Co-evolutionofabroadlyneutralizing

HIV-1antibodyandfoundervirus廣泛中和HIV-1抗體和原病毒的共同進化1.2.4.3.和其他的外源入侵病毒一樣，艾滋病病毒一樣具有免疫原性，會刺激機體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生特異性中和抗體，這其中會產(chǎn)生一些可以交叉反應(yīng)的中和抗體，這就是廣泛中和抗體。病毒VS人體免疫系統(tǒng)當HIV病毒抗體產(chǎn)生時,它們通常只針對有限數(shù)量的HIV病毒毒株發(fā)揮作用,然而這種病毒快速地發(fā)生變化來躲避免疫系統(tǒng)發(fā)動的攻擊,從而導(dǎo)致病毒和人體發(fā)起軍備競賽,不過這種病毒通常都是勝利者CH103的發(fā)現(xiàn)研究人員針對患者體內(nèi)這種能引起交叉反應(yīng)的抗體進行了調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)了一種名為CH103的成熟抗體。5.臨床試驗4.刺激機體產(chǎn)生類似于CH103的廣泛中和抗體3.設(shè)計具有免疫原性的艾滋病病毒疫苗蛋白2.跟蹤抗體和病毒的共同進化1.從病人的血液存檔樣本中尋找類似抗體和病毒副本引起機體產(chǎn)生廣泛中和抗體策略誘導(dǎo)種系細胞產(chǎn)生HIV-1蛋白廣泛中和抗體是研究艾滋病病毒疫苗發(fā)展的THEKEYGOAL廣泛中和抗體鎖定作用廣泛中和抗體的特征CD4結(jié)合位點結(jié)構(gòu)聚糖gp41內(nèi)膜區(qū)域V1/V2區(qū)域gp120上的多聚糖C3/V3廣泛中和抗體能識別鎖定的區(qū)域廣泛中和抗體特征長約三分之一的重鏈結(jié)構(gòu)的互補性結(jié)構(gòu)區(qū)域非HIV-1抗原分子的多反應(yīng)性高水平的體表突變suggestingsubstantial尤其是CD4結(jié)合位點廣泛中和抗體擁有高水平的突變。尋找一種具有與廣泛中和抗體種系或者未突變共同祖先有高親和力的蛋白一種具有免疫原性的可以引發(fā)機體產(chǎn)生廣泛中和抗體的抗原物質(zhì)Butit'sdifficult.80%的異性戀HIV-1感染都是由一種傳染原病毒引起的。最初中和抗體與病毒產(chǎn)生特異性反應(yīng)是在病毒傳染了大約三個月后。抗體與傳染原病毒發(fā)生作用使得部分病毒逃離，于是有一些病毒就突變對自體血漿產(chǎn)生的抗體產(chǎn)生了抵抗作用。這種對抗體有抵抗力的病毒種群導(dǎo)致80%的患者體內(nèi)中和抗體的特異性大大減弱或者被限制。從分子途徑來說，與抗體反應(yīng)的病毒會發(fā)生進化，那么中和抗體與病毒的中和作用就會有不同的途徑，雖然中和作用在發(fā)生，但是無法完全中和病毒，總是有一些病毒有傾向地結(jié)合在一些像生殖細胞這樣的細胞上得以保存下來并不斷發(fā)生變異，這樣就導(dǎo)致如果不是長期感染，中和作用幾乎不被觀察到的情況。研究人員針對一位非洲患者體內(nèi)CH103血系進行研究，發(fā)現(xiàn)CH103廣泛中和抗體血系比許多其他CD4結(jié)合位點廣泛中和抗體的突變都少，并且在感染14周以后都能被檢測出來。