血清標志物在糖尿病并發癥中的應用目錄TOC\o"1-2"\h\u13640血清標志物在糖尿病并發癥中的應用 1254551.1糖尿病的常見并發癥 1240711.2血清標志物在糖尿病并發癥中的預測 1319481.2.1血清標志物預測糖尿病并發癥的機制研究 1234931.2.2常見血清標志物在糖尿病并發癥中的臨床應用 26190總結 31.1糖尿病的常見并發癥糖尿病患者血液內長期出現高葡萄糖表達。國外有研究發現在應用口服降糖藥物的2型糖尿病患者中，餐后胰島β細胞功能是導致高血糖表達的獨立危險因素。隨著患者體內血糖表達增多，其氧化應激、炎癥反應會越加明顯，對于血管內皮損害越大，從而增加相關并發癥發生風險。微血管并發癥主要指糖尿病腎病和糖尿病性視網膜病變。高血糖可誘導機體通過糖基化終末產物、多元醇、己糖胺、蛋白激酶等途徑在糖尿病視網膜及腎小管病變中發揮重要作用。晚期糖基化終末產物通過在細胞外基質基底膜分子間形成交聯和參與晚期糖基化終末產物受體，使得血管相關的臨床癥狀不斷出現。糖尿病大血管并發癥包括下肢血管病變、腦血管病變，其中引起動脈粥樣硬化是高血糖引起相關并發癥的主要途徑。血管壁彈性減低、阻力增加使得管腔狹窄，從而引起冠心病及腦血管病變。糖尿病患者至少半數有糖尿病神經病變。血管內的高血糖可以引起水腫、纖維化、甚至神經細胞壞死、神經細胞結構破壞、神經細胞功能障礙，提高多元醇通路的活性。同時，由于糖尿病微血管病和代謝障礙，神經細胞受損，同時失去營養支持，可能惡化神經障礙，進而引發機械性痛覺過敏、損傷神經傳導速度和神經血流量，高血糖的表達與通性神經病變存在明顯相關性。1.2血清標志物在糖尿病并發癥中的預測1.2.1血清標志物預測糖尿病并發癥的機制研究生化指標是身體機制在發生、發展過程中由應激源產生并分泌、釋放到血液、體液或機體組織中的，反映機體某項變化的重要物質，不同生化指標類型其發生機制存在明顯不同，生化指標可能是因為機體炎性作用而分泌到血液之中，也可能是因為機體病變引起的免疫失衡而被釋放于血液或體液，還有的指標受血管病變和增殖影響，患者體內不同指標表達水平均可能是對其身體內不同疾病致病因素的反映，盡管當前認為糖化血紅蛋白、果糖胺對患者機體持續性血糖狀態可進行一定程度的反映，但糖尿病還可引起糖尿病足、糖尿病周圍神經損害、糖尿病視網膜病變等并發癥，因而血糖的持續升高對于糖尿病相關并發癥的預測并不具備特異性，反而由于糖尿病引起的血管病變、腎器官病變、神經病變等可能增加相應生化指標的表達幾率，使得糖尿病相應并發癥在還沒發生之前即可通過相應指標被預測，從而能讓臨床醫師對影響癥狀進行盡早的識別，并采取相應措施進行對癥干預，以改善患者預后。1.2.2常見血清標志物在糖尿病并發癥中的臨床應用1.2.2.1趨化素（Chemerin）Chemerin作為一種脂肪細胞因子，主要存在于骨、肝、白色脂肪等組織中，可誘導趨化因子CC類趨化因子配體2[chemokine(C-Cmotif)ligand2，CCL2]、Toll樣受體4（Toll-likereceptors4,TLR4）促進炎癥介質釋放。Chemerin通過直接或間接途徑募集樹突狀細胞和單核巨噬細胞使得機體炎性反應加劇，從而促進炎癥因子在腎臟內聚集，導致血管內皮損傷，血管活性物質被大量分泌導致血小板粘附發生從而加重腎臟缺血缺氧而引起病變。而脂質的不斷沉積和脂肪細胞的不停分化會參與機體血管的生成，微生物的表達水平與肥胖有關，有一系列生物學效應，如脂肪細胞的脂多糖和調節分化及促進增殖細胞內胰島素信號傳導。王曉陽等[10]的研究認為這種傳導可引起患者機體內代謝紊亂，加劇交感系統活性亢進，使得血管壁彈性被快速減退，引起血管收縮，促進腎臟血管纖維化加快，因而Chemerin可用于糖尿病腎病的預測。另外陳小盼等[11]的研究也表明，脂質的不斷沉積和脂肪細胞的不停分化會參與機體血管的生成，使得微血管發生病變，但新生血管結構遠不如正常血管健康完整，脆弱的血管壁引發多次出血進而影響視網膜及玻璃體，引起視力下降，出血后形成纖維條索對視網膜形成牽拉，進而向增生型糖尿病視網膜病變進展。1.2.2.2血管內皮生長因子（VEGF）VEGF主要是由二硫鍵交聯形成的同型二聚體糖蛋白，作為血管內皮細胞的特異性有絲分裂原，在體內外均能特異性的促進血管內皮細胞生長并誘導血管生成，其主要受到低氧誘導因子的調控，在低氧條件下刺激血管平滑肌細胞不斷增殖并大量分泌低氧誘導因子，低氧誘導因子則可明顯增強其核苷核酸表達，從而刺激內皮細胞的增殖和遷徙，使得內皮細胞增生分裂形成，隨著內皮細胞向前移動并繼續增生形成一條細胞索，隨后出現管腔并形成新生的毛細血管，進而構成毛細血管網。其主要可以通過血管路徑發揮效應，因而其參與了腎小球硬化的過程，其表達高低也是對腎小球硬化程度的重要反映。除此之外，VEGF還會對腎臟內皮屏障和足細胞產生影響刺激足細胞Ⅳ型膠原蛋白，促使基底膜增厚，影響腎臟正常排泄功能導致腎功能異常。因而VEGF對于糖尿病腎病的預測有重要價值。彭越等[12]的研究則表明，VEGF的高表達加快糖基化終末產物在視網膜毛細血管細胞的凋亡機制中的進展，促進糖尿病視網膜病變的發生，同時通過跨細胞和細胞旁路增加血管通透性，加快增生型糖尿病視網膜病變的進展。1.2.2.3血清胱抑素C(CysC)CysC作為一種分子量小的蛋白質，可對同型半胱氨酸蛋白酶進行阻斷，幾乎全部由機體內有核細胞穩定的生成。血液中胱抑素C由腎小球過濾和清除，與血肌酐、尿氮素等相比，是評估腎小球濾過率較理想的內源性標志物之一，故而在糖尿病腎病中有一定應用。腎小球功能出現輕度損傷時，腎小球對于CysC濾過效果降低，且無法在管狀上皮細胞上被完全吸收，從而又回到外周血內，使得外周血內CysC水平明顯增高。作為評價腎功能的內源性標志物，一直被穩定的引入外周血，且由腎小球完全濾過，并透過腎小管并經由腎臟排泄，因而其可作為理想標記物被應用于本研究。另外，還有彭少林[13]等的研究認為CysC與非常神經感覺傳導速度、運動傳導速度、運動傳導波幅呈明顯負相關，與正中神經潛伏期呈明顯正相關，推測其機制為CysC的大量分泌使得亞甲基四氫葉酸還原酶受到抑制，從而讓同型半胱氨酸的分解代謝受到阻礙，高水平的同型半胱氨酸留滯于體內促進氧自由基的生成，讓微血管內皮細胞受損，一氧化氮難以被合成，從而使得神經纖維缺血或產生損傷，進而導致周圍神經病變。1.2.2.4轉鐵蛋白（TRF）主要在血管內皮細胞中誕生，是反映機體鐵貯存情況的標志，而鐵是生物體內最重要的脂質過氧化物反應促進劑，能啟動和催化氧化反應，產生自由基而使得機體組織損傷。鐵可直接沉積于胰島，從而損傷胰島β細胞進而引起糖尿病，較高的TRF水平可能通過增加鐵蛋白的分泌而使得神經生長因子減少，導致神經細胞膜脂質成分過氧化、變性，進而損傷周圍神經傳導功能，引起神經軸索病變及脫髓鞘，從而導致糖尿病神經損傷，因此也可被看作是糖尿病腎病的血清標志物[14]。總結目前認為血糖的升高可引起糖尿病腎病、糖尿病性視網膜、下肢血管病變、冠心病、腦血管病變、神經病變、骨質疏松等，故而需對糖尿病進行早期相應的治療，當前臨床除了通過藥物治療糖尿病外，多數還需要通過恰當的飲食療法、運動運動療法