腫瘤免疫治療的成功與挑戰主要內容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機遇主要內容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機遇傳統療法手術切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫反應，殺傷腫瘤細胞發展趨勢腫瘤治療格局發生改變20182222015

2016

2017

20182019?CheckpointinhibitorsinMalignanttumorsNivo2LPembro(M)免疫檢查點抑制劑腫瘤治療的里程碑事件君實信達

K藥，NSCLC1L恒瑞百濟羅氏AZ免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）

臨床應用進展一、廣譜的抗腫瘤效應多個免疫檢查點抑制劑批準多個實體瘤適應癥首次按Biomarker而不是組織學類型批準適應癥LeDT,etal.Science.2017Jun8.pii:eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H實體瘤NTRK基因融合突變的晚期實體瘤患者二、逐步走向精準化MorebiomarkersandcombinationsTMB&Teff基因突變MSI/MMRPD-L1精準治療時代人群分類及分子診斷

有效治療有害無效治療

無害無效治療

三、免疫治療已開啟NSCLC治療的全程布局1、MarianoProvencio,HospitalUniversitarioPuertadeHierro-Majadahonda,September7-10,2019/Barcelona,Spain2。CasconeT,JClinOncol37,2019(suppl;abst8504)EarlyDiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableChemoRTNivo+Ipi,Nivo+CTCