2中藥的概念對各種藥物的產地、采集、炮制方法、藥性（性、味、歸經、升降浮沉、有毒、無毒等）進行系統的歸納和總結，形成獨具特色的藥物評價體系，并在中醫理論（陰陽、臟腑、經絡、辨證論治）指導下用于防病治病的藥物則統稱為“中藥”，研究這一體系的學問便稱為“中藥學”。四氣：中藥把藥性分為寒、熱、溫、涼（也稱為四氣），它是從藥物作用于人體所發生的反應總結出來的。五味：指辛、甘、酸、苦、咸五種味道。實際上不止五味，現常見分為辛、甘、酸、澀、苦、咸、淡七種味道。第一頁，共30頁。解表藥：辛溫解表3中藥的分類中藥按各種藥物性能并結合中醫辨證論治理論分為20大類分類清熱藥：清熱瀉火；清熱燥濕；清熱解毒；清虛熱藥瀉下藥：攻下藥；潤下藥；峻下逐水藥祛風濕藥芳香化濕藥利水滲濕藥濕里藥、理氣藥、消食藥、驅蟲藥、止血藥、化痰止咳平喘藥、安神藥、平肝息風藥、開竅藥、補虛藥、收濕藥、涌吐藥、外用藥及其他第二頁，共30頁。2023/5/20第一章醫藥化學品與人類健康3第三頁，共30頁。4化學藥物概述具有治療、緩解、預防和診斷疾病，以及具有調節肌體功能的化合物稱為化學藥物，俗稱“西藥”。化學藥物的發現始于200年前，1799年，戴維（H.Davy）首先發現笑氣（氧化亞氮，N2O）具有麻醉鎮痛作用，及后人們相繼發現乙醚、氯仿、環丙烷等一系列的麻醉藥物。化學藥物的起源和發展首先應歸功于天然藥物。進入19世紀以后，掀起從天然藥物中分離有效成分的熱潮，1805年，從鴉片中分離到純的嗎啡；1818年，從番木鱉中分離得到番木鱉堿和馬錢子堿，從金雞納樹皮中分離得到治瘧疾藥物奎寧；1821年，從咖啡豆中得到咖啡因；1833年從顛茄得到阿托品等大批稱為生物堿的藥物。1899年，第一個人工合成的化學藥物阿司匹林作為解熱鎮痛藥上市，標志著人類已可用化學合成的方法改造天然化合物的化學結構，研制出更理想的藥物，由此也宣告“藥物化學”的誕生。20世紀以后，激素類藥物，維生素，磺胺藥類，抗生素類藥物被相繼發現和臨床使用；50年代以后，治療心血管病及抗腫瘤藥物的研究和開發進入了高潮。第四頁，共30頁。麻醉藥：局部麻醉藥；全身麻醉藥5化學藥物的分類以用途為主，化學結構為輔分類鎮靜催眠藥：巴比妥類；苯二氮卓類抗癲癇藥：內酰氯類；苯并二氮卓類抗精神病藥：吩噻嗪類；噻噸類；苯二氮卓類；丁酰苯類抗焦慮、憂郁藥：苯二氮卓類；三環類；單胺氧化酶抑制劑類中樞興奮藥：生物堿類；酰胺類；苯乙胺類解熱鎮痛藥、解痙藥、肌肉松弛藥、擬腎上腺素藥、抗過敏藥、消化系統藥物、心血管系統藥、抗生素、抗真菌抗病毒藥、抗寄生蟲病、抗腫瘤藥、激素類藥物、維生素類藥鎮痛藥：嗎啡類；哌啶類；嗎喃類；其他類第五頁，共30頁。中藥與西藥的比較中藥是上千年的經驗結晶,有相當的中醫理論基礎中藥的物質基礎大多不完全清楚中藥大多缺乏嚴謹的臨床實驗結果中藥原材料有相當的變易西藥有確定的物質基礎西藥有確定的臨床前藥理藥代基礎西藥有確定的臨床實驗基礎許多西藥來源于天然藥物一般而言,中西藥均由小分子化合物組成第六頁，共30頁。6藥物的發現第一種麻醉藥——笑氣的發現：1772年，制造出N2O近代其他麻醉藥的發現：19世紀中期，乙醚、氯仿；1908年，乙烯；1930年，乙烯基乙醚；二戰后，氟烷類局部麻醉藥的發現：19世紀后期，柯勒發現了可卡因，之后發現可卡因的替代品阿米洛卡因、普魯卡因。隨著現代科技的發展，人們又發現了酰胺類、芳香酮類、醚類等多種局部麻藥。。6.1麻醉藥物的發現第七頁，共30頁。6.2磺胺類抗菌消炎藥的發現致病微生物如原蟲、細菌等，由于其能量極大，繁殖速度快，會引起很嚴重的疾病。14世紀中葉歐洲流行的黑死病（鼠疫）就是由老鼠身上的細菌傳播的。在那場災難中，僅4個月時間就有2500萬人死亡，占當時全歐人口的1/4。因此，人們在尋找抗菌消炎藥方面進行了堅持不懈的努力。磺胺類抗菌消炎藥物的發現是具有劃時代意義的抗菌素藥。早期抗菌消炎藥的研制是和染料化學發展密切相關的。1927年德國杜馬克在拉克爾和米席的協助下，發現帶有磺酰胺基的偶氮類化合物“百浪多息”有顯著的殺菌作用。20世紀30年代后期，法國巴斯德研究所的特利弗耶合成和驗證了4-氨基苯磺酰氨和“百浪多息”有相同的抗菌作用。第八頁，共30頁。現代的抗生素類藥物占據了藥物學上極其重要的位置。抗生素是霉菌等微生物產生的一類能抑制或殺滅其他微生物的物質。早期的抗生素研究：美國人瓦克斯曼及其助手法國土壤細菌學家杜柏斯于1931年從土壤中找到一種桿狀菌，對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌以及其他革蘭氏陽性細菌有殺滅作用。青霉素的發現和使用：1928年弗萊明研究溶菌酶時發現頭孢菌素的發現和使用：1945年，意大利的布洛祖教授從海邊污泥中分離得到頭孢菌素C。鏈霉素的發現：瓦克斯曼1944年從土壤中發現的抗結核類藥物6.3抗生素類藥物的發現第九頁，共30頁。7合理用藥不同的疾病可能出現相同的臨床癥狀，換句話說，相同的癥狀可能由不同的病因造成。例如，細菌感染造成的腹瀉用抗生素治療是有效的，也是必要的。而由于消化不良、腸功能紊亂、內分泌障礙、肝、膽、胰功能低下等造成的腹瀉用抗生素治療就無效，應改用調整有關臟腑功能的相關藥物。因此，對癥下藥是治療疾病的首要問題。對癥下藥的“癥”不但包括了癥狀，而且還包含了消除病因。消除疾病的癥狀是“治標”，消除病根是“治本”。有時單純消除癥狀是危險的。癥狀是機體受損害的反映，對分析病因具有積極的意義；癥狀也是人體對疾病的保護性反應。對于原因不明的癥狀，單純地鎮痛、提神、退熱、鎮咳、止吐、止瀉等做法可能會造成延誤診斷、加重病情的后果。當癥狀嚴重至危害生命時，治標顯得比治本更迫切了。急則治其標，緩則治其本。條件允許時最好采用標本兼顧的措施。7.1對癥下藥第十頁，共30頁。同一種藥物在不同劑量下可能有不同的效果。例如，砒霜是著名的毒藥，很少的劑量可使人中毒，甚至死亡。但如果控制更少的用量，則可用來治病，近年研究發現，一定劑量下的砒霜可治療白血病和其他一些癌癥。物質濃度的不同也可能有不同的效果。例如，酒精具有殺菌作用。濃度為75％左右的酒精殺菌效果最好，而純的酒精不但無殺菌作用，反而對細菌還有保護作用。在用藥過程中，要考慮藥品濃度的影響，尤其是在消毒、注射和輸液等方面。體重可以影響藥物的效果。7.2用藥劑量的學問第十一頁，共30頁。目前可供選擇的藥物種類繁多，并且有不同的劑型，使用時必須充分了解各種藥物的適應癥、不良反應和用藥禁忌，根據病人實際情況，挑選安全、有效、經濟的藥物。藥物的針對性越強，治療效果越好，用量可以降低，副作用也減少。選擇藥物時應該把毒副作用降到最小。要優先考慮副作用小的藥物。藥物的合理聯用可以提高治療效果，減少不良反應的發生。7.3合理選藥第十二頁，共30頁。阿司匹林是第一個人工合成的化學藥品。經100年的臨床應用證實，阿司匹林至今還是非常有效的解熱鎮痛藥，仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、風濕及類風濕痛的多種疾患，目前在世界藥物市場上年需要量超過10萬噸。對阿司匹林的藥理作用機理及拓展療效研究工作至今仍是化學藥物的一個研究熱點。早期的拓展研究工作主要是著眼于降低阿司匹林的不良副作用和提高療效上，如以水楊酸作先導化合物或根據前藥原理，對其化學結構進行改造或衍生化。為了減少阿司匹林在大劑量服用時對胃粘膜的刺激作用，而將其制成鹽、或酰胺類化合物。近年來研究發現，阿司匹林是花生四烯酸環氧酶的不可逆抑制劑。還能抑制血小板的合成，具有強效的抗血小板中血栓素TXA2凝聚作用，可用于預防和治療心血管系統的疾病；對結腸癌也有預防作用。7.4化學藥物中的常青樹——阿司匹林第十三頁，共30頁。1956年，聯邦德國格侖南蘇藥廠開始出售一種名為“反應停”（酞胺哌啶酮）的藥物，用于治療妊娠嘔吐反應，并有鎮靜、安眠作用。并在歐洲各國、澳大利亞、加拿大、日本、拉美和非洲等共17個國家采用近100多個商品名相繼投放市場。但在該藥上市的1956年到1961年，世界各地發現許多新生嬰兒發生畸形。畸形兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，外形就像一只海豹，因而稱為海豹肢畸形。同時他們的心臟和胃腸道也可能畸形。這些嬰兒大多夭折，存活下來的則智力正常，但無生活自理能力。1962年開始，各國陸續下令禁售“反應停”。在禁售“反應停”9個月后，海豹肢畸胎的流行病才停止下來。至此，全世界已誕生了15000多例海豹肢畸胎，僅聯邦德國就占了一半以上。人們從慘痛教訓中真正認識到對藥物全面的安全性評價工作的重要性后來的研究表明，當時出售的“反應停”是一對旋光異構體的混合物。其中（R)-異構體具有鎮靜、止吐的作用，而（S）-異構體卻有很強的致畸作用。7.5醫學史上的悲劇——“反應停”事件第十四頁，共30頁。1998年最轟動世界的上市藥物恐怕非“偉哥”莫屬了。“偉哥”實為美國輝瑞公司開發生產的用于治療男性勃起功能障礙（ED）的藥物枸櫞酸西地那非（或稱檸檬酸西地那非，檸檬酸昔多芬），“Viagra”是它的商品名，香港媒體給它起了一個傳神的譯音“偉哥”。“偉哥”在治療勃起功能障礙（ED，俗稱陽痿）方面是一個重大突破。它是第一個治療ED的口服藥，適用于多種原因引起的ED，約有60～70％患者有效。“偉哥”對正常人無增強作用，若使用不當，反而會造成長時間勃起而傷害身體。并不是任何人都可以服用“偉哥”，尤其是心腦血管病人和年紀較大的人。據FDA報道，美國1998年3～11月期間，與服用“偉哥”有關的人共計有130名男性患者死亡，而此期間醫生共開出了6百萬張處方5000萬片“偉哥”。在這130名死亡者中，死于心腦血管意外的占了大多數，且年齡多超過60歲，其中一些與服藥量過大有關。7.6“偉哥”的功與效第十五頁，共30頁。2000年10月19日美國FDA的一個顧問委員會發出緊急建議，要求把苯丙醇胺PPA列為不安全類藥物，11月6日又發布了停用含有PPA成分的感冒藥的通知，我也于11月16日發出緊急通知，要求立即停止服用所有含有PPA感冒藥。苯丙醇胺PPA，又名去甲麻黃素，是一種人工合成的物質，為擬交感神經藥，即a-腎上腺素受體激動劑，用于緩解鼻充血（鼻塞），打噴嚏，咳嗽癥狀。

