第1頁，課件共78頁，創作于2023年2月第一節細胞分化

(Celldifferentiation)一、細胞分化的基本概念二、影響細胞分化的因素三、細胞分化與胚胎發育—Hoxgenes第2頁，課件共78頁，創作于2023年2月幾種生物的細胞數目與類型第3頁，課件共78頁，創作于2023年2月Human:1014cells,>200celltypes第4頁，課件共78頁，創作于2023年2月細胞生長細胞代謝細胞增殖細胞分化細胞通訊細胞衰老細胞死亡……細胞類型形成組織器官形成個體發育基因表達調控

1.細胞的重大生命活動：細胞分化（celldifferentiation）：在個體發育中，由一種相同細胞類型，經分裂形成在形態、結構和功能上不同的穩定的細胞類群的過程；是個體發育的基礎和核心。第5頁，課件共78頁，創作于2023年2月

2.細胞分化與機體的正常功能：細胞分化是個體行使正常功能的保證。

1)本質：細胞的基因組相同，但表達譜不同；使細胞能行使不同的功能（分工）；2)核心：基因是如何有序表達的？（調控）。細胞分化細胞類型1細胞類型2細胞類型3……細胞衰老細胞凋亡永生細胞（癌癥）去分化增殖第6頁，課件共78頁，創作于2023年2月

一、基本概念（一）基因選擇性表達的結果1.早期推測：細胞遺傳物質的選擇性丟失；2.現代分子生物學證據：基因的選擇性表達。分子生物學的實驗？

第7頁，課件共78頁，創作于2023年2月分子雜交技術檢測基因及其表達注：+陽性結果；-陰性結果結論：相同的基因組在不同細胞中的選擇性表達；

細胞分化是基因選擇性表達的結果。Whatkindofresultwasobtainedfromthisexperiment?第8頁，課件共78頁，創作于2023年2月（二）組織特異性基因與管家基因1.管家基因(house-keepinggenes)：是指所有細胞中均要表達的一類基因，其產物是對維持細胞基本生命活動所必需的。如，

肌動蛋白基因微管蛋白基因核糖體蛋白基因第9頁，課件共78頁，創作于2023年2月2.組織特異性基因(tissue-specificgenes)，或稱奢侈基因(luxurygenes)：是指不同的細胞類型進行特異性表達的基因，其產物賦予各種類型細胞特異的形態結構特征與特異的功能。如，

卵清蛋白基因胰島素蛋白基因上皮細胞表達的角蛋白基因第10頁，課件共78頁，創作于2023年2月3.調節基因（Regulatorygene):基因產物用于調節組織特異性基因的表達，起激活或者起阻遏作用。

基因轉錄水平轉錄后加工水平染色質和DNA水平翻譯和翻譯后加工和修飾

生物芯片技術:分析手段(BIOchip)4.細胞分化的實質：組織特異性基因在時間和空間上的差異表達（differentialgeneexpress）。第11頁，課件共78頁，創作于2023年2月（三）組合調控引發組織特異性基因的表達1.細胞分化過程是由一系列基因產物（regulatoryproteins）調控的。

如，每個基因的表達都必須：在正確的細胞中；問題：細胞是如何協調（coordinate）這一過程的？在正確的時間；對正確的信號產生正確的反應；產生正確的表達水平。Howmanyregulatorygenesareneededduringcelldifferentiation?第12頁，課件共78頁，創作于2023年2月3.主導基因（Mastergene）：在啟動細胞分化的各類調節蛋白中，往往存在一兩種起決定作用的調控蛋白，編碼這種蛋白的基因稱為主導基因。2.組合調控（combinationalcontrol）：有限的少量調控蛋白啟動為數眾多的特異細胞類型的分化的調控機制。即每種類型的細胞分化是由多種調控蛋白共同調節完成的。答案：一個關鍵的調控蛋白，可以調控一系列下游基因，完成細胞分化。第13頁，課件共78頁，創作于2023年2月組合調控：少數調控蛋白完成眾多細胞類型的分化,細胞類型為2n組合調控的作用機制示意圖2n(n=3,A,B,C)第14頁，課件共78頁，創作于2023年2月基因差異表達及調節細胞分化的關鍵：細胞按照一定程序發生差別基因表達(differentialgeneexpression),

