兒科臨床抗生素的選擇第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抗生素講述的回顧藥效學/藥動學=PD/PK=Pharmacodynamics/Pharmacokinetic

Tmax/h：平均達峰時間/小時Cmax：平均血藥濃度AUC24：24小時藥時曲線下面積（表觀面積）MIC50和MIC90＝最小抑菌濃度MBC＝最小殺菌濃度AUC24/MIC≥75，（100-125）Cmax/MIC≥8，（8-10）

第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五濃度依賴型抗生素時間依賴型抗生素抗生素持效時間超過MIC的時間(T>MIC)抗生素后效應（PostAntibioticEffect,PAE）交叉過敏反應

給藥安全性藥品不良反應(AdverseDrugReaction,ADR)

藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)

不良反應的預防第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五MPC=在接種細菌量為10×10CFU/ml的瓊脂平板上用稀釋法進行藥敏試驗，不出現菌落生長的抗菌素濃度即為MPC；以MPC為上限，MIC為下界，這一濃度范圍為MSW抗菌藥物的防突變濃度：血藥濃度>MPC時可限制突變耐藥株的產生，臨床療效好細菌突變選擇窗：血藥濃度在MSW范圍內時，敏感菌株受抑制，突變耐藥株仍可繁殖。血藥濃度<MIC時，整體細菌繼續生長繁殖，同時促進新的突變耐藥株產生第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、抗生素選擇的歷史回顧及問題

“選擇”經歷了一個從簡到繁的過程50年代以及其以前的基本用藥幾乎都是磺胺類藥物、青霉素、鏈霉素，沒有選擇余地60～70年代的基本用藥是青霉素、鏈霉素、慶大霉素（氨基糖苷類）、四環素類和磺胺類藥物，選擇余地有限，上述藥物幾乎用于所有的感染性疾病，造成了黃牙、耳聾、耐青霉素等副作用

這個階段做醫生比較簡單第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

80年代半合成青霉素類增加，一代頭孢菌素和喹諾酮類抗菌藥物在我國問世，氨基糖苷類的品種也大大增加，出現了耐苯唑西林問題90年代第二、三、四代頭孢菌素、酶抑制劑的應用，尤其是第三代頭孢菌素的應用，誘導了耐藥菌株，出現了三大問題①革蘭陰性菌中ESBLs問題；②腸球菌、葡萄球菌耐萬古霉素的問題；③其他菌耐藥問題，如耐紅霉素（阿奇霉素）耐藥菌株的存在，已成為治療成敗的關鍵第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五60年代出現鏈球菌和萄球菌耐藥70年代革蘭陰性菌綠濃桿菌耐藥80年代革蘭陽性菌耐藥①革蘭陰性菌中Seals問題②腸球菌、葡萄球菌耐萬古霉素的問題③其他菌耐藥問題細菌耐藥的歷史90年代后面臨的三大問題耐甲氧西林金葡萄、腸球菌和耐甲氧西林肺炎鏈球菌的增加第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五細菌對抗生素耐藥的類別

⑴固有耐藥（intrinsicresistance）由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥如：腸道陰性桿菌對青霉素耐藥

鏈球菌屬對慶大霉素耐藥

嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類耐藥

肺炎克雷白桿菌對氨芐青霉素耐藥⑵獲得耐藥（acquiredresistance）通過質粒介導或染色體介導發生變異獲得耐藥

第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑴細菌產生滅活抗生素的水解酶，改變抗生素結構使其滅活，該酶類已達300余種⑵細菌對抗生素能阻止進入細菌或將其快速泵出，如β－內酰胺類、氟喹酮類和氨基苷類靠膜孔蛋白進入G-細菌，而綠膿桿菌缺乏D2膜孔蛋白，使亞胺培南、氟喹酮類和氨基苷類耐藥⑶藥物作用的細菌細胞壁發生改變，使細菌對該抗生素不再敏感，但仍能發揮其正常生理功能⑷細菌產生了新的靶蛋白