凡是藥就有毒性。雖然PPA有使用禁忌和偶有副作用，但是正確使用是不會產生不良問題的。于是PPA成為了廣泛使用的一種感冒藥成分，它還是美國批準的惟一的非處方類減肥藥。但是，各國對藥品的不良反應的監測結果顯示，PPA還可能有更嚴重的副作用。根據我國國家藥品不良反應監測中心提供的統計資料顯示，服用含苯丙醇胺的藥品制劑，易發生心律失常、高血壓、過敏、急性腎衰、失眠等不良反應癥狀。而美國耶魯大學醫學研究院的研究還發現PPA有增加出血性中風危險的副作用。據美國FDA估計，讓含PPA的藥品撤出市場，每年將能防止200～500名18～49歲的人士中風。7.7世紀之交的感冒藥風波第十六頁，共30頁。8耐藥性問題的研究長期使用某種抗生素治療細菌感染疾病時，抗生素的用量隨使用該藥物的時間而不斷增加，才有相同的治療效果。這并不是藥物質量下降造成的，而是細菌或寄生蟲對該藥的敏感性降低了，需要更高濃度的抗生素才能有效地殺滅或抑制它的生長與繁殖。這些細菌就稱為耐藥性菌株。20世紀50年代，人們發現了對青霉素有耐受性的金黃色葡萄球菌以后，世界各地發現的耐藥菌株逐年增加。以金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、結核桿菌等病原菌的耐藥性尤為突出。現在結核桿菌的耐藥性令許多國家結核病又出現上升趨勢，已成為世界頭號傳染病殺手。同樣，肺炎鏈球菌或肺炎葡萄球菌的抗藥性使到肺炎變得越來越難治療。肺炎鏈球菌能引起肺炎、中耳炎、敗血癥、胸膜炎、腦膜炎等多種疾病。8.1嚴峻的耐藥性問題第十七頁，共30頁。細菌對抗生素產生耐藥性的方式有兩種，一是以適應方式，二是以基因突變的方式，后者是關鍵的。當某種抗生素攻擊一群細菌時，如果藥量不足，對該藥高度敏感的細菌就會先死掉，剩下來的是稍具抗藥性的細菌（抗藥性的差異可以來自變異）。這些幸存者，產生了結構、生理、生化的改變，抗藥性會有所增強，這是生物體的適應性反應，以對抗抗生素的影響。當它們繁殖了下一代后，由于變異，子代的抗藥性會有不同，有些抗藥性增強，有些減弱，更多的是不變。在抗生素濃度不足的情況下，發生同樣的結果：抗藥性差的被殺死而抗藥性最強的個體幸存。通過一代代的繁殖與死亡，幸存者的抗藥性將越來越大。最后，在抗生素的“調教”下，細菌通過死的代價，闖出了一條生路來，定向進化出了具有極強抗藥性的菌株。8.2耐藥性的產生第十八頁，共30頁。刺探抗藥性的秘密：目前發現細菌有以下五種耐藥機制——藥物作用靶位的改變；細菌產生破壞抗菌藥物結構的酶；影響抗生素滲入細菌；細菌主動泵出抗生素，減少細菌內藥物的濃度；細菌對抗生素的殺菌效應產生耐受性。制服耐藥性：目前已經有不少措施在應用，有些在研究當中，如遵循用藥原則、重新評估老藥和以前被篩選淘汰的化合物，尋找新的作用靶位和新穎化學結構的藥物和基因治療等。具體措施：酶抑制劑；你變我也變；堵漏術；基因戰法。8.3制服耐藥性第十九頁，共30頁。9新藥的分類和開發過程原始創新藥物及制劑：這是屬于新發現的藥物，在現行藥證管理上稱為一類新藥。仿制藥及制劑：指在國外已批準上市銷售，而國內尚未開發使用的藥物。在國家原藥證管理條例中，對國外批準上市但尚未被任何國家收進藥典者列為二類新藥。已被某一國家收進藥典者列為四類新藥。復方制劑：由超過一種以上的藥物制成的混合制劑藥物列為三類新藥。增加治療適應癥藥物及制劑：對已上市使用的藥物，因發現該種藥物具有新的治療用途（指該藥物申報時及說明書中未提及的治療適應癥），拓展開發應用的藥物，列為五類新藥。9.1化學新藥的分類第二十頁，共30頁。在化學藥物的開發研究過程中，對經藥理篩選具有藥物功能且確證化學結構的化合物（可由天然產物分離提取或用化學合成方法制備），在按藥物生產的衛生條件精制純化后，作為臨床前藥學和藥理研究的藥物樣品，這種未經深加工劑型化的藥物稱為原料藥。