開放某些基因,關閉某些基因。分化細胞間的差異往往是一群基因表達的差異，而不僅僅是一個基因表達的差異。在基因的差異表達中，包括結構基因和調節基因的差異表達差異表達的結構基因受組織特異性表達的調控基因的調節。第15頁，課件共78頁，創作于2023年2月例子：眼形成的關鍵調控蛋白Ey（果蠅）ey

基因早期細胞（發育成腿）腿中眼細胞分化眼形成細胞分化啟動機制：通過一種關鍵性調節蛋白對其他調節蛋白級聯啟動。第16頁，課件共78頁，創作于2023年2月與多細胞有機體細胞分化的不同之處：單細胞生物：多為適應不同的生活環境，多細胞生物：構建執行不同功能的組織與器官。多細胞有機體在其分化程序與調節機制方面顯得更為復雜。（四）單細胞生物中的細胞分化(進化的中間類型)第17頁，課件共78頁，創作于2023年2月（五）轉分化和再生一種類型分化的細胞轉變成另一種類型的分化細胞現象稱轉分化(transdifferentiation)。如：水母橫肌細胞神經細胞、平滑細胞、上皮細胞神經干細胞骨髓細胞和淋巴細胞轉分化經歷去分化（dedifferentiation）和再分化的過程。如：植物動物，細胞核必須在卵母細胞質中。第18頁，課件共78頁，創作于2023年2月再生(regeneration)，是指生物體缺失部分后重建過程。廣義的再生可包括分子水平、細胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。如：蟾蜍，沃爾夫晶體的再生植物的再生能力人和其他高等植物的再生能力不同的細胞有機體，其再生能力有明顯的差異。第19頁，課件共78頁，創作于2023年2月科學研究動向：日本再生眼角膜取得成功韓國科學家開發成功腦神經細胞再生技術脊髓受傷再生的新發現英科學家發現使受損脊髓神經再生的酶腦細胞可再生形成神經細胞再生能力超強的“奇跡老鼠”-再生基因科學家首次實現雞胚胎斷翅再生-信號系統第20頁，課件共78頁，創作于2023年2月（六）細胞的全能性（totipotency實驗證據：1)植物體細胞胚胎發生（plantsomaticembryogenesis2)動物克隆（1997，多莉羊；……）3)高度分化的動植物體細胞，在遺傳背景(基因組DNA)

和功能上均是全能的。單個細胞形成完整個體的能力。如，受精卵、早期胚胎細胞；現已證實高度分化的細胞也具有全能性。第21頁，課件共78頁，創作于2023年2月1)Plantcells植物細胞具有全能性，在適宜條件下可培育成完整植株，已廣泛應用第22頁，課件共78頁，創作于2023年2月2)動物克隆如蛙紅細胞核移植后發育成蝌蚪(全能性)Aneworganismcreatedbytheprocessofnucleartransplantation第23頁，課件共78頁，創作于2023年2月Dolly:AlambwithnofatherThesheepstar:Dolly說明高度分化的哺乳動物體細胞核也具有發育全能性第24頁，課件共78頁，創作于2023年2月克隆能給人類帶來什么？克隆動物是未來的制藥廠克隆的愛因斯坦會懂“相對論”嗎第25頁，課件共78頁，創作于2023年2月3）干細胞與分化潛能Whatisastemcell?干細胞（stemcells）：分化程度相對較低、具有不斷增殖和分化能力的細胞Hastwoabilities:(1)Self-renewing(2)Differentiating第26頁，課件共78頁，創作于2023年2月Wheretogetthestemcells?a)Embryonicstemcells第27頁，課件共78頁，創作于2023年2月b)成體肝細胞第28頁，課件共78頁，創作于2023年2月干細胞來源胚胎干細胞（embryonicstemcells,ESC）成體干細胞：造血（骨髓）干細胞神經干細胞肝臟干細胞