(PBP1－5)PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B獲得性耐藥機理中“水解酶”是重要的選藥依據第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五細菌產生的水解酶－β內酰胺酶絲氨酸β-內酰胺酶金屬β-內酰胺酶

B組β-內酰胺酶

（碳青霉烯酶）

[IMP-1]

A組β-內酰胺酶（青霉素、超廣譜酶）[ESBLs]D組β-內酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C組β-內酰胺酶（頭孢菌素酶）[AmpC]第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五了解抗生素的靶目標和治療失敗后的對策

青霉素（無效時，說明可能產青霉素酶）廣譜青霉素：氨芐青霉素，阿莫西林（益薩林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，環己西林，呋脲芐西林（呋新西林），氨芐西林+氯唑西林（愛羅舒、氨絡新、安絡新）（耐藥菌）抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，來夫西林（欣輕三），異惡唑青霉素（無效時，說明可能產耐甲氧西林酶）第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抗假單胞菌青霉素：哌拉西林羧芐西林替卡西林磺芐西林森西林呋芐西林呋洛西林阿帕西林阿洛西林（阿樂欣）福布西林（布伯）美洛西林（諾美、力揚、欣多林）（無效時，說明可能為耐藥菌）抗G-菌青霉素：美西林匹美西林替莫西林（無效時，說明可能為產ESBLs耐藥菌）第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五頭孢菌素類第一代：（無效時，說明可能為G+甲氧西林耐藥菌）頭孢氨芐頭孢塞啶頭孢匹林頭孢乙晴頭孢唑啉頭孢曲秦頭孢沙定頭孢地尼頭孢拉定（益他林、賽福定、泛捷復、克必力）頭孢羥氨芐（力欣奇）頭孢硫脒（仙力素）頭孢塞吩（鋒塞星）頭孢替唑（特子社復、益替欣、替拉姆）頭孢菌素（舒復）第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第二代：（無效時，可能為G+或G-耐藥菌）頭孢孟多頭孢呋新（西力欣、優樂新、新福欣、天心、亞心、嘉諾欣、達力新、信力欣）頭孢克羅（希克勞、可福樂、優克諾）頭孢尼西頭孢雷特頭孢替安第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第三代：（無效時，說明可能為產Seals或AmpC酶耐藥菌）頭孢噻肟（凱福隆、凱帝龍、安塞銘）頭孢唑肟（法絡西）頭孢甲肟（泛夫偉）頭孢曲松（頭孢三嗪、菌必治、安塞隆、羅塞嗪、羅氏芬）抗假單胞菌三代：（無效時，說明可能為多重耐藥菌）頭孢他定（復達欣、頭孢塔齊定、頭孢噻甲羧肟、益他欣、復敵、英貝齊、達力欣）頭孢他美酯（力欣美）頭孢克肟（力建克、彼優素、世福素、克妥）頭孢哌酮頭孢米諾頭孢特倉酯頭孢丙烯頭孢磺啶頭孢咪唑頭孢匹羅頭孢匹氨（坦莫希）頭孢地嗪（高德）第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第四代：頭孢吡肟（馬斯平，信力威）（無效可能為錯用）頭霉素類（無效時，可能為產Amp酶或其他耐藥菌）頭孢西丁（與二代相似）頭孢美唑（與二代相似）頭孢替坦碳氫霉烯類：美羅培南=美平、倍能；亞胺倍南+西司他定=泰能(無效時，可能為產IMP-1酶或其他耐藥菌）單環類：氨曲南(無效時，可能為產ESBLs酶G-菌或G+菌）卡蘆莫南氧頭孢烯類：拉氧頭孢氟氧頭孢第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五其他阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒樂康、搏抗、開奇、泰力特)利福霉素(立復欣、立福定)萬古霉素(穩可信、萬迅)替可拉寧克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君定、搏樂)伊曲康唑；伏立康唑病毒唑(齊力青針、齊力威林、新博林)更昔洛韋第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五氨芐西林＋舒巴坦（優立新、先瑞司安、舒氨西林、強力安必仙、舒敵、舒氨新、舒他西林、青坦威）阿莫西林＋克拉維酸（愛美丁、力百丁、安奇、安滅菌、艾克兒、奧格門丁、元欣、博美欣）阿莫西林＋舒巴坦（威奇達）頭孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳）頭孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒復）加酶抑制劑的抗生素第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五替卡西林＋克拉維酸（特美丁、泰美丁）頭孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、鈴蘭欣、利君哌舒、先強、可倍、鋒派新、先普、冷生復、可塞舒）哌拉西林＋舒巴坦（特滅、白丁）美洛西林＋舒巴坦（凱唯可、英力）哌拉西林＋他唑巴坦（特智欣,可與馬斯評比美）第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

