氟喹諾酮類藥物簡述中南大學湘雅醫院藥學部張贊玲氟喹諾酮類抗菌藥物分類、作用機制化學結構和構效關系抗菌譜、耐藥機制臨床應用、不良反應及注意事項喹諾酮類藥物是近年來迅速發展起來的合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、結構簡單、給藥方便等特點。與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產、療效價格比高等優勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。目前濫用嚴重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。起源及發展簡史退市當前市售1996LEVAQUIN?左氧氟沙星AVELOX?莫西沙星TROVAN?曲伐沙星RAXAR?格帕沙星FACTIVE?吉米沙星TEQUIN?加替沙星ZAGAM?司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO?環丙沙星1987FLOXIN?氧氟沙星OMNIFLOX?替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸發展階段第一階段：1962年合成萘啶酸，不良反應多，已經淘汰。第二階段：1974年合成吡哌酸，對G-桿菌作用強，適用于尿路、腸道感染。第三階段：1984年氟喹諾酮類：諾氟沙星等問世。第四階段：司帕沙星、莫西沙星問世。

最新分類第一代萘啶酸、吡哌酸

對G-桿菌作用強，僅適用于尿路、腸道感染第二代諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星

對G-桿菌作用強，體內較穩定，毒性降低，可用于各系統感染

第三代左氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基礎上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌和結核桿菌的作用，安全性高，半衰期長第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星

在第三代基礎上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點：

抗菌譜廣抗菌活性強組織濃度高口服吸收好

無交叉耐藥不良反應少

FQNs的抗菌作用機制抑制細菌的DNA拓樸異構酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細菌DNA的復制而呈現殺菌作用。通過與細菌DNA、DNA回旋酶或拓撲異構酶Ⅳ發生交互作用形成三元復合物，誘導DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ發生構型改變，從而導致這種酶對DNA不能發揮正常的功能，最后導致DNA降解及菌體死亡。拓樸異構酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。拓撲異構酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ。母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化學結構和構效關系RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性氮雜環-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性氟甲喹第一代第二代第三代氟喹諾酮類氟喹諾酮母核研究發現，母核上為萘啶環的喹諾酮毒性一般比喹啉環的喹諾酮大

氟喹諾酮藥物構效關系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動力學分布活性所必需基團藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強控制抗菌強度以及抗G+菌活性OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性，組織親和力，細胞穿透力以及與DNA旋轉酶的結合影響藥物疏水性抗菌譜（G-）藥代動力學影響藥代動力學以及抗菌活性影響與旋轉酶的結合力氟喹諾酮各取代基與毒性的關系控制茶堿相互作用和遺傳毒性影響與旋轉酶的結合力，與副作用無明顯關系金屬離子鰲和作用如抗酸藥、牛奶、鐵離子二價陽離子等影響光毒性和遺傳毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影響尚未見報道控制與GABA的結合與茶堿的反應控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMeFQNs的抗菌譜及抗菌活性革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性革蘭陰性桿菌：殺菌劑對肺炎克雷伯菌、產氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細菌，流感桿菌敏感。對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細菌的抗菌活性差。體外實驗中，環丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。FQNs的抗菌譜及抗菌活性分支桿菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星對結核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結核藥物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結核活性和更高的生物利用度，其強度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細胞內外的結核菌有很好的殺菌作用。支原體、衣原體對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。嗜肺軍團菌耐藥性

近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內的廣泛應用，細菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。耐藥性增長最高者為大腸桿菌,對氟喹諾酮類耐藥株達50%以上葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細菌耐藥性略增多；奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降FQNs的耐藥形勢衛生部全國細菌耐藥監測網對大腸埃希菌的耐藥率監測：時間醫院數

環丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個別省市對環丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。FQNs耐藥性發生機制(1)

染色體基因突變靶酶(細菌DNA回旋酶)結構改變

細菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區或引起物理化學變化，干擾喹諾酮類―酶―DNA的相互作用。

DNA回旋酶基因突變通常產生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ同時發生變異造成的。FQNs耐藥性發生機制(2)

染色體基因突變胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少

喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴散作用進入細菌體內，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細菌攝取藥物的量減少而導致耐藥。一般引起低度耐藥。FQNs耐藥性發生機制(3)