……功能多潛能干細胞(pluripotentstemcells)單能干細胞（directionalstemcells）干細胞的種類?第29頁，課件共78頁，創作于2023年2月基因差異表達及調節細胞分化的關鍵：細胞按照一定程序發生差別基因表達(differentialgeneexpression),

開放某些基因,關閉某些基因。分化細胞間的差異往往是一群基因表達的差異，而不僅僅是一個基因表達的差異。在基因的差異表達中，包括結構基因和調節基因的差異表達差異表達的結構基因受組織特異性表達的調控基因的調節。第30頁，課件共78頁，創作于2023年2月1）胚胎干細胞(embryonicstemcell，ES)胚胎干細胞是一種經人工操作能夠發育成一個新個體的全能性二倍體細胞。它是從早期胚胎內細胞團(1nnercellmass，ICM)或原始胚胎生殖細胞(embryonicgermcell,EG細胞)經體外分化抑制培養分離克隆的。二者的形態、標志、體內分化潛能及種系傳遞功能都相似。胚胎干細胞的發育等級較高，屬全能干細胞。第31頁，課件共78頁，創作于2023年2月2）成體干細胞(somaticstemcell)成體干細胞是一類成熟較慢但能自我維持增殖的未分化的細胞，這種細胞存在于各種組織的特定位置上，一旦需要,這些細胞便可按發育途徑,先進行細胞分裂,然后經過分化產生出另外一群具有有限分裂能力的細胞群。成體干細胞的發育等級較低，是多能或單能干細胞。第32頁，課件共78頁，創作于2023年2月成體干細胞(somaticstemcell)造血干細胞(hematopoieticstemcell，HSC)骨髓間質干細胞(mesenhymalstemcell)神經干細胞(neuralstemcell，NSCs)肌肉干細胞(musclestemcell)成骨干細胞(osteogenicstemcell)內胚層干細胞(endodermalstemcell)視網膜干細胞(retinalstemcell)第33頁，課件共78頁，創作于2023年2月造血干細胞在適當的條件下，骨髓中的造血干細胞能夠分裂形成兩種類型的細胞：一種,仍然作為干細胞，但另一種成為祖細胞(progenitorcell),即次一級的干細胞，又稱為爆發集落形成單位（burstformingunits,BFUs）和集落形成單位（colony-formingunits,CFUs）,因為它們可分裂形成多種類型的細胞群。第34頁，課件共78頁，創作于2023年2月第35頁，課件共78頁，創作于2023年2月a)單能干細胞（Monopotentialstemcell）單能干細胞也稱專能、偏能干細胞，這類干細胞只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化，如上皮組織基底層的干細胞、肌肉中的成肌細胞。單能干細胞是發育等級最低的干細胞。第36頁，課件共78頁，創作于2023年2月多能干細胞具有分化出多種細胞組織的潛能，但失去了發育成完整個體的能力，發育潛能受到一定的限制。骨髓多能造血干細胞是典型的例子，它可分化出至少十二種血細胞，但不能分化出造血系統以外的其它細胞。b)多潛能干細胞(pluripotentstemcells)第37頁，課件共78頁，創作于2023年2月b)多潛能干細胞(pluripotentstemcells)第38頁，課件共78頁，創作于2023年2月Whydoresearchersstudystemcells?Forrepairingtissuedamagecausedbydiseaseorinjury,including:Diseasesthatimpairbrainfunction,suchasAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdiseaseSpinalcordinjuriesBlooddiseases,includingleukemiasBurns第39頁，課件共78頁，創作于2023年2月（二）影響細胞分化的因素1）胞外信號分子對細胞分化的影響,2）細胞記憶與決定果蠅成蟲盤(imaginaldisc)3）受精卵細胞質的不均一性對細胞分化的影響4）細胞間的相互作用與位置效應5）環境對性別決定的影響6）染色質變化與基因重排對細胞分化的影響第40頁，課件共78頁，創作于2023年2月1）胞外信號分子對細胞分化的影響近端組織的相互作用：一部分細胞會影響周圍細胞使其向一定的方向分化，這種作用稱～。旁分泌產生的信號分子旁泌素來實現；例證：視泡遠端因子：內分泌（激素）第41頁，課件共78頁，創作于2023年2月2)細胞記憶和決定

(1)細胞記憶：細胞將信號分子的作用儲藏起來，以決定分化的能力。（memoryfate）（2）細胞記憶方式：

正反饋途徑（positivefeedbackloop）

染色質結構變化（e.g.,常染色質和異染色質）第42頁，課件共78頁，創作于2023年2月第43頁，課件共78頁，創作于2023年2月(2)細胞決定（Determination）：是指細胞在發生可識別的分化特征之前，就已確定了未來的發育命運，并向著特定方向分化，稱為細胞決定。3）受精卵細胞質的不均一性對細胞分化的影響4）細胞間的相互作用與位置效應5）環境對性別決定的影響6）染色質變化與基因重排對細胞分化的影響第44頁，課件共78頁，創作于2023年2月第二節癌細胞(Cancercell)一、癌細胞的基本特征二、癌基因與抑癌基因三、癌癥產生是基因突變積累的結果四、腫瘤干細胞第45頁，課件共78頁，創作于2023年2月比喻：動物體（人）—一個特殊的“社會”（society）;

細胞—“社會”中的個體（individuals）;

原則—“個體”的自我犧牲（self-sacrifice）;

癌細胞—“社會”中的“不軌分子”（違反上述原則，“瘋狂增殖”）。相關事件：基因突變；DNA復制；DNA修復；細胞周期；細胞凋亡；細胞分化；基因調控；……第46頁，課件共78頁，創作于2023年2月

過程：致癌因子（carcinogens）：環境的，遺傳的，內源的，……相關基因（cancer-criticalgenes）的突變基因突變的積累基因表達譜式的改變細胞活動的異常（周期，粘附性，凋亡，移動性，……）癌細胞的產生第47頁，課件共78頁，創作于2023年2月癌癥是細胞正常分化機制失控而而成為不衰老的永生的細胞。體細胞基因組的改變（突變的積累）；癌癥是由眾多因素引發的“基因病”（genedisorder）（體細胞）；有別于通過性細胞傳遞的“遺傳病”（geneticdisorder）復雜性：美國“攻克癌癥”的十年計劃的失敗第48頁，課件共78頁，創作于2023年2月一、癌細胞的特征良性腫瘤（benign）：不轉移腫瘤（tumor）（分裂失控）惡性腫瘤（malignant）:轉移、侵潤上皮組織：癌（carcinoma）結締組織和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)癌（cancer）第49頁，課件共78頁，創作于2023年2月第50頁，課件共78頁，創作于2023年2月二、癌細胞的主要特點（一）形態1.細胞外形改變微絨毛、絲足和片足縮回，細胞表面圓泡增加，細胞外形變圓。第51頁，課件共78頁，創作于2023年2月2.細胞骨架結構紊亂微管變短、排列紊亂，微絲也發生異常結構3.核異常核的大小和形態發生改變，參差不齊；核型明顯異常、發生基因擴增或缺失染色體發生丟失、重復、易位。第52頁，課件共78頁，創作于2023年2月4.質膜結構發生變化間隙連接減少或消失，細胞通訊受阻；細胞表面受體活性發生改變、信號轉導途徑收到影響。第53頁，課件共78頁，創作于2023年2月（二）生理變化1、無限分裂:Hela細胞2、接觸抑制現象喪失第54頁，課件共78頁，創作于2023年2月3、細胞粘著性減弱分泌纖粘連蛋白能力減弱或缺失4、貼壁性下降癌細胞的細胞外基質中的葡糖胺聚糖合成減少。5、易于被凝聚素凝聚細胞膜結構發生改變受體在膜上的運動性增強第55頁，課件共78頁，創作于2023年2月（三）生物化學變化1、質膜的化學成分發生改變2、高爾基體成分發生變化3、纖連蛋白分子減少4、產生新的抗原5、生長因子的需求降低。第56頁，課件共78頁，創作于2023年2月二、癌基因與抑癌基因（cancer-criticalgenes）1.原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）原癌基因：可促進細胞增殖的正常基因,其功能獲得性突變形式為癌基因,具有促使細胞發生癌變的能力。癌基因：通常表示為原癌基因的突變體,這些基因編碼的蛋白使細胞的生長失去控制,并轉變成癌細胞,故稱癌細胞。第57頁，課件共78頁，創作于2023年2月癌基因的發現Roussarcomavirus(攜帶Src基因），能引起雞癌變；雞的細胞中發現也有Src的同源基因，編碼一種調控細胞分裂的蛋白激酶。眾多的逆轉錄病毒中均有細胞中相應的癌基因；分別稱為：病毒癌基因（v-oncogenes）細胞癌基因（c-oncogenes）。種類：生長因子及其受體；信號轉導通路中的蛋白；轉錄因子；細胞周期調控蛋白；細胞凋亡相關蛋白，etc.第58頁，課件共78頁，創作于2023年2月癌基因的種類I>蛋白激酶