酶抑制劑對β-內烯胺酶的抑制作用遺傳學基礎新老分類病原菌克拉維酸/舒巴坦／他唑巴坦RichmondandSykesAmblerBuch-JacobyBunch197319901995染色體Ⅰ

AmpC

I

腸桿菌屬綠－

－＋染色體ⅡBIII變形桿菌＋＋＋質粒ⅢA（TEM〕II

大腸桿菌＋＋＋質粒ⅢA（SHV〕II

克雷伯桿菌＋＋＋染色體ⅣAII

克雷伯桿菌＋＋＋質粒ⅤDII

大腸桿菌－

＋＋質粒ⅤDII

綠膿桿菌－

—＋染色體－IV類桿菌－

＋＋質粒－IV鏈球菌－

－

－第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二、門診抗生素的選擇

面對患者的思考患者的基礎疾病？體檢的發現？咽部、面色、心肺、皮疹…感染性疾病的“微生物環境”狀況病毒？血象、CRP細菌？G+菌？G-菌？對抗生素敏感菌？門診敏感菌對抗生素耐藥菌？第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五發達國家病毒感染多見，發展中國家細菌感染多見患病早期，嬰幼兒單純病毒感染占CAP病原的14～35％，隨年齡的增長而下降，病毒感染要警惕新病毒或病毒變異株

社區有什麼疾病在流行？病毒感染后，是否繼發細菌感染？

病毒感染可否暫時不用抗生素？關于“姑息養兇”和“截變而安”的討論

了解社區與家庭的基本規律第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五了解感染部位，局限細菌范圍了解社區感染的常見細菌社區感染也會有耐藥菌株社區感染也會有混合感染社區感染也會有新細菌感染的可能性第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五社區G＋菌、G－菌感染的不同情況

社區感染中G＋菌多見于：年長兒、營養好、急性、呼吸道、輕、中癥感染社區感染中G－菌多見于：新生兒、營養不良、慢性、泌尿系統感染、久治不愈的重癥感染第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五記住CAP呼吸道感染病原中的主要細菌第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五不同部位的感染情況

咽炎的病原依次為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、-溶血鏈球菌扁桃體炎的病原依次為金葡菌MSSA、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌中耳炎的病原依次為金葡菌MSSA、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五綜合分析后選用抗生素應明確針對病原菌選用抗生素、確定劑量和療程達到控制感染的目的防止不良反應的發生支持和免疫治療第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

把握病情，對癥治療

目前上市的有：青霉素V、氨芐、羥氨芐、阿莫/棒酸、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（力欣奇）、頭孢拉定、頭孢克羅（希刻勞）、頭孢博肟、頭孢呋新酯（西力欣）、頭孢克肟（四福素）、鹽酸頭孢他美酯膠囊（力欣美）、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢妥侖酯、磷霉素鈣等10數種如果要靜脈點滴可在青霉素族及頭孢一、二代中選擇，盡量不用三代頭孢菌素

新開發的口服抗生素的特點：

增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性，尤其對金葡菌敏感株增強了對β-內酰胺酶的穩定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率

