發現，和對照組相比，陰離子磷脂如心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及β2糖蛋白的抗體在復發性流產患者比例失衡。

Toth,B.,etal.,JReprodImmunol,2010.85(1):p.25-32.同種免疫型復發性流產與母胎免疫耐受失衡有關，表現為蛻膜和外周血T細胞功能生理性免疫抑制不足。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不孕病因是導致復發性流產的高危因素其他不孕病因血栓形成傾向

近年來發現在原因不明的復發性流產患者中存在一種亞群，具有繼發性高促凝狀態，表現為纖維蛋白沉積在胎盤絨毛間質，胎盤內循環的微顆粒物質增多。Kwak-Kim,J.,etal.JObstetGynaecolRes,2009.35(4):p.609-22環境因素

通過對87例婦女血清中雙酚A、抗磷脂抗體以及抗核抗體等指標檢測分析，發現復發性流產患者血清中雙酚A的濃度明顯升高，伴有抗核抗體升高。Sugiura-Ogasawara,M.,etal.,HumReprod,2005.20(8):p.2325-9.第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART誘導排卵與流產的相關性常規IVF促排卵方案募集多個卵泡發育第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART和復發性流產第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五動物實驗證明卵巢刺激對卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動物的大量研究中已經證明外源性大劑量Gns的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發育潛能。

ErtzeidG&StorengR，JournalofReproductionandFertility，1992,96:649–655.VanderAI&D’HoogheT，HumanReproduction，2001,16:1237–1243.對小鼠胚胎表面結構的研究也證明卵巢刺激的囊胚細胞和微絨毛數目比自然周期明顯減少。

ChamplinAKetal,BiologyofReproduction,1987,36:439–444.更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加4倍，提示卵巢刺激誘導DNA損傷的機會增加。ElblingL&ColotM，MutationResearch,1985,147:189–195.第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五外源性Gns刺激對人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發現人的胚胎在卵裂速度，發育潛能和胚胎碎片等形態學指標的差異。

ZiebeS,etal,HumanReproduction,2004,19:1457–1460.NgEH,etal,HumanReproduction,2000,15:250–255.NgEH,etal,JournalofAssistedReprod&Genet,2003,20:186–191.但是暴露于高劑量Gns后，卵母細胞的成熟和減數分裂不良導致非整倍體比例增加。HodgesCA,etal,HumanReproduction,2002,17:1171–1180.近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩定性增加，導致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。

VannesteE,etal.NatureMedicine,2009,15:577–583.第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報道了人IVF的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合型染色體比例增加。MunneS,etal,HumanReproduction1997,12:780–784.Katz-JaffeMG,etal,FertilityandSterility2005,84:634–643.超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非整倍體比例均顯著增加。VerbergMF,etal,HumanReproductionUpdate,2009,15:13–29.比較兩組不同劑量的FSH刺激方案，高劑量組的胚胎非整倍體比例顯著增加。BaartEB,etal,HumanReproduction,2007,22:980–988.第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五促排卵+IUI的臨床指標比較妊娠率%流產率%宮外孕率%多胎率%PCOS15．77*(70/444)30*(21/70)8.57*(6/70)12.86*(9/70)非PCOS10.45(261/2497)6.84(18/261)1.89(5/261)4.21(11/261)*

P<0.05南京醫科大學第一附屬醫院生殖中心第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五各促排卵方案IUI的臨床指標比較自然周期CCCC+HMGHMG來曲唑來曲唑+HMG妊娠率%9.639.85(137/1391)13.28*(167/1258)11.59(24/207)7.79(6/77)13.77(19/138)流產率%11.7631.39*(43/137)16.77(28/167)16.67(4/24)33.33(2/6)26.32(5/19)雙胎率%04.38(6/137)4.79(8/167)8.33(2/24)0(0/6)5.26(1/19)宮外孕率%4.415.84(8/137)10.18(17/167)4.17(1/24)0(0/6)0(0/19)*

P<0.05南京醫科大學第一附屬醫院生殖中心第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五自然周期黃體期的種植窗（WOI）第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五IVF刺激周期影響子宮內膜的接受性通常，70%的選擇移植的胚胎是種植失敗的，其中至少50%的失敗是由于內膜失去了接受性。NorwitzERetal.N.Engl.J.Med.2001,345,1400–1408.在ART周期,卵巢刺激影響了正常的黃體功能，觀察到種植窗改變和移動。C.Bourgain,etal,Hum.Reprod.Update2003,9:515–522.B.A.Lessey,etal,Hum.Reprod.2000,15(Suppl.6):39–50.許多研究已經證明刺激周期內膜的接受性下降，特別是卵巢對Gn高反應的患者。低雌激素可以使內膜維持一個較好的接受狀態，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinolMetab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinolMetab200314:197–199第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五自然和刺激周期子宮內膜基因的差異表達基因芯片方法對自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內膜的調控因子表達分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達有很大差別。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,November2008,93(11):4500–4510第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五自然和刺激周期內膜基因的差異性表達這些研究結果提示，在特定的時段中，COH的子宮內膜達不到“接受”狀態。COH內膜的細胞結構在種植窗期并沒有建好。顯然這是對胚胎種植是有害的。在延遲表達的基因中，VEGF和MAP2K1基因在調節聚類分析的正中位置，提示內膜異常的血管化和蛻膜化功能，關系到一系列的內膜事件。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,2008,93(11):4500–4510第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART的高多胎率導致晚期流產率增加雙胎周期單胎周期P周期數5711696流產周期數37213流產率6.50%12.70%0.0001早期流產率54.1%（20/37)84.9%（181/213)0.0000晚期流產率45.9%(17/37)8.5%(32/213)0.0000南京醫科大學一附院臨床生殖醫學科第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五雙胎是ART的并發癥雙胎妊娠被公認為高危妊娠，比較單胎，伴發的罹病率和死亡率升高。ESHRE指出ART的結局應是生育一個健康孩子，雙胎被視為并發癥。IVF雙卵雙胎新生兒結局明顯差于非IVF雙卵雙胎。初產雙胎的中期妊娠流產率、早產率、一胎存活率等指標差于經產婦女。AllenVM,AmJObstetGynecol,2002;186:910–2.LandJA,HumReprod,2003;18:455–7.BJOG,2010.117(6):676-82.ArieBerkovitz,FertilityandSterility,2010,93(6):1957-1960.第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART預防流產的策略——

溫和刺激GnRH-A方案使用較小劑量的Gn，減少OHSS的風險，獲得相似的妊娠率。BouchardPandFauserBC.FertilSteril,2000微刺激促排卵方案，可以減少取消率，增加每位患者的總周期數，增加一段時間內患者可嘗試的周期數、避免常規刺激周期的副作用，藥物費用顯著減少，增加每位患者總的活產數。E.M.E.W.Heijnenetal.HumanReproduction.2004溫和的卵巢刺激，減少注射的痛苦、減少激素藥物引起的不適和副作用、減少卵泡監測的壓力，治療趨向于舒適。微刺激方案在5枚卵時獲得理想的胚胎種植率，而常規方案取到10枚卵時才能獲得。M.F.G.Verbergteal.HumanReproductionUpdate,2009第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART預防流產的策略——溫和刺激常規刺激方案目的是獲得最大量的卵子時間長、刺激方案復雜費用高患者不適感強短期并發癥——OHSS長期的健康問題不確定高的取消率雌激素水平的并發癥強調冷凍胚胎帶來的妊娠強調每個周期最大的妊娠率微刺激方案簡單時間短價格便宜減低OHSS并發癥幾率減低不舒適感降低取消率減少對卵子質量影響減少對內膜與影響強調在合理的費用，患者舒適和并發癥的基礎上獲得一個健康嬰兒。第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五超刺激方案+兩胚胎移植+副作用+雙胎的母嬰負擔=總體費用上升(IVF-ET)+OHSS+雙胎=100,000元溫和的刺激方案+單胚胎移植+可能增加的治療周期數=總體費用下降(IVF-ET)+FET+FET=22,000元ART預防流產的策略——溫和刺激第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ART預防流產的策略——單胚胎移植雙胎妊娠對母嬰的風險已經引起廣泛關注。但是ART周期的雙胎率一直居高不下，大多在30%以上；芬蘭推行單胚胎移植，對144對夫婦隨機實施單胚（eSET)和雙胚移植(DET)。雙胎率在DET組達到39%，eSET組的單卵雙胎率為4.2%;累計妊娠率在eSET組為47.3%，DET組為58.5%；但是eSET節約了昂貴的雙胎的醫療、護理和撫養的費用，因此從性價比上優勢顯著；Helsinki大學推行了eSET的策略后（>60%），雙胎率從25%降至7%，同時每ET周期的妊娠率保持在30.3%～39.8%。Martikainenetal,HumReprod,2004第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五孕激素黃體支持的意義克羅米芬誘導排卵周期黃體支持的觀點不同應用Gn的促排卵周期黃體支持更為重要黃體酮使用的時間多為排卵當日，持續12-14天即使為取消周期，仍然需要黃體支持為下一個周期的誘導排卵做好準備生理劑量的黃體酮即可在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短；ART促排卵周期GnRH-a的降調作用嚴重干擾了黃體期孕酮產生的量和時間；ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用；取卵手術中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減少；ART誘導排卵的黃體酮應用自然/微促排周期黃體酮支持第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五黃體酮補充的途徑肌肉注射黃體酮已經有50年的歷史，主要缺點是疼痛、局部膿腫和過敏，需要別人幫助陰道用黃體酮有20余年歷史，主要的缺點是室溫下融化后引起陰道的刺激癥狀，誘發真菌感染口服的微粒化黃體酮最新，主要缺點是肝臟的首過效應，吸收度的個體化，局部濃度不高，胃腸道反應針劑黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五IVF治療中的黃體支持臨床結果分析一個大樣本的系統分析對比HCG,P(天然或合成),