中樞神經系統藥理第一頁，共28頁。中樞神經系統藥理鎮靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經系統退行性疾病藥12346解熱鎮痛抗炎藥鎮痛藥抗精神失常藥5第二頁，共28頁。第十二章鎮靜催眠藥（sedatives－hypnotics）第三頁，共28頁。定義鎮靜催眠藥（sedative-hypnotics)

通過抑制中樞神經系統而達到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。對中樞神經系統具有劑量依賴性抑制作用。3月21日－－世界睡眠日第四頁，共28頁。失眠是指患者自訴的睡眠發生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質和量不能滿足個體的生理需要；加之對失眠所持心態的影響，導致白日產生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調癥狀，使白日工作能力減退它是除疼痛以外最常見的臨床癥狀。據美國調查，估計失眠人數占人口的30％～50％，我國調查研究顯示約為45.4%。

第五頁，共28頁。鎮靜催眠藥分類

苯二氮卓類中效類：勞拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效類：三唑侖、迷達唑侖長效類：地西泮、氟西泮巴比妥類

(barbiturates)其他水合氯醛等第六頁，共28頁。第一節苯二氮卓類藥(Benzodiazepine)

苯二氮卓類藥是目前臨床應用最廣泛的抗焦慮及鎮靜催眠藥，具有抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌松作用。第七頁，共28頁。1.抗焦慮作用→2.鎮靜催眠：地西泮、氯氮卓（利眠寧）、艾司唑侖（舒樂安定）3.抗驚厥(地西泮、三唑侖)抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統縮短入睡時間，延長睡眠持續時間，減少覺醒次數用于：破傷風、子癇、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對癲癇持續狀態地西泮靜注為首選方案。抑制脊髓多突觸反射用于腦血管意外、脊髓勞損引起的肌強直及局部關節病變、腰肌勞損及內窺鏡檢查所致的肌肉痙攣焦慮癥[藥理作用及臨床應用]小大劑量第八頁，共28頁。鎮靜催眠藥的優點：

（1）對快動眼睡眠(REM)的影響較小，停藥后反跳性快動眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性、戒斷癥狀亦較輕；（2）使NREMS的2期延長，4期縮短，減少夜驚、夜游第九頁，共28頁。鎮靜催眠藥的優點：

（3）幾無肝藥酶誘導作用，不影響其他藥物代謝；（4）治療指數高，對呼吸、循環影響小，安全范圍大；無麻醉作用基于以上優點目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮靜催眠。第十頁，共28頁。[作用機制]

（1）增強GABA能神經傳遞功能和突觸抑制效應，增加氯離子通道開放的頻率（2）增強GABA與GABA-R結合第十一頁，共28頁。S.M.Paul,1995GABAAReceptorStructureBenzodiazepinesAgonistsAntagonists-InverseAgonistsDBIPeptidesConvulsantsPicrotoxinTBPSCl-GABAAgonistsMuscimolGABAAntagonistsBicucullineBarbituratesNeuroactiveSteroidsAlcoholsAnesthetics第十二頁，共28頁。

GABAA受體：配體門控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統、中腦、腦干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受體GABA受體氯離子通道Cl-GABA+++機制：增加氯離子通道開放的頻率第十三頁，共28頁。[體內過程]口服吸收完全，肌肉注射吸收緩慢而不規則。欲快速顯效時，應靜脈注射。血漿蛋白結合率較高（地西泮為99%）。主要在肝藥酶作用下進行生物轉化，部分藥物在體內形成活性代謝產物，其半衰期比母體藥物更長。存在肝腸循環，連續使用易蓄積。第十四頁，共28頁。第十五頁，共28頁。[不良反應]中樞神經反應（嗜睡、乏力、頭痛，大劑量偶致共濟失調、震顫）耐受性和依賴性。呼吸及心血管抑制(靜注過快)，如心動過緩、低血壓。過量可致急性中毒，出現運動失調、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現。用氟馬西尼（Flumazenil）救治。安全范圍大，不良反應較輕。第十六頁，共28頁。奧沙西泮（oxazepam，舒寧）短效，焦慮及失眠，老年人及腎功能不良者硝西泮（nitrazepam,硝基安定）失眠、癲癇，兒童肌陣攣性發作氟西泮（flurazepam,氟安定）長效，作用快、強而持久，用于失眠氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠寧）長效，用于焦慮癥及失眠，有蓄積性三唑侖（triazolam）短效，鎮靜催眠作用顯著，速效、強效、短效失眠和焦慮癥第十七頁，共28頁。第二節巴比妥類藥