組織滲透性好、半衰期有所延長、達峰時間縮短第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五01.52.03.0h第一折點第二折點MICmg/L876543210在容許范圍內加大劑量，抬高MIC的折點在容許范圍內加大β內酰胺類抗生素的劑量，這樣可以盡可能地消耗掉β內酰胺酶，以保證抗生素的作用第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五許多口服抗生素對肺炎鏈球菌折點改變了臨床實踐證明，許多口服抗生素對中度耐青霉素的肺炎鏈球菌是有效的，將它們對肺炎鏈球菌的折點值升高了，即敏感率升高一個檔次第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五用藥是否符合循證醫學的分級按照循證醫學原則，將治療方法的可靠程度一般分為3級：

I級：完全依據科學證據，合理可靠

II級：有一定科學依據，并得到專家支持，合理

III級：科學依據不足，但有專家及資料支持我們要討論的治療問題屬于II級或III級范疇第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、住院病人抗生素的選擇全面采集病史要圍繞“臆斷”進行實驗室檢查影像學檢查不可或缺多方位尋找切入點，進行綜合分析成大事者，善抓機遇第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

㈠盡一切可能作病原學檢查醫院不同，條件各異，要盡其可能三甲醫院全自動陪養儀細菌陽性報警時間在48h內G+桿菌需90.72h葡萄球菌需50.6h其它細菌均在48h內一旦細菌病原明確即應進行病原治療血培養，如果60～72h未出現陽性報警，應排除敗血癥可惜陽性培養結果不足40%，培養陰性者需要醫生用心去選擇抗生素第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五㈡注意感染的多米諾骨牌現象第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五肺炎鏈球菌第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五大腸桿菌肺炎鏈球菌第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五大腸桿菌Seals+大腸桿菌肺炎鏈球菌第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五念珠菌大腸桿菌Seals+大腸桿菌肺炎鏈球菌第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五曲霉菌念珠菌大腸桿菌Seals+大腸桿菌肺炎鏈球菌第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五㈢避免院內感染（再感染）常見細菌：3849株，G-菌占59.2%，G+菌占40.8%大腸埃希菌耐甲氧西林肺炎鏈球菌陰溝腸桿菌耐甲氧西林金葡菌肺炎克雷伯菌β溶血性鏈球菌

其它克雷白菌白念珠菌銅綠假單胞菌曲菌鮑氏不動桿菌

毛霉菌混合感染（平均26.6％）：病毒＋細菌；細菌＋真菌；細菌＋非典型微生物第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五㈣警惕新細菌造成的感染年代細菌名稱引起的疾病1977LegionellaLegionnaires’病嗜肺1977Campylobacterjejun全球腸道病病原1981產毒性金葡菌細菌中毒休克綜合征1982E.coliO157:H7

出血性腸炎、尿毒癥1982BorreliaburgdorferiLyme病1983Helicobacterpylori胃、十二指腸潰瘍1992霍亂弧菌O139霍亂新菌株1992Bartonellahenselae貓抓病第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的產酶率菌株名稱總菌數產酶株%流感嗜血桿菌309289.1卡他莫拉菌615386.9㈤倍加注意細菌的耐藥問題第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五耐青霉素肺炎鏈球菌耐藥率第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五耐大環內酯肺炎鏈球菌耐藥率國家或地區名稱耐藥%中國香港80中國臺灣90.5中國83.3日本78韓國86南非3-19南歐20-30第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五社區感染中阿奇霉素的耐藥率對肺炎鏈球菌的耐藥率為82.5％對金葡菌的耐藥率為57.4％對β溶血性鏈球菌的耐藥率為88.3％對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五細菌產生的水解酶-β內酰胺酶G+菌所產的酶:青霉素酶A組[ESBLs]甲氧西林酶D組萬古霉素[PBP1－5發生變異］G-菌所產的酶:超廣譜β內酰胺酶A組[ESBLs]頭孢菌素酶C組[AmpC]碳青霉烯酶B組[IMP-1]（金屬酶）第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五綠膿桿菌的耐藥的特殊性外膜通透性下降-（OprD缺損）產生藥物滅活酶-β-內酰胺酶排出泵的亢進-（OprM過度表達）PBPs的變異-PBP1A、1B

