中藥藥劑學第20章ok第一頁，共39頁。

一、中藥制劑穩定性研究的意義藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩定。藥物受各種因素影響會分解、變質，甚至產生毒性物質危及患者的健康和生命安全在新藥的研發和制備過程中，穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之一2第二頁，共39頁。

二、中藥制劑穩定性研究的內容

藥物制劑由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量或效價、色澤產生變化。物理性質的變化，如混懸劑中顆粒結塊、乳劑的分層、破裂等。物理穩定性變化化學穩定性變化生物穩定性變化3第三頁，共39頁。

第二節影響中藥制劑穩定性的因素及穩定化方法

一、藥物的化學降解途徑二、影響中藥制劑穩定性的因素三、中藥制劑穩定化的方法4第四頁，共39頁。

一、藥物的化學降解途徑水解酯類、酰胺類、苷類氧化烯醇、多烯、芳胺類、酚噻嗪類光化降解吡啶類噻嗪類喹諾酮類其他異構化聚合脫羧化學降解途徑5第五頁，共39頁。

pH值廣義酸堿催化溶劑離子強度表面活性劑溫度光線空氣金屬離子包裝材料微生物處方因素外界因素

二、影響中藥制劑穩定性的因素6第六頁，共39頁。pH的影響

pH對速度常數K的影響可用下式表示：k0表示水分子的催化速度常數

kOHˉ分別表示

OHˉ的催化速度常數kH+分別表示H+的催化速度常數處方因素7第七頁，共39頁。廣義酸堿催化

有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽均為廣義的酸堿。

給出質子的物質叫廣義的酸；接受質子的物質叫廣義的堿；根據Bronsted-Lowry酸堿理論處方因素8第八頁，共39頁。溶劑的影響非水溶劑介電常數的對易水解藥物的穩定性影響：K為速度常數ε為介電常數ZA，ZB分別為發生反應的A、B兩種離子或藥物所帶的電荷k∞為溶劑ε趨向∞時的速度常數處方因素9第九頁，共39頁。離子強度的影響離子強度對降解速度的影響：

K為速度常數ZA，ZB分別為發生反應的A、B兩種離子所帶的電荷K0是μ=0時的速度常數μ是溶液的離子強度處方因素10第十頁，共39頁。表面活性劑的影響

表面活性劑在溶液中形成膠束，形成一層所謂“屏障”，阻止攻擊離子進入膠束與藥物反應使穩定性的增加。但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，故須通過實驗，正確選用表面活性劑。處方因素11第十一頁，共39頁。溫度的影響一般來說，溫度升高，反應速度加快。Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應速度之間的關系：外界因素A為頻率因子；E為活化能；R為氣體常數；T為絕對溫度；12第十二頁，共39頁。空氣的影響藥物制劑受到溶解在水中或者存在于藥物容器空間中的氧的影響，發生緩慢氧化反應。外界因素藥物顏色加深或變色產生不良氣味生成有害物質13第十三頁，共39頁。光線的影響有些藥物分子受光線輻射作用使分子活化而產生分解的反應叫光化降解(photodegradation)。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。外界因素

硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶14第十四頁，共39頁。金屬離子的影響外界因素金屬離子對藥物的氧化、光降解有明顯的催化作用金屬離子也可以與藥物形成復合物，使其降解15第十五頁，共39頁。包裝材料的影響

常用的包裝容器材料有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。但同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，如水蒸氣和氧氣可以透過塑料進入包裝內部，內部的水分和揮發性藥物也可能透出。外界因素16第十六頁，共39頁。微生物微生物廣泛存在于自然界，藥物原料本身和藥物制劑生產、儲存過程都極易引入微生物，在適宜條件下微生物生長繁殖會影響藥物質量，甚至失去藥效，若微生物代謝產生有毒物質則會引起不良反應，危及患者生命。外界因素17第十七頁，共39頁。

三、中藥制劑穩定化的方法控制金屬離子制成固體制劑改進工藝制成包合物或微粒給藥系統調節pH值降低溫度避光驅氧或加抗氧劑改變溶劑制成衍生物18第十八頁，共39頁。調節pH值

藥物水解可受到H+和OHˉ的顯著影響，通過測定不同pH下藥物降解反應的速率常數，是研究制劑處方首先要解決的問題。以logk對pH作圖，繪制pH-反應速率曲線，曲線的轉折點就是藥物最穩定的pH值，即(pH)m。中藥液體制劑pH值的調整要考慮制劑的穩定性，還要考慮藥物溶解度和藥效及人體適應性

三、中藥制劑穩定化的方法19第十九頁，共39頁。降低溫度

中藥制劑制備過程中，往往需要提取、濃縮、干燥、滅菌等高溫下的操作，這時應注意溫度對有效成分穩定性的影響。在保證滅菌完全的情況下縮短滅菌時間或降低滅菌溫度選用不經高溫過程的前處理和滅菌工藝，如超臨界CO2萃取技術和輻射滅菌法針對具體藥物，設計適宜劑型，制定合理的工藝，成品要低溫貯藏以保證質量