c-oncogenes

II>生長因子與生長因子受體癌基因的蛋白產物與生長因子或生長因子受體很相似-----促進細胞增殖。III>核癌蛋白直接與DNA結合……第59頁，課件共78頁，創作于2023年2月2.抑癌基因（tumor-suppressorgenes）抑癌基因：細胞中一類基因與遏制細胞增殖有關，這類基因的缺失或失活，也可引起細胞癌變，這類基因稱為抑癌基因。發現：(1)瘤細胞雜交的實驗啟示癌細胞的惡性生長與某染色體上的的特定基因丟失有關。(2)RB基因的發現RB基因在幾乎所有的細胞中表達，細胞分裂中起作用；第60頁，課件共78頁，創作于2023年2月抑癌基因功能相關腫瘤Rb轉錄調節因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結腸癌p53轉錄調節因子星狀細胞瘤、膠質母細胞瘤、結腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌WT負調控轉錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤NF-1GAP，rasGTP酶激活因子神經纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經纖維瘤

第61頁，課件共78頁，創作于2023年2月Rb基因的調控機理Rb基因對腫瘤的抑制作用與轉錄因子（E-2F）有關。E-2F是一類激活轉錄作用的活性蛋白，在

G0、G1期，低磷酸化型的

Rb蛋白與

E-2F結合成復合物，使

E-2F處于非活化狀態；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結合狀態的E-2F變成游離狀態，細胞立即進人增殖階段。當Rb基因發生缺失或突變，喪失結合、抑制E-2F的能力，于是細胞增殖活躍，導致腫瘤發生。

第62頁，課件共78頁，創作于2023年2月第63頁，課件共78頁，創作于2023年2月第64頁，課件共78頁，創作于2023年2月視網膜母細胞瘤（retinoblastoma）：視網膜中神經前體細胞癌變產生；視網膜母細胞瘤（retinoblastoma）是由于RB

基因突變失活而引起的；第65頁，課件共78頁，創作于2023年2月視網膜體細胞純合子細胞發生成視網膜瘤視網膜體細胞純合子細胞發生成視網膜瘤第66頁，課件共78頁，創作于2023年2月第67頁，課件共78頁，創作于2023年2月（3）p53基因50％的腫瘤中發現p53的突變；作用：細胞周期調控；促進細胞凋亡；維持遺傳穩定性（p53突變使細胞逃脫DNA損傷的監控系統而進入分裂）第68頁，課件共78頁，創作于2023年2月控制細胞生長和增殖并與腫瘤發生有關7類蛋白第69頁，課件共78頁，創作于2023年2月第70頁，課件共78頁，創作于2023年2月3