PBP2A、2B、2X

PBP3A、3B第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑴酶抑制劑針對ESBLs和AmpC酶β-內酰胺酶抑制劑：

克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs

Syn2190、Ro48-1220

主要抑制AmpC型酶

酶抑制劑不具有抗菌活性,用其β-內酰胺環與β-內酰胺酶競爭性結合，使“酶”失活㈥與水解酶相對應的酶抑制劑和抗生素第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五頭霉素類對水解酶穩定性好

絲氨酸β-內酰胺酶ESBLs頭孢替坦頭孢美唑克拉維酸抑制舒巴坦ESBLS他唑巴坦碳青霉烯類HNOCCHCH2OH頭霉素類的特點：頭孢烯母核第7位碳上有甲氧基對酶穩定，抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

⑵碳青霉烯類抗生素針對ESBLs,AmpC酶

主要針對ESBLs，

AmpC酶產生菌有良好的抗菌作用

第一代有亞胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)，需與去氫肽酶抑制劑合用第二代有美羅培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)，可以單獨使用，在兒科應用，美平比泰能好

丁胺卡那不能與美平或泰能合用，因為有拮抗作用！

第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑶第四代頭孢菌素針對Amp酶絲氨酸β-內酰胺酶AmpC頭孢吡肟頭孢匹羅特智欣HNOCCHCH2OH第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑷萬古霉素等針對甲氧西林酶絲氨酸β-內酰胺酶—甲氧西林酶HNOCCHCH2OH萬古霉素利福霉素耐萬古者改用替可拉寧惡唑烷酮類鏈陽霉素類抑制第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑸β內酰類抗生素對碳青霉烯酶（IMP-1）無效金屬β-內酰胺酶由碳氫霉烯類誘導產生不能再用β內酰類抗生素改用大環內酯類或其他H2OZnZnOHH第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑹耐青霉素肺炎鏈球菌可用三、四代頭孢

敏感株選用PG、頭孢羥氨芐、一二代頭孢、大環、林可類耐藥株加大PG劑量、三、四代頭孢耐甲氧西林肺鏈，用萬古、耐萬古者改用替可拉寧、惡唑烷酮類，鏈陽霉素類敏感肺炎鏈球菌（PSSP)MIC<0.06mg/L中度或低度耐藥肺鏈(PISP)MIC0.12－1mg/L，發生率11～14％耐藥肺炎鏈球菌（PRSP)MIC>2mg/L，發生率10－40％第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

㈦聯合用藥可避免出現耐藥菌株

①病因不明的嚴重感染

②單一抗生素不能控制的混合感染

③針對耐藥菌株或為避免產生耐藥菌株者

④聯合用藥使毒性較大的藥物得以減量者單一抗生素自然耐藥變異率為10-8聯用時的細菌耐藥變異率為10-8×10-8＝10-16在10-16

的情況下細菌幾乎不出現耐藥第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

㈧特別提醒

①頭孢菌素在CSF中占同期血濃度的％

頭孢呋辛17％～88％頭孢他啶20％～40％頭孢曲松1.5％～9％所有的β內酰酶抑制劑復方抗生素不要用于用于中樞神經系統感染，因為未獲任何國家有關部門批準

第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

②氨曲南對G＋菌無抗菌活性，對病原菌未明的嚴重感染，必須與抗G＋菌藥聯合應用

③慶大霉素主要損害前庭神經，耳蝸神經次之阿米卡星主要損害耳蝸神經，都有聽力障礙

④對肺炎鏈球菌具有強大抗菌作用者為莫西沙星⑤全球已出現耐萬古霉素的金葡菌（VRSA)和腸球菌(VSE)(2004～2005年在法國已發現313例）第五十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五邏輯推理，分析病情，選好藥物，合理治療①分析原用抗生素療效不理想的原因及可能誘生的酶類抗生素覆蓋的細菌覆蓋的酶類誘生的酶

宜改用的抗生素