三、中藥制劑穩定化的方法20第二十頁，共39頁。改變溶劑

在水中很不穩定的藥物，可用極性小且介電常數低的溶劑加入適量非水溶劑以延緩藥物的水解

可用適宜的增溶劑、助溶劑、潛溶劑等改善藥物溶解性較好的溶解性和分散性、化學性質穩定、不影響藥效和含量測定、毒性小

三、中藥制劑穩定化的方法21第二十一頁，共39頁。避免光線采用棕色玻璃瓶包裝或在容器內襯墊黑紙、避光保存等對光敏感的中藥制劑，制備過程中要避光操作膠囊劑的囊材和片劑的包衣材料中加入遮光劑可減少藥物的光化降解

三、中藥制劑穩定化的方法22第二十二頁，共39頁。驅逐氧氣、添加抗氧劑添加抗氧劑、協同劑等方法來降低或消除氧氣對藥物的影響將蒸餾水煮沸5分鐘應并立即使用儲存在密閉容器中在溶液中，容器中通入惰性氣體如二氧化碳、氮氣

三、中藥制劑穩定化的方法23第二十三頁，共39頁。控制微量金屬離子選用純度較高的原輔料操作過程中避免與金屬器具的接觸加入螯合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸

三、中藥制劑穩定化的方法24第二十四頁，共39頁。制成固體制劑供注射用的制劑可制成注射用無菌粉末供口服用的制劑可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑應注意固體化過程（中藥提取液的濃縮和干燥）中對有效成分的影響，盡量采用低溫或快速干燥法

三、中藥制劑穩定化的方法25第二十五頁，共39頁。改進制備工藝采用超臨界CO2萃取技術可一定程度避免有效成分降解個別對濕、熱、光均很敏感的藥物，可采用聯合式壓制包衣制成包衣片采取適宜的制劑工藝和采用新技術、新方法有助于改善和提高中藥溶液劑的穩定性

三、中藥制劑穩定化的方法26第二十六頁，共39頁。制成包合物或微粒給藥系統

許多藥物都可做成包合物，或制備成微囊、微球、納米粒、脂質體等微粒給藥系統改善其溶解度，提高其穩定性。

三、中藥制劑穩定化的方法27第二十七頁，共39頁。制成穩定的衍生物對于在水溶液中不穩定的藥物，可制備成穩定的衍生物，如難溶性鹽、酯類、酰胺類將有效成分制成前體藥物也可提高其穩定性，改變藥物體內過程，降低毒副作用與刺激性

三、中藥制劑穩定化的方法28第二十八頁，共39頁。第三節

中藥制劑的穩定性考察方法一、穩定性試驗目的、要求考察項目二、穩定性試驗法三、經典恒溫試驗29第二十九頁，共39頁。一、穩定性試驗目的、要求與重點考察項目穩定性試驗的目的考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據通過試驗建立藥品的有效期30第三十頁，共39頁。

二、穩定性試驗方法影響因素試驗加速試驗長期試驗31第三十一頁，共39頁。三、經典恒溫試驗將樣品分別置于不同溫度的恒溫容器中，定時取樣測定含量以同一溫度下藥物濃度或濃度的其他函數對時間作圖，判斷反應級數求出各溫度的反應速率常數k1，k2，k3等以lnk對1/T作圖，所得直線外推至室溫得k25℃將k25℃帶入藥物降解反應速率方程即可求出藥物在室溫下的半衰期和有效期32第三十二頁，共39頁。有效期和半衰期的含義及計算

藥物含量降低10%所需的時間（即t0.9）為有效期藥物含量降低50%所需的時間（即t1/2）為半衰期33第三十三頁，共39頁。第四節中藥固體制劑的穩定性一、中藥固體制劑吸濕二、中藥固體制劑分解平衡三、固體制劑穩定性試驗的特殊要求34第三十四頁，共39頁。一、中藥固體制劑吸濕

是衡量藥物和中藥固體制劑吸濕性的重要指標，CRH與吸濕性成反比。防止吸濕的方法

減少制劑原料中的雜質，以降低其吸濕性

加入適宜輔料或吸水劑

將散劑改制成顆粒劑，以減少表面積

可起到顯著的防濕效果；采用防濕包裝臨界相對濕度35第三十五頁，共39頁。

二、中藥固體制劑的分解平衡

若固體制劑分解中若出現平衡現象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程：36第三十六頁，共39頁。三、固體制劑穩定性試驗的特殊要求

根據固體藥物制劑穩定性的特點，其穩定性試驗有一些特殊要求，如：每個樣品必須測定水分加速試驗過程中也要測定樣品必須置于密封容器內試驗溫度不宜過高等37第三十七頁，共39頁。1.不能防止藥物氧化的方法是（）A降低溫度