早期抗體的自體發(fā)生中和反應(yīng)會引發(fā)病毒逃竄，但是很快在抗原決定部位區(qū)域的附近和內(nèi)部大量的蛋白的進化會領(lǐng)先于血漿抗體中和的能力，導(dǎo)致抗體因為不能識別變異抗原而失去中和作用，這被定義為異種病毒的中和作用。如果能夠開發(fā)出合適的疫苗，那么就能實現(xiàn)“病毒被及時檢測出來以至于它還沒來得及發(fā)生突變來躲避中和作用”這種理想的情況。為了達到這一目標，首先就要對廣泛中和抗體有深入的了解。CH103廣泛中和抗體血系研究小組調(diào)查發(fā)現(xiàn)感染周數(shù)414415392136研究發(fā)現(xiàn)血漿病毒表面蛋白gp160RNAs單基因組擴增辨別出一種單一分支C傳染原病毒血清分析學(xué)演示自體的抗體中和反應(yīng)發(fā)展血漿中可交叉中和反應(yīng)活動綁定在重組外包蛋白CD4結(jié)合位點抗體反應(yīng)，血漿中可交叉中和反應(yīng)活動血漿中可交叉中和反應(yīng)活動重鏈和輕鏈自然可變區(qū)域抗體CH103、CH104和CH106基因?qū)νㄟ^限制RSC3包膜蛋白記憶B細胞的流動分揀從外圍單細胞中被分離出來從感染第41周到92周，血漿中交叉反應(yīng)活動發(fā)生進化。重鏈和輕鏈在單克隆抗體CH103、CH104、CH105和CH106中的重排分析顯示這些抗體，即我們指定為CH103無性繁殖血系是簡單無性繁殖血系的代表。CH103廣泛中和抗體血系的分子特征描述成熟的CH103、CH104、CH105和CH106都和它們的自然輕鏈配對在一起。CH105自然重鏈從RSC3記憶B細胞分揀隔離出來與I2輕鏈配對。RSC3探針通過單細胞流動分揀方法CH103CH104CH106CH105而且俗，C牽H1昨03盞無性纖繁殖血系中的接抗體您不包擋含大壯部分尸插入障物和益普遍湖在廣溉泛中驢和抗舒體的斧VR違C中搶的缺副失突疲變，抱因為兩CH除10剖3包焰含3便個氨傳基酸醬輕鏈燙補充腸確定棟區(qū)域嘗刪除竿的輕法鏈的肺這個姜例外廣。突變率已發(fā)布的CD4結(jié)合位點廣泛中和抗體VCR01，NIH45-46和CH31的重鏈CH103血系CH103、CH104、CH105和CH106的重鏈30%~36%13%~17%科學(xué)很家們饒?zhí)岢龈诉@鵝樣一徹個說紗法，紗CD項4結(jié)豬合位偉點廣晶泛中床和抗魂體很押難引搶發(fā)是抄因為趴不同辜的H銹IV裙-1鳥包膜糟蛋白屋不結(jié)站合他棍們的云UC獲As喪。UC腥A:溝Un辦mu青ta恨te醫(yī)d率Co煉mm版on輔A岸nc命es角to狠r(琴未突膽變的瘋共同淡祖先泡)Wh唯ic嫌h而on菌e紹is你t癢he運b扭es模t捉im撕mu蓬no蛇ge洋ns禽E腔nv紅（免友疫原哀蛋白請）?gp余12版0蛋防白的憤子類羊型，墨如B敬63越52任1不桿會與掀CH封10總3結(jié)衡合，德但是難會與英CH竄10釀3血鴉系產(chǎn)喂生的恩其他蓮抗體殲結(jié)合血。C挨H1故03慈未突音變共韻同祖山先單機克隆強抗體背不與陵不同麗傳染丙原外萌包蛋掀白如浸AE恐.4禿27城29投9、殊B9書02刷1和跡C1牲08欲6這分些缺闖乏結(jié)工合C柏D4陜結(jié)合容位點紫未突靠變共陪同祖峰先的食異種錯蛋白男的物佛質(zhì)結(jié)塊合。與異挑種蛋跑白相肥比，循CH似50狡5傳勺染原晴蛋白指gp脂14蓮0可護以很怠好的緒使所監(jiān)有候錢選未岔突變態(tài)共同酷祖先畏激發(fā)艦起來辜達到趟最大般親和侄力。gp魯14籍0還慢能被四所有律CH薪10猛3無變性繁辜殖血雄統(tǒng)所蠢識別耗。隨著鮮感染區(qū)時間棵增長松，抗稱體的通中和虹效果喂越來莫越弱感染騎第7掠8周庸，產(chǎn)心生的哈突變針體蛋悶白已踩經(jīng)不耐與任虎何媒禁介抗紛體C舞H1開03快血系奧的成伐員反魂應(yīng)了感染周數(shù)6145392144發(fā)現(xiàn)激發(fā)CH505傳染原蛋白的抗體被發(fā)現(xiàn)重組抗體伴CH505等離子自體中和反應(yīng)CH103血系重鏈和輕鏈序列達到頂峰CH103血系重鏈輕鏈序列逐步減少重鏈無性繁殖成員降至46，輕鏈成員則降至76CH筋10匠3血林系能命與多勞種異紗種蛋藍白發(fā)頭生作必用，禽表明勉CH驅(qū)10勻3血柏系抗求體具蓄有多屑反應(yīng)北性，慎只是庫這種后多反東應(yīng)性亦最終努還是負被病鏡毒的己蛋白漠進化王所領(lǐng)母先。多反扛應(yīng)性喉是廣括泛中屆和抗涉體的未共同鹽特征趟,這種伏特征牙可以天抵抗鄭病毒蝴的耐受升機制叉。多辣反應(yīng)餐性的側(cè)發(fā)生掌可以晨出現(xiàn)籮在軀褲體進可化的篇B細董胞中籠,作國為一令個正逝常B墳細胞謝形成皺過程稿的一援部分錄。CH疾10帥3與倚HI嚼V-吳1向gp武12戴0形劃成的弟復(fù)合介結(jié)構(gòu)傳染南原蛋狐白序慢列的察進化4143078發(fā)生在蛋白Asn279Lys循環(huán)突變D環(huán)上附加的突變V5環(huán)上的突變和插入的積累CD4結(jié)合環(huán)突變這些較蛋白專一旦徐引發(fā)祝機體劉抗體籌反應(yīng)鞭，就壓會在淚整個僑研究妨期間客保持羨積極月的選暴擇性行。樣本稍病毒瓦變異罷性明艇顯蛋榮白區(qū)心域會影響姻CH徹10族3血系的抗舅體綁把定，惜這些筋區(qū)域僅的多繞變性頑領(lǐng)先伸于中聾和作用度。CH坦10陶3血系和病辣毒的月中和陷作用在C鎖H1柄03猜血系菌早期踐，有著一種瞇中間揪抗體歷，它邀們開咳始只站與傳峰染原隱病毒宮作用贊。早期狀中間粉抗體表面紐奉蛋白進化表面末蛋白成熟極大敵地增兵加了琴抗體壞的親喘和力聾和中璃和廣寨度。CH豆10孩3到膝CH哈10潛6就建是經(jīng)芹過這胸一系塵列演繭變而銷來的嫌。即使北病毒匪表面嶼蛋白騾進化欄（突湖變）盤，廣樓泛中鐮和抗墓體也肥能發(fā)多生作館用中浮和這陜個C變H5冶05溪傳染莊原病故毒。但是騎，如壟果突扣變一男直積伙累，寬到最倘后會舅直接條影響責廣泛吳中和聰抗體寧與病賞毒的燥結(jié)合粘，使詠得綁避定的申發(fā)生和變得爸困難肉從而甩影響跌抗體魔作用繁。如果粥能夠滾選出接合適謝的免壘疫原復(fù)蛋白蓬，確貼定疫茅苗使粒用量蓮，就瞞能徹付底預(yù)虛防艾芹滋病羊病毒志的侵熔擾。HI扭V/購AI典DS越的流駕行對尤社會受和經(jīng)蝦濟產(chǎn)神生了牌極大喜的負鑒面影友響。險直到擇21包世紀乘還沒廚有針算對H示IV公的特主效治扶療方錘法，餐雖然源高效導(dǎo)抗逆衰轉(zhuǎn)錄午病毒權(quán)的治迷療方犁法（牌hi紗gh本ly賴a手ct響iv肝e征an識ti憶re納tr書ov勿ir金al釘t昨he贈ra槳py傻,H辯AA奏RT豈）已際經(jīng)在圾減輕傳患者昨痛苦敞、延總長患湖者壽淡命等趙方面衫取得牢了一認定的憶效果您，但咳用于厘治療幻玉HI臣V感瘡染的既藥物越只能蹦控制暫病毒因復(fù)制渣，不逐能徹料底清偶除病寬毒，單而且堅抗H祝IV序藥物祥價格口昂貴趣，具累有較絕嚴重據(jù)的副粒作用語，藥