染色體基因突變主動排出系統加強，促抗菌藥外排

細菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統，降低菌體內藥物的濃度而出現耐藥。這種機制是形成細菌多重耐藥的主要原因。FQNs耐藥性識發生機除制(3)質粒介濁導的耐遺藥耐藥質粒貢上基因編哭碼的產物見可保護細好菌DNA回旋酶飯免受FNQs的抑制對拓撲抗異構酶Ⅳ的保護留作用不曾明顯某些致突炎變質粒可稀使細菌染買色體突變抖率增高防止FQNs耐藥性的改發展臨床用藥嘆應有明確謀的應用指備征，不應雹用于輕微魔感染者和鑒沒有希望短獲得治療貝效果的感低染者。用藥前盡搭可能分離敬出病原菌江，并做藥薪敏試驗，放減少無根夠據預防用鼻藥。正規治療72h后，如癥疫狀、體征遇及實驗室獻檢查均無忍好轉或者捕有加重者建，可考慮盼換藥。掌握合適突的劑量與倆療程，不伯將本類藥米物作為局滲部外用藥但，防止誘珍發耐藥性腰?？咕幬鹞锱R床遺應用預箭警干預平措施——《關于抗菌稀藥物臨床衛應用管理狀有關問題拉的通知》衛辦醫壘政發〔200復9〕38號對主要煌目標細樓菌耐藥曬率超過30%的抗菌躍藥物，席應及時手將預警忌信息通恨報本機極構醫務艘人員。對主要逮目標細狐菌耐藥藝率超過40%的抗菌藥孔物，應慎緊重經驗用陜藥。對主要目誓標細菌耐悠藥率超過50%的抗菌中藥物，枯應參照浩藥敏試志驗結果等選用。對主要嫂目標細胞菌耐藥會率超過75%的抗菌藥耗物，應暫額停該類抗銹菌藥物的蕩臨床應用參，根據追跪蹤細菌耐嫂藥監測結住果，再決爆定是否恢捎復其臨床筐應用。FQN辭s的臨床森應用首選：銅綠假讀單胞菌綠所致尿檔路感染汗：環丙巾沙星細菌性前繳列腺炎：抱前列腺濃票度可達血捧濃度的0.5-吉3倍細菌性傾腸道感耀染腸桿菌興科或銅盾綠假單盛胞菌所告致骨/關節感末染：骨只組織濃敗度可達心血濃度源的0.3-漫2倍傷寒沙門觸菌：成人思患者炭疽芽仁孢桿菌可選：腸桿菌科帥或非發酵滴革蘭陰性積菌敗血癥作：FQN庭s血藥濃度與不高不宜選用貪：腦膜炎及餓顱內感染忠：要求最嗎大治療劑灑量，容易佛發生ADR感染性戲心內膜躺炎：心腫臟毒性FQNs的臨床應罵用—呼吸系堪統感染CAP不建議將譜呼吸FQNs作為一線還用藥,可用于二褲代頭孢、匆青霉素類換藥物過敏毅或耐藥的唱感染。2007年IDS液A/A等TS成人CAP指南：有竿基礎疾病老或最近使醫用過抗生價素、大環內內酯耐藥植肺鏈感染幟率較高地膊區：單用兵呼吸FQN婦s或新大帳環內酯家＋β-內酰胺類左。HAP無MDR危險因自素早發宏性HAP初始經違驗治療撒：可選忘呼吸FQN壩s或環丙沙溝星有MDR危險因距素晚發敏性HAP初始經驗聚治療：抗篇銅綠假單坡胞菌活性磨的FQN封s(聯合用藥)，如環丙糧沙星，左桌氧氟沙星潔；嗜肺軍拌團菌感染蕩；嗜麥芽厭窄食單胞半菌感染。FQNs的臨床應游用—圍手術期塵預防感染《關于進一抱步加強抗交菌藥物臨理床應用管六理的通知》衛辦醫亡發〔20趙08〕穩48號，2008年3月24日除泌尿沫系統外固，不得詳作為其矩他系統縮慧的外科布圍手術嫁期預防醒用藥。泌尿外科憤手術推薦撲預防藥物停：第二代收頭孢，環扮丙沙星?！蛾P于抗菌碌藥物臨床鬼應用管理聲有關問題山的通知》衛辦醫政圈發〔200龍9〕38號，200逢9年3月24日嚴格控邊制氟喹損諾酮類然藥物作鳳為外科要圍手術召期預防針用藥。泌尿外科廢手術推薦這預防藥物爛：第一、臘二代頭孢野，環丙沙次星。美國感染并病學會公歷布預防手顛術感染指腿南(200學4）氟喹諾酮碗類可適用櫻的手術：郵經腹或陰玻道子宮切掉除術，結藥腸手術。不推薦：貝心胸和血梢管手術；淡髖或膝關扶節成形術稍。氟喹諾王酮類須粉在術前120分鐘內色開始滴倍注第一遠劑。FQN此s的體內寶過程(1)吸收口服與靜描脈給藥幾睡乎等效：深除諾氟沙自星、環丙浮沙星外，葛大部分藥焦物的口服茫生物利用驅度達80%-聲95%大多數FNQ京s蛋白結合奇率約20%-疊40%分布分布容晉積大于2L/非kg：在肺、逗肝、腎、妹膀胱、前析列腺、卵廉巢、輸卵緩管和子宮份內膜的藥籮物濃度高研于血藥濃躬度能集中在夸人肺泡巨匠噬細胞和傭多形核白把細胞中骨組織：督骨組織濃墊度可達血酷濃度的0.3微-2倍前列腺蕩：可達江血濃度糕的0.5憑-3倍腦脊液蜂：腦膜移炎癥時薪可達抑胖菌或殺蠶菌濃度胎兒循驗環：透勵過血-胎盤屏云障較多裝，胎兒喜血濃度章可達母壩體血濃眨度的50%-你100%漿膜腔和狼關節腔FQNs的體內匙過程(2)代謝經肝臟湯細胞色因素P450系統氧痰化排泄大多數FNQ溉s有45%吹-65廣%以原形雁從尿中兆排出某些代誓謝物進誰入腸肝差循環，懶通過糞缺便排出清除半衰嚷期短清除半券衰期：諾工氟沙星、散依諾沙星績、環丙沙斃星、氧氟劍沙星等，T1/2約3-5堆h長清除圓半衰期貧：司帕規沙星(17紫h)、加替沙超星(7-連14h土)、莫西沙禮星(12捏h)等藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白結合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935幾種FQN原s的藥代動雨力學參數藥物不良瀉反應（ADR）胃腸道反餅應肝毒性中樞神君經系統玩反應皮膚及邀光敏毒條性關節病抗變肌腱炎心血管拌毒性致血糖螞改變過敏反坦應血液系決統毒性腎毒性其他中樞神費經系統ADR機制：分子結譽構含氟漸，具有耐一定脂麗溶性，頭能透過千血腦屏掏障進入劃腦組織俗，增加德中樞細未胞內滲纖透壓，摧使神經燦細胞水介腫，導釀致顱內賓壓升高絹。阻斷抑制持性神經遞亮質γ-氨基丁酸(GAB囑A)與受體結線合，產生非中樞神經工系統興奮莊。其他途容徑：N-甲基-D-門冬酰憑腺苷受脂體激活;興奮性氨觀基酸受體臭激活。表現：發生率17%。輕—中度：頭領昏\頭痛、卷眩暈、失眠、視覺異鐘常（長期熱大量用藥乓可致白內免障、視力薯喪失、色狹覺障礙）攔，震顫。重度—神志異常勒、幻覺、戚抽搐/驚厥。中樞神經訊系統ADR相關性宮：與劑量，布基礎性疾超病，性別傻，年齡(45歲以下)有關。與7位側鏈挨結構有致關。進餐后捏和睡覺牲前服藥押可明顯秘降低眩邀暈和頭育痛的發繁生率。常見藥物劑：曲伐沙星挖，格帕沙乒星，莫西啄沙星發生率:曲伐沙星>諾氟沙星仇，加替沙泰星，莫西剩沙星>司帕沙鴨星>環丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙翁星。危險人群稅：合用NSA皺ID或CYP450抑制劑，栽有精神病北史、癲癇摧史、腦血鳴管硬化者膠。光敏毒這性機制：FQNs進入皮膚叫受紫外光列照射，藥佛物吸收的媽光能激發齊活性氧產茶生，啟動叉炎癥反應該而損傷皮謝膚。表現：光毒性反鋒應的表現容：紅斑、晉水腫、色醒素沉著等床，嚴重者凝出現大皰目性皮炎。相關性：與劑量密架切相關。光毒性還季與8位母核訴上取代該基團、尤紫外光桐照射強銳度和時茅間，以汽及機體顧自身的璃敏感性闊有關。熟而與年德齡無關財。光敏毒性8位取代倚基的光授毒性比虜較：F≥C鬧l>N摟>H>宋CF3>OC胸H3代表藥物政：F—司帕沙泳星、氟吊羅沙星旗、洛美桿沙星Cl—克林沙放星OCH3—加替沙星恥、莫西沙駝星、吉米騎沙星藥物的光默毒性比較但：洛美沙星沫，氟羅沙柜星>司帕沙榴星>依諾沙孫星>克林沙星>曲伐沙賄星>加替沙星>莫西沙吳星>氧氟沙星皆，環丙沙遣星，諾氟厭沙星關節病變早年動物雄實驗，服膊用喹諾酮突藥物100廈-50秧0m載g/k勇g.d后，其器負重關冷節軟骨效發生破龍壞性改末變，部列分動物憲表現關難節腫脹撞，活動栗受限。關節病變軟骨毒站性的機筋制：FQNs與鎂離段子發生族螯合反柏應，造仿成局部唯鎂離子言缺乏,進而阻礙按了鎂離子允依賴的整毒合素與細叢胞基質的憶信號轉導早，導致細前胞基質的其退變，損求傷了軟骨步細胞，造矛成軟骨細蕩胞壞死與副硫酸軟骨胡素空泡。表現：關節僵撐硬，頜痰關節痛歐。大多突可逆。相關性搏：年齡，劑蘆量。成人和兒盼童分別約丹為0.1%和2%-域3%。所有FQN菠s都可造殘成軟骨撤損傷。代表藥物機：培氟沙套星關節病變兒童用藥劈燕的合理性學者觀獸點：不宜用碼于18歲下骨髂桿生長發育匪尚未完全煙兒童患者曬，但在目近前尚無其拳他有效安瀉全治療藥霧物的感染盆患者，可斬充分權衡移利弊后采密用，如假且單胞菌感塘染引起兒廟童肺囊性多纖維化（輛目前氟喹茫諾酮在兒們科領域應扛用的有關罪資料主要酒是關于環載丙沙星的圓），但尚特需進行嚴細格對照試窩驗，以確么定其治療炎作用和遠貪期安全性(骨、關殖節)。其他應狡用：治境療其他芹療法難務以對付渣的重度屋感染，售如傷寒叛發熱、草志賀菌閥性痢疾哥和腸桿忘菌腦膜仗炎。權威文斬獻：在小兒、18歲以下青肢少年、孕專婦、哺乳指期婦女中餡應用的安邁全性和有故效性尚未兵建立，該參藥應避免造用于18歲以下姐的未成潮年人(《中華人民壇共和國藥術典臨床用炭藥須知》)。18歲以下盼未成年何患者避座免使用齊本類藥株物，妊蠟娠期及俘哺乳期晨患者避脊免應用井本類藥證物(《抗菌藥痛物臨床踐應用指虹導原則》)。藥品說明達書：不宜使用痰，避免使蘇用，禁用菜。藥學建議兒童應避優免常規使培用，僅在兔其他藥物虛治療無效武而危及生晌命時選用兒童劑量秧不應超過翁每日10～15mg坐/kg體重，宏療程不且超過7天《實用兒科請學》肌腱炎機制：引起肌覺腱的膠怠原組織壇缺乏和孝缺血性勾壞死表現：肌痛，典肌腱炎綢，腱斷夸裂代表藥雪物：培氟沙益星、氟效羅沙星虜、左氧轟氟沙星危險人斬群：合并使反用甾體木激素，60歲以上老溝人，運動涼員心血管毒茂性機制：FQNs有直接改砌變心臟節鍬律的潛力煌。藥物進狹入心肌細嫌胞后，阻訓滯K+通道，隙使復極渴減慢，QT間期延長森，引發心鎮律不齊。表現：血壓升高畜或下降、神心肌梗死水、心動過宵緩、心律石不齊或尖菊端扭轉型冊室性心動末過速(TDP筍)。相關性語：劑量心血管毒招性(2)代表藥鉤物：主要致QT間期延占長：第4代FQNs。司帕沙笑星>格帕沙女星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙煙星>左氧氟沙鄙星>環丙沙星司帕(9-云28m故s)>格帕(10m余s)>莫西(6m岔s)>左氧(3m洗s)>加替(2.衫9ms洲)主要致TDP：加替立沙星(27經/10騙mi銹lli怠on)挺>左氧氟沙覽星(5.4漠/10各mill早ion)密>環丙沙蜓星(0.3竄/10訂mill新ion)格帕沙腸星因發鐘生嚴重辮尖端扭炎轉型室纏速致死袋而被撤身市。危險人宏群：合用可薦延長QT藥(三環類蛋抗抑郁畏藥、胺鑄碘酮、恒特非那罵定、紅辮霉素、被西沙比戰利等)，或引污起心動打過緩的諸藥物(如普萘洛板爾)，或CYP4答50抑制劑意；電解厚質紊亂奪。*CYP4眉50抑制劑對FQNs的影響CYP450酶：全稱“細胞色全素P450混合功冤能氧化弱酶”。在CYP4雁50中最重要腳的是CYP土3A4亞族，參舅與約占該碰酶系中全加部藥物代君謝的50%，CYP圖2D6約占30%，CYP2話C9約占10%，CYP羊1A2約占4%，CYP捕2A6和CYP斷2C1些9分別約占2%。酶促作握用和藥角酶誘導揉劑常見藥酶共誘導劑：可巴比妥類黨、卡馬西荷平、苯妥戚英、利福感平酶抑作啄用和藥市酶抑制染劑常見藥輪酶抑制旋劑：胺朋碘酮、開環丙沙世星(CY豆P1A嶺2抑制劑)、紅霉素訪、唑類抗塑真菌藥、何口服避孕握藥等。FQNs抑酶作合用強度題：依諾環沙星>環丙沙證星>洛美沙兩星>氧氟沙威星>左氧沙星大，司帕沙券星，加替屠沙星，莫站西沙星致血糖改外變機制：刺激胰島哭素釋放，其影響葡萄盾糖轉運，輛抑制糖異理生表現：糖尿病者刑高血糖或輸低血糖；正常人發繩生高血糖蔽。一般發生付在用藥3天之內（4-1器0天）。代表藥叨物：加替沙窯星、左慘氧氟沙迷星危險人群雁：合用口菠服降糖骨藥，老陶人，糖構代謝紊綠亂者。瘦尤其腎匆功不全層的糖尿功病患者館。致血糖改割變的機制刺激胰島女素釋放：抑制胰島β細胞上ATP敏感的念鉀通道迫（KATP），從而蘭促進胰島點素釋放動物試驗嗽示呈劑量芽依賴性。長期用藥恰可使胰島培素合成和摩分泌減少般。通過刺途激組胺懲分泌，柄間接刺拼激腎上伸腺素分沃泌，使轟血糖水絕平升高湖。劑量和個培體差異。影響葡萄殖糖轉運：抑制葡快萄糖轉聞運體1mRN減A的表達，庸從而影響規其對葡萄孤糖的轉運徑。該轉到運體是對綁葡萄糖具誕有高親和躁力的載體神。抑制糖異出生：通過抑制撈線粒體丙箱酮酸的轉冒運，從而浸抑制肝、租腎臟糖異瞇生。加替沙也星致血枝糖異常199索9年12月在美國毫上市。200縱0年1月1日-20備06年2月，美國FDA收集388例與加高替沙星鄭有關的額血糖異錦常病理天報告，麻其中死什亡20例。至200墨6年5月，我豪國國家始藥品不糊良反應拖監測中度心收集悲血糖異爆常報告16例。國外報道托，使用本具藥后糖尿炊病患者低割血糖發生礦率約6.4/頑1000例，高珍血糖約13/案100耳0例；非糖郊尿病患者尺的低血糖銀約0.3括/10榨00例，高血悉糖約0.0炸7/1閑000例。200哄6年2月FDA在藥品旗說明書抽增添糖歲尿病患驕者的禁稱忌癥，5月百時美丸施貴寶公披司將該品園種停產并洗全球撤市植，成為繼悟替馬沙星壩、格帕沙癢星、司帕禿沙星、曲包伐沙星后述第5個撤市微的品種從。200鑄7年1月我國在抄藥品說明兔書增添此究項禁忌癥熊。FQN醉s不良反辭應的相我關性ADR分子結構PK劑量聯合用藥年齡性別基礎疾病肝毒性√√CNS反應√√√√√心臟毒性√√光毒性√√關節病變√√肌腱炎√√血糖異常√√FQNs在特殊人燥群的使用孕婦、堆哺乳期臉婦女及堡兒童應石禁用或齡慎用對兒童嚴載格掌握適信應證，劑斬量不應超猴過10-1皮5mg/卻kg，其療暮程不超薪過7d。老年及局肝腎功戲能嚴重處減退的彈患者慎泄用主要通梢過肝代覺謝的FQN紀s：司帕沙枝星、格帕捕沙星、曲銀伐沙星(已撤市)、莫西被沙星主要經身腎排泄清的藥物虎：諾氟冤沙星，妨氧氟沙弊星，環讓丙沙星患，左氧賞氟沙星筆，鹽酸蜘加替沙毛星癲癇病晶、精神慢病及腦蠶動脈硬付化者應遭慎用或匯不用藥物相鐘互作用易引起相干互作用的FQN場s：依諾沙星>環丙沙星>培氟沙主星>諾氟沙吩星>氧氟沙傘星藥物相互絞作用—與其他神抗菌藥頂合用聯合藥物相互作用的影響+β-內酰胺類后者阻礙細胞壁粘肽合成，造成細胞壁缺損，使FQNs易于進入細胞發揮殺菌作用。+氨基糖苷類均對G-菌有良好抗菌活性，不同環節阻礙細菌蛋白質合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷類與細菌核糖體的30S亞基結合，阻礙氨基酸聚合)。+氯霉素、紅霉素等速效抑菌劑藥理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝藥酶誘導劑)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、萬古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是對腎功能不全者。藥物相互胡作用—有害作用聯合藥物相互作用的影響+含鈣、鎂、鋁等金屬陽離子的藥物形成不溶性的蟄合物，減少雙方藥物的吸收+非甾體消炎藥(除阿司匹林)增加中樞的毒性反應，誘發驚厥、癲癇發作+洋地黃或可延長QT間期（如西沙比利、紅霉素、三環類抗抑郁藥等）及引起心動過緩的藥物如普萘洛爾增加心臟毒性。+華法林后者血中游離型增多，抗凝作用加強而導致出血。+茶堿、咖啡因后者代謝被抑制，引起心動過速等ADR。有害相啦互作用(1)+嘌呤類腦生物堿務：茶堿：198諸4年Wuj俯nan聲ds等首先素報道喹治諾酮類剝能抑制幼茶堿的宗代謝。依諾沙星皆可使茶堿仰濃度增加60%以上(減少茶擾堿消除釀率的40%擴-75燈%)，氧氟沙尸星、環丙桑沙星可使朽茶堿濃度端增加10%禿(環丙、培擺氟能減少20%-稅30%)，左氧氟添沙星、莫亭西沙星未兇見明顯相匙互作用。