(barbiturates)

巴比妥類為巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身無催眠作用，第五位碳原子上的兩個氫被取代后，才有鎮靜催眠作用。如：C5被苯環取代，則作用時間長，并有抗癲癇作用（如苯巴比妥），C5側鏈有分支（異戊巴比妥）或雙鍵（司可巴比妥）則脂溶性高、起效快、作用強而短。C2位氧被硫取代（硫噴妥）則脂溶性更高、起效更快，作用更強而短。barbiturates第十八頁，共28頁。巴比妥類藥物的作用及用途類別藥物顯效時間（h）作用維持時間（h)主要用途長效類苯巴比妥0.5～16～8鎮靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇中效類異戊巴比妥0.25～0.33～6鎮靜、催眠短效類司可巴比妥0.252～3催眠、抗驚厥超短效類硫噴妥鈉靜注，立即0.2靜脈麻醉第十九頁，共28頁。[藥理作用和臨床應用]對神經系統的作用巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮靜劑量才有抗焦慮效果。作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現鎮靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。第二十頁，共28頁。[藥理作用和臨床應用]

臨床用于焦慮不安、煩躁、甲狀腺功能亢進、高血壓、高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥，麻醉、麻醉前給藥。由于本類藥物的安全性遠不及苯二氮卓類，且易發生反跳現象和依賴性。因此，幾乎被苯二氮卓類取代。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續狀態，硫噴妥偶用于小手術或內窺鏡檢查時作靜脈麻醉。第二十一頁，共28頁。[藥理作用和臨床應用]對呼吸的影響催眠劑量的巴比妥對正常人呼吸影響不大，但對有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。第二十二頁，共28頁。[藥理作用和臨床應用]肝藥酶誘導作用苯巴比妥為肝藥酶誘導劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質激素、性激素、口服避孕藥、強心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環素等。苯巴比妥與其合用時，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時間。往往需要加大劑量才能奏效。第二十三頁，共28頁。[作用機理]部位：巴比妥類對腦干網狀結構上行激動系統有選擇性抑制作用，從而使大腦皮層細胞興奮性降低，進而轉入抑制。機理：增強GABA介導的Cl-內流，減弱谷氨酸介導的除極，與苯二氮卓類不同，是通過延長Cl-通道開放時間而增加Cl-內流，引起超極化。較高濃度時抑制Ca2+依賴性遞質釋放，呈現擬GABA作用第二十四頁，共28頁。[不良反應]

１、后遺作用(宿醉):服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現頭暈、困倦、思睡、精細運動不協調等。可能是消除緩慢、作用延緩至次日所致。

２、耐受性：其原因主要是神經組織產生適應，也與誘導肝藥酶，加速自身代謝有關。但是毒性作用并不耐受，過量仍中毒。第二十五頁，共28頁。３、成癮性：長期連續用藥后患者對該藥產生精神依賴和軀體依賴，導致對該藥的習慣和成癮，突然停藥易發生“反跳”現象，使快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續用藥。終致成癮，成癮后停藥戒斷癥狀明顯，表現為激動、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發作。應嚴格控制，避免長期應用。4、中毒：呼吸↓↓→循環功能↓↓解救：除毒，碳酸氫