原料藥在經過一系列的臨床前動物試驗，確認其治療效果之后，需要藥制專業研制單位經過藥制學研究，制造成為不同的劑型。經藥劑學加工后制成的這些藥劑稱為制劑。9.2原料藥和制劑第二十一頁，共30頁。9.3新藥的開發研究過程第二十二頁，共30頁。新藥研究的內容，包括工藝路線（合成、提取分離、制劑加工）、質量標準、臨床前藥理及臨床研究等。新藥研究單位在研制新藥工藝的同時，必須對該種藥物的物理、化學性能，純度及檢驗方法，藥理、毒理、動物藥代動力學，臨床藥理，處方，劑量、劑型、生物利用、穩定性等進行系統的研究，并提出藥品質量標準草案和臨床研究方案經主管部門審評批準后，便可進入臨床研究。臨床研究分臨床試驗和臨床驗證兩個階段。臨床試驗一般分三期進行，臨床驗證可不分期。經臨床研究確證療效的藥物，需由國家藥證主管部門發給“新藥證書”及批準文號后才可生產上市。9.4新藥的研究內容第二十三頁，共30頁。在新藥開發中，困難的問題是發掘有價值的先導化合物——即含有藥理作用的結構，經一定的化學改造或修飾之后具有藥學應用價值的化合物。在多種尋求先導化合物的途徑中，隨機篩選各種來源的化學實體，或“一藥多篩”的方法，曾是獲得先導化合物的最大來源。它的優點是可以得到新結構類型或新作用特點的先導化合物，缺點是帶有一定的盲目性。對于隨機篩選，最重要的環節是生物系統或模型的選擇。藥理模型選擇得當可避免漏選，也不致出現假陽性結果。9.5隨機篩選法第二十四頁，共30頁。從動植物和微生物體內，分離鑒定出具有生物活性的物質，仍然是發現先導物的重要手段。我國擁有十分豐富的中草藥資源和中醫藥遺產，是發現先導物的寶庫；民間治療疾病的偏方驗方，也是由天然物質獲取先導物的來源。動物、微生物和人體內源性物質，如神經遞質、激素、前列腺素、多肽等微量活性成分的化學和生物學作用的研究，也提供了許多研制新藥的先導化合物。微生物資源的合理開發，也是獲得新藥和先導化合物的主要來源。9.6從動植物和微生物資源中發現有價值的先導藥第二十五頁，共30頁。對已知藥物進行結構改造是研究和開發新藥的重要途徑。經過結構優化，從而得到生理活性高、毒副作用小、容易服用，化學穩定和方便易得的化合物。進行結構改造的方法一般有三種：剖裂和拼合；局部修飾；電子等排。9.7對已知藥物進行結構改造第二十六頁，共30頁。近年來，隨著組合化學，計算機技術輔助藥物設計等新型技術的發展，意外發現藥效良好的化合物，是獲得新藥的最大來源，即使是現在，各種學科迅猛發展，新藥設計變得更有目的性，意外發現具有很好治療作用的化合物，也是一個不可或缺的來源。抗精神病藥吩噻嗪類藥物的發現。1883年就已經合成了吩噻嗪，當時是用做驅蟲藥，但發現其衍生物中有些具有很強的抗組胺作用，在研究其抗過敏試驗中，發現異丙嗪有鎮靜作用，并能延長巴比妥類的催眠作用時間，經過改造之后得到了氯丙嗪，具有很強的抗精神失常作用，為精神病的治療開辟了新領域。治療陽痿的新藥“偉哥”的發現。1985年，“偉哥”原是美國輝瑞藥廠研究用來治療心血管疾病的藥物，但效果并不理想，卻意外發現它對增強陰莖勃起有突出的作用。于是研究人員改變研究方向，終于在1989年開發出一種療效顯著的壯陽新藥。9.8意外發現第二十七頁，共30頁。組合化學是將一些稱為“構造磚塊”的基本小分子，如氨基酸、核苷酸、單糖以及各種各樣的化學小分子，通過化學或生物合成的程序，將這些“構造磚塊”系統地裝配成不同