機制：抑非制肝藥酶P45濫0同功酶廁。抑制能力眉：依諾沙皺星＞環丙碌沙星＞諾猶氟沙星對N7位衍生化客的茶堿的呢藥動學無帝明顯影響南，如二羥租丙茶堿咖啡因：機制：抑始制3-脫甲基軍作用所奶需的細怪胞色素P450同功酶。抑制能力蛾：依諾沙艘星＞環丙析沙星＞吡序哌酸＞洛絡美沙星＞宏氧氟沙星有害相楚互作用(2)+含金屬駱離子的損藥物：抗酸劑1985年Hoff腫ken等首先汽報道在娛鋁/鎂氫氧化濟物存在的濤情況下降壇低環丙沙茂星的腸道遇吸收。Dep墳per緩man閃n等發現，隱依諾沙星我、氧氟沙伯星、氟羅功沙星與抗量酸劑合用律后，相對網生物利用峰度分別下戶降27%、30%和69%。調整兩姥藥的給藥挎間隔時間目可最大限展度地減小奶這種危害(在抗酸劑疾服用前2h或服用后6h再服喹諾脫酮，則生糾物利用度披幾乎不受鄙影響)。機制：僑金屬離柜子和喹豆諾酮的3-羧基和4-氧取代被功能團僅之間發津生螯合哥，形成館難溶性炒復合物變。鐵制劑機制：子同上。螯合作匪用的強霸弱與鐵睛鹽的形衫式有關嗓：葡萄侮糖酸亞騙鐵＞硫巾酸亞鐵有害相嘴互作用(3)+抗凝劑（捆華法林）飽：華法林是勉香豆素衍骨生的中效掃抗凝劑，輸能競爭性模抑制肝臟港合成凝血剛酶原和凝淋血因子Ⅹ、Ⅸ和Ⅶ。機制：(1)喹諾酮盾類抑制鳥了華法罵林在肝站臟中的6-/7率-位羥化代暖謝；(2)華法林97%與血漿歪蛋白結筐合，喹溉諾酮類底與其競陣爭結合呼血漿蛋亭白，使閉游離華巖法林濃定度上升匙。袢利尿劑桌（呋塞米托）：機制：兩霉者均受腎趨小管陰離互子交換系濃統排泌入霞尿液，呋逼塞米競爭煮抑制FQNs的腎小管訪排泄，導西致其清除陷率下降，步血藥濃度彼升高。臨床意義梳不明。有害相史互作用(4)+利福平采：機制：利福平能蕉誘導多種食酶的分解邁代謝途徑奪，氟羅沙突星等喹諾童酮類的N-氧化作用余依賴于黃晉素蛋白，俱因此N-脫甲基隆作用被蓋細胞色罩素P450優先介桿導，從蘋而降低嗓后者的AUC和T1/2。中等強夏度相互檔作用。有害相互諸作用(5)+NSA座IDS：機制：諾氟沙勢星分子章中的羧聚基和BPA的苯環相口聯形成復爹合物，該澤分子為易崇彎曲結構膨，喹啉環酷和聯苯環釘平行，使昆得BPA部分的羧圈基與諾氟墻沙星的哌童嗪環相隔執約5?，這一立讀體結構與GABA受體拮籮抗劑相裹似，具麥有相近漸的(5?)陽離子(二胺)和陰離電子(羧基)結合位刊點，使景得競爭撿性與GABA受體結得合，從餅而抑制GABA與其受體親結合，導艱致驚厥發金生。相關性餅：喹諾酮所蝴帶基團(造成陽畜離子或萬陰離子搭部位的來空間障瓦礙不同)，濃度鬧依賴性機。抑制強度勻：4-聯苯醋酸板（BPA）-芬布芬的橋代謝物＞桶吲哚美辛陰、萘普生孝＞甲芬那佩酸＞雙氯戶芬酸鈉＞汗吡羅昔康喹諾酮類冶和BPA合用的抑制能力：諾氟沙秋星＞依諾惑沙星＞環此丙沙星＞沒吡哌酸＞圓氧氟沙星近＞西諾沙怒星=萘啶酸有害相互鴉作用(6)+H2受體拮抗槐劑(雷尼替丁)：Gra局sel盤a等發現，握雷尼替丁闖在依諾沙聰星前2h服用，婆能降低之依諾沙坊星的40%生物利用描度。機制：雷尼替丁趙抑制了胃鉗酸分泌，朋致胃液pH值升高捉，使依明諾沙星羅溶解度準下降，掌吸收減獅少。對環丙沙極星、氧氟蔬沙星、氟隱羅沙星吸碎收參數無選影響。+抗膽堿辮能藥(哌侖西平)：機制：哌侖西墳平能減較緩胃蠕棒動，減基慢胃排竿空速率汪，造成寬喹諾酮禾類吸收溫延滯。+丙磺舒機制：顯著延長FQNs的腎小管僚分泌及排量泄過程，泥延緩其清請除。臨床應竄用泌尿生簡殖道感眨染呼吸道蒙感染：G-桿菌引起腸道感染泉：傷寒沙械門菌、志削賀菌屬腹腔、糾膽道感匹染骨骼系統迷感染皮膚軟組政織感染其他：中霉耳炎、鼻法竇炎注意事浴項：（1）不宜屋用于妊揪娠期婦叛女。（2）小兒骨庭骼系統未估發育完全鑒不宜應用渠。（3）哺乳訴期婦女脈不能用溪此類藥唯。（4）抑制茶桌堿類、華標法林在肝獨內代謝，陶使血濃度宏升高，引起毒性護反應。最尿明顯依諾去沙星，其校次環丙沙瓜星。（5）與制酸直藥同時服柿用，減少紐奉腸道內吸購收，不宜饒與H2受體阻滯泳劑合用顏。品種：⑴諾氟沙飛星（norf喪loxa職cin）⑶氧氟沙榮星（ofl剖oxa被cin）⑸左氧氟偽沙星（lev晉ofl閉oxa兇cin⑺曲伐潤沙星（Trov柄aflo吼xaci態n）⑼托氟沙尾星（Tos茂ufl游oxa院cin）⑾加替抗沙星（Gat柳ifl次oxa筒cin妹)⒀莫西沙歷星（Mox耳ifl仰oxa幸cin磚)⑵環丙唱沙星（cipr消oflo主xaci斤n）⑷替馬凈沙星（Tem扇afl非oxa坑cin）⑹司帕啞沙星（Spar蒸flox誓acin）⑻格帕諷沙星（Gre矩paf況lox岸aci騎n)⑽克林沙著星（Clin散aflo留xaci桑n）⑿洛美先沙星（lome寇flox濤acin）諾氟沙魚星（Norf謝loxa類cin）第一個誓氟喹諾愁酮類藥妄物，又撞稱氟哌轟酸脂溶性尖增加，抬組織細梨胞的穿角透力增垃強,吸收好,組織濃套度高,半衰期長,大大增騾加了抗謠菌譜和殘殺菌效稱果。廣譜抗生泛素,適用于寨敏感菌程所致的盆尿路感菊染、淋孝病、前亭列腺炎況、腸道泄感染和亞傷寒及凱其他沙奏門菌感務染。200姓8年,歐洲藥品挖管理局宣故布在泌尿妻系感染隔治療中鞭限制含書諾氟沙換星口服矩藥的使育用環丙沙研星（Cipr巾oflo恩xaci共n）又稱丙氟穿哌酸，廣塊譜、高效芝，安全性立較好抗菌活頃性是諾奶氟沙星擦的的4欄～8倍目前臨床拋應用較廣獵，但臨床厭常見病原妥菌對環丙鉆沙星耐藥僻率呈上升還趨勢氧氟沙星尋（oflo益xaci裂n）又稱氟蘇嗪酸廣譜抗菌化作用，尤鎮其對需氧堤革蘭陰性仆桿菌抗菌丟活性高適應癥毫廣，包巨括泌尿蟻生殖系手統感染仿，呼吸嗎道感染析，胃腸膽道感染氣，傷寒糟，骨和興關節感仿染，皮宮膚軟組提織感染閉，敗滾血癥等民全身感絡染。有一定揪副作用鉗，不良儉反應較貧多替馬沙譽星（Tema偏flox亡acin）抗G+菌活性略強，而薯且又有擠抗分枝們桿菌、阻軍團菌播等作用肺，t1/2為7h因溶血性悔尿毒綜合晴癥退市1992年在美國養上市，截完止到199襪2年6月，FDA收到了318例不良因反應報嘆告，死亡3人，鏈即迅速從舉市場上撤答除該品種。左氧氟寨沙星（levo搶flox搏acin桂）199蝕4年上菌市，氧狗氟沙星緣瑞的左旋睬異構體高效、廣寶譜、安全,與當前國跡際喹諾酮違類發展研扔究方向相味吻合,得到廣泛焰應用據日本音國內統糊計，1無998鮮年左氧越氟沙星邁年銷售林240諸億日元獲，位居士所有處袖方藥第新四位，紫抗感染芬藥物第態一位，膠這是喹茫諾酮藥披物發展假史上的繼一個里程碑。全球129個國家15年臨床應善用，超過6億張處方高膚效、安全司帕沙星姿（Spa楚rfl投oxa印cin）光毒性、QT間期延萌長給予警告奇信，并要浪求說明書陣中闡明在保持糖優越抗G-菌活性從基礎上,增強了橋抗G+菌活性,對厭氧漫菌、軍嫁團菌、問支原體甜、衣原覽體等亦跡有較強喇作用。199界8年7而月起,陸續有單140紛例服用斗曲伐沙遍星后肝膀中毒的無報告,同時有全6例病跡人因此僵而死亡別,因肝毒周性退市FDA于199搞9年6月塵嚴格限制旗其使用,規定只在暖更安全的唯治療方法蹈不能奏效菠時才可用刷于治療嚴宰重威脅生冒命的感染朱。曲伐沙鬧星（Trov冤aflo做xaci尚n）格帕沙星席（Gre粒paf歸lox仇aci貪n)抗肺炎跟球菌活動性強，梅對流感草桿菌、卸卡他球仿菌作用屠優于環丙沙星，夏肺組織濃能度高。與7例心雨臟猝死及舌數例尖端葛扭轉性室因速可能有腹關，已于199小9年1畏2月從灘市場撤除。JAn尚timi霞crob繁Che搜moth靈er.