關于血糖干預與心血管事件循證醫學的啟示第1頁，課件共41頁，創作于2023年2月ACCORD(N=10251)血糖干預與心血管收益的重要臨床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008PioglitazoneRosiglitazoneDCCT(N=1441)1983首次探討“控制血糖能否預防糖尿病并發癥？特定降糖藥，特定血糖目標是否降低大血管并發癥？控制血糖可減少1型糖尿病患者微血管并發癥第2頁，課件共41頁，創作于2023年2月目錄UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點第3頁，課件共41頁，創作于2023年2月糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）

——降糖領域里程碑之一設計:1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，無視網膜、腎臟病變的一級預防隊列726例，和病程多達l5年、合并微血管瘤但非增殖性視網膜病變、微量白蛋白尿的二級預防隊列715例）隨機分配為傳統治療組和強化治療組平均隨訪6.5年

目的：確定強化治療對1型糖尿病慢性并發癥的發生和（或）進展的影響第4頁，課件共41頁，創作于2023年2月HbA1c作為降糖目標——DCCT的發現DCCT:NEnglJMed1993;329:977–86HbA1c(%)0678910111240128165微量白蛋白尿的風險視網膜病變的風險0678910111240128165每1000人×年微血管并發癥隨HbA1c增加而增加第5頁，課件共41頁，創作于2023年2月降低HbA1c可減少微血管并發癥的發生微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24hNEnglJMed1993;329:977–8600302010246810年微量白蛋白尿視網膜病變00604020246810強化平均HbA1c=9.1%常規平均HbA1c=7.3%39%

76%患病者比例（%）患病者比例（%）**第6頁，課件共41頁，創作于2023年2月EDIC研究(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)即糖尿病干預和并發癥流行病學研究：對參加DCCT研究的1型糖尿病隊列人群的觀察性隨訪研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究將亞臨床動脈粥樣硬化作為指標，用超聲檢測頸動脈內膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情況、內膜中層厚度，以及與心血管事件的關系。“記憶效應”的提出：DCCT/EDIC研究第7頁，課件共41頁，創作于2023年2月DCCT/EDIC研究HbA1c變化情況DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.常規組7.8±1.3強化組7.9±1.3常規組9.1±1.5強化組7.4±1.1第8頁，課件共41頁，創作于2023年2月DCCT/EDICStudyResearchGroup.

NEnglJMed.2005;353:2643-53.

AnyinitialCVevent*Time(years)42%Risk(9%–63%)P=0.0257%Risk(12%–79%)P=0.02CVdeath,nonfatalMI,stroke*52events31events25events11events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520

DCCTendsDCCTendsA1C7.4%vs9.1%*CumulativeincidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC：

強化降糖長期效應－心血管終點改善第9頁，課件共41頁，創作于2023年2月UKPDS研究——降糖領域里程碑之二目的：①藥物強化治療降低血糖、血壓能否減少心血管和微血管的并發癥。②各種磺脲類藥物、雙胍類藥物(二甲雙胍)或胰島素應用是否具有特殊的治療利弊。方法：血糖控制組強化組常規組血壓控制組強化組常規組新診斷2型DMFBG<6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG<15mmol/LHbA1c：7.9%BP<150/80mmHgBP<180/105mmHg第10頁，課件共41頁，創作于2023年2月UKPDS的遺憾:心肌梗死無顯著下降Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.心肌梗死p=0.052102030003691215研究隨訪時間：年受累患者的比例%3867新診斷的2型糖尿病患者年齡中位數為54平均隨訪時間：10年以上常規組強化組第11頁，課件共41頁，創作于2023年2月UKPDS30年隨訪結果1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲類/胰島素門診調查表1,010磺脲類/胰島素880常規治療門診379常規治療2,79二甲雙胍門診調查表136二甲雙胍平均年齡

62±8死亡率44%(1,852)脫落病例3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.調查表第12頁，課件共41頁，創作于2023年2月

最初強化降糖組心肌梗死風險發生顯著下降UKPDS80.NEngJMed2008;359.15%Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-upConventionaltherapyIntensiveglycemiccontrol第13頁，課件共41頁，創作于2023年2月終點事件：強化血糖控制的“記憶”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要終點19972007任何糖尿病相關終點RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2008;359.早期血糖控制帶來長久收益第14頁，課件共41頁，創作于2023年2月DCCT和UKPDS的經驗:

強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價UKPDS(2型糖尿病)發生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發作次數/100病人年強化組常規組第15頁，課件共41頁，創作于2023年2月目錄UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點第16頁，課件共41頁，創作于2023年2月ACCORD——強化降糖的探索降壓降脂強化SBP<120mmHg標準SBP<140mmHg貝特類安慰劑強化降糖n=5128HbA1c<6.0%1,1781,1931,3831,324標準降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：強化降糖是否能夠降低

2型糖尿病并發癥的風險計劃隨訪8年降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，β-阻滯劑，CCBs，ARBs一級終點：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死二級終點：總死亡率，微血管預后，生活質量評分，費用ACCORD=ActiontoControlCardiOvascularRiskinDiabetes2×2析因設計第17頁，課件共41頁，創作于2023年2月ACCORD研究結果強化組患者所占百分率標準組患者所占百分率一級終點首發非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235）首發非致死性腦梗死3.0（152）2.4（124）心血管死亡2.6（135）1.8（94）二級終點全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均隨訪3.5年后結果n=10,251TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056第18頁，課件共41頁，創作于2023年2月TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;10:1056ACCORD研究：HbA1c<6.5%帶來的風險123456051015全因死亡率：%常規：平均HbA1c=7.5%強化：平均HbA1c=6.4%治療時間：年強化降糖全因死亡率>常規治療n=10,251第19頁，課件共41頁，創作于2023年2月強化組常規組HbA1c水平（中位數）6.4%7.5%藥物聯合情況（聯用3-5種降糖藥物）70%45%使用胰島素情況77%55%口服藥與胰島素聯合情況62%18%嚴重低血糖(需治療的低血糖事件)10.5%3.5%體重增加(10公斤以上)28%14%ACCORD研究強化與標準組比較NEnglJMed2008;10:1056第20頁，課件共41頁，創作于2023年2月ADVANCE研究目的：

探討強化控糖治療對2型糖尿病患者血管預后的影響。方法：

將11,140例2型糖尿病患者隨機分入標準控糖組和強化控糖組，強化組目標HbA1c為6.5%。主要終點為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（腎病及糖尿病視網膜病變）的復合終點。

第21頁，課件共41頁，創作于2023年2月強化組無明顯大血管收益ADVANCE:NEnglJMed2008;358:2560-72.5101520隨訪時間（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常規控制強化控制累積發生率%p=0.32第22頁，課件共41頁，創作于2023年2月VADT研究：退伍軍人糖尿病對照研究目的：研究強化降糖治療對2型糖尿病患者心血管發生率的影響。對象：

1791例2型糖尿病,經降糖治療但效果不佳者。方法：隨機分為強化組和常規降糖組，隨訪7.5年（平均6年）。第23頁，課件共41頁，創作于2023年2月VADT：強化降糖沒有帶來大血管收益1.00.80.6p=0.142468一級終點*生存概率*任何初次發生的心血管復合事件，其中心血管事件包括已就診的心肌梗死，腦卒中，心源性死亡，新發充血性心力衰竭，心外科干預，腦血管或外周血管事件等等隨訪中位數5.6年，最長7.5年n=1791強化常規NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.第24頁，課件共41頁，創作于2023年2月VADT研究：

心血管事件風險隨病程延長顯著增高心血管事件風險比糖尿病病程（年）

036912151821241.41.21.00.80.60.4VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風險比關系P<0.0001Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第25頁，課件共41頁，創作于2023年2月VADT：低血糖是心血管事件的危險因素既往事件年齡肌酐低血糖HDLHbA1cRRP值3.068（1.721，5.470）0.00012.112（1.536，2.905）<.00011.788（1.360，2.351）<.00013.726（1.240，10.366）0.01170.193（0.053，0.700）0.01231.182（1.009，1.386）0.0387心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析結果0246810對心血管有益對心血管有害Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第26頁，課件共41頁，創作于2023年2月美國三大學術機構發表聯合聲明為降糖解惑美國糖尿病學會（ADA）美國心臟學會（AHA）美國心臟病學會基金會（ACCF）ACCORD,ADVANCE和VADT研究的結果是什么？ACCORD研究強化治療組死亡率增加的可能解釋？強化治療為何未獲得預期心血管收益？研究結果對臨床診治的啟示？第27頁，課件共41頁，創作于2023年2月目錄UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點第28頁，課件共41頁，創作于2023年2月三項研究的基線資料比較ACCORDADVANCEVADT人數10，25111，1401，791平均年齡626660.4糖尿病病程10年8年11.5年合并心血管疾病比例35%32%40%體重指數32.22831.3吸煙比例9.9%8%17%抗血小板藥使用率54.5%75.5%48%62%76%93%第29頁，課件共41頁，創作于2023年2月三項研究的強化降糖試驗結果ACCORDADVANCEVADT基線HbA1c中位數（%）8.17.29.4實際HbA1c中位數（%）6.4vs.7.56.3vs.7.06.9vs.8.5主要終點的定義非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡微血管終點與大血管終點（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要終點HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管終點0.94（0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）第30頁，課件共41頁，創作于2023年2月強化治療組vs.常規治療可能解釋嚴重低血糖（需要藥物治療的低血糖事件）

10.5%vs.3.5%低血糖的發生率更高胰島素、噻唑烷二酮類應用以及藥物聯用的情況更加嚴重70%vs.45%未察覺的各種藥物較高劑量時的相互作用體重增加（10公斤以上）

28%vs.14%體重增加更加明顯ACCORD研究強化治療組

死亡率增加的可能解釋第31頁，課件共41頁，創作于2023年2月強化降糖為何未獲得預期臨床收益？

——與血糖干預時機有關0UKPDS平均病程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT隨訪30年后，與常規組相比顯著降低心血管并發癥風險強化降糖與常規治療對心血管并發癥無顯著差異強化降糖較常規治療死亡率增加強化降糖與常規治療對心血管并發癥無顯著差異盡管降糖藥物相似，病程越長強化治療的收益越低第32頁，課件共41頁，創作于2023年2月對于已發生心血管并發癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風險管理中的一部分臨床試驗顯示，多重危險因素干預對于預防心血管疾病的價值卒中危險減少56%冠心病減少37%降壓舒張壓每下降10mmHg全因死亡率降低9%嚴重心血管事件降低21%LDL-C每下降1mmol/L調脂Lancet，1990，335：765-74.Lancet，2008，371：117-25.UKPDS35,BMJ2000;321:405-12.卒中風險下降12%心梗風險下降14%糖化血紅蛋白每降低1%降糖風險下降？？%其他尿酸？同型半胱氨酸？…第33頁，課件共41頁，創作于2023年2月T2DM患者的血糖管理策略需個體化

應評估患者的危險分層AnnInternMed.2011;154:554-559.制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評估患者高血糖事件并發癥的危險和治療的危險，以及共病、精神狀態和經濟狀況等第34頁，課件共41頁，創作于2023年2月ADVANCE,ACCORD和VADT研究:

血糖目標值的意義一般來說，HbA1c

適當的目標值為

<7%一些患者應該采用個體化的血糖目標值:HbA1c

目標值低于7%：T2DM病程短、預期壽命長并且不伴有明顯心血管疾病的患者，可能能夠從中獲得更多微血管益處HbA1c

目標值

>7%：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短、T2DM病程長，具有更多微血管和大血管并發癥的患者平衡益處和風險：當設立個體化的血糖目標值后應長期維持血糖控制DiabetesCare2009;32:187–192. ADA,AHA和ACC三大學會通過對ADVANCE,ACCORD以及VADT研究結果的審核，提出建議：ADA:美國糖尿病學會AHA:美國心臟學會ACC:美國心臟病學會第35頁，課件共41頁，創作于2023年2月2013年ADA指南：同樣在降糖目標值后列出了補充說明血糖項目目標值A1C<7.0%*餐前毛細血管血漿葡萄糖水平70–130mg/dl*(3.9–7.2mmol/l)餐后毛細血管血漿葡萄糖峰值?<180mg/dl*(10.0mmol/l)*應根據患者具體情況不同選擇合適的降糖目標值：糖尿病病程長短無意識低血糖預期年齡/壽命個別患者的自我要求共病情況根據患者具體情況不同，可以選擇相對嚴格或寬松的血糖目標值已知CVD或微血管并發癥進展情況如A1C未達目標值，可選擇餐后血糖作為治療目標?餐后血糖應該在開始經進餐后