總2003蒜May完;51美Supp爪l1:叨21-7客.Re扎view托氟沙瓦星（Tos膨ufl拿oxa五cin）抗G+菌與厭害氧菌活魂性比以制往的品烘種強，t1/驕2為4.7h肝毒性巾、血液異系統毒幕性警示給予警告踐信，并要姑求在說明矩書中闡明對革蘭神氏陰性富菌、革凝蘭氏陽想性菌、傳厭氧菌鴉、衣原透體、支領原體等堆均顯示智出高活性洗，是當思時抗菌燭譜最廣撿、抗菌對活性最究強的“超級抗菌火藥物”199烤9年War穩ner睡-La秧mbe嚇rt公司在克趁林沙星的覽Ⅲ期臨床左試驗中，憤因其嚴重脖的光毒性和芽低血糖癥昏而中止開糾發克林沙星?。–li境naf朵lox呼aci括n）JA爛nti漏mic狗rob吃Ch景emo晶the紙r.能200津3M俱ay;撒51候Sup販pl耳1:2憶1-7匹.R呼evi勸ew加替沙譜星（Gati遺flox押acin屆)有優良芹的藥代三動力學各和藥效向學特征綁，抗菌閥譜廣、繞副作用進小、不洲易產生播耐藥200榮1年2月21到弊2003含月2月2饅8日期間兵加拿大衛只生署收到得的可疑不態良反應中志，有28例秤是加替鏟沙星引山起的低礎血糖癥烘和高血扛糖癥。200委3年，日稼本對加約替沙星嫁口服品吸種向醫員生發布肥了警戒翻函。原督因是該療藥從2撈002年6月靠至20獎03年捧2月，旺報告發不生的嚴垂重低血遞糖反應脈為75務例，其拴中的5育8例為猛糖尿病患者；啦14例血副糖水平升曠高病例中飾的11例皆為糖尿病廉患者。Cana仇dian播Adv變erse哲Rea室ctio董nNe費wsle徐tter閥Vol往ume寬13,櫻Numb近er3啦,Ju鏡ly2須003目前已熟因引起鄰血糖異敘常退市洛美沙星風（Lome卻flox革acin）洛美沙忽星體內先抗菌活枯性優于指環丙沙蘿星，t1/系2為8.藍5h。具有中統樞神經妨系統副冶作用，筒目前銷隔量極少莫西沙星綁（Moxi弦flox宵acin在)拜爾公蕉司研制蔑的新一及代氟喹鏈諾酮類特藥物，抗G+、非典型病更原體和厭蕉氧菌的活峽性增強1999嘗年9月首赤先在德國斧上市，2財002年停9月進入鑰中國，目玻前已在許父多國家和鉆地區應用魔。200爭0年莫鑄西沙星租的全球剛銷售額符為1.塵2億美樂元，2斤003券年增長沾到3.換4億美嫩元，成演為全球艙藥物市場離的熱點起品種；揭200評4年莫增西沙星耗居美國桌抗感染淡藥物口饑服劑組且第10歐位，銷浴售額達2.3工億美元腔，市場堪增幅為與3.5負%；在拳注射劑通組位于欺第28省位，銷模售額是召0.2蘆億美元恩，市場增幅為絡30.搜1%1、使用莫輛西沙星存榆在爆發型壩肝炎的風險，牛可能導致致命性肝蛋臟衰竭；并可能疏引起可能差致命的大皰皮狀膚反應，如Ste酒ven申s-J抽ohn桑son綜合征（SJS）或中毒驢性表皮壞隙死松解癥故（TEN）。2、莫西沙辰星禁止用于肝輸功能受悠損(Ch東ild熟Pu愿gh捆C)的患者以肝及轉氨酶吉升高大于嚷正常限度厘（ULN）5倍以上的保患者。3、如果招上述早斬期體征琴或癥狀伶出現，寒患者應票該停止艦使用莫沸西沙星絹的治療貴并聯系李其主治榆醫生。4、當處備方莫西勿沙星時府，應對元以官方干關于合綢理使用涼抗生素烤的指南范為考慮嚷依據，雜尤其是不在治療總輕中度陷感染的騾時候。200翻8年2碗月致歐菜洲醫生盤一封信英國藥品和健康產品管理局嚴重的肝唐毒性和皮托膚副作用8例報告盞致命性肝疏損傷可能患與使用莫伙西沙星治逼療相關。多例嚴成重TEN的發生伐與莫西艙沙星可喇能存在婦因果關挪系最新EME饞A-歐洲藥己品管理當局限制繪令2008格年7月2踩4日建議限霞制含莫西沙星口服藥的剪使用EME貫A-歐洲藥陽品管理摔局限制添令1.限制含莫束西沙星口旦服藥的使軟用只能在其膚他抗生素禁不能使用滾或使用無疼效的情況泄下，用于遷治療急性慎細菌性竇蒜炎、慢性蔬支氣管炎奔急性加重(AEC鐘B)、CAP.2.加強對含濱莫西沙星騎口服藥的抬警示1）腹瀉2）婦偽女及年趙老患者短的心衰3）嚴重餐皮膚反應4）致命報肝損傷等范風險。……致QT間期延長1999斬年，莫星腿沙星因明氏顯延長QT間期而爬被要求脹在產品耽說明書悄中進行正闡明。Bay爭er’拖sA爛vel系ox鑒cle黑ars孔US槐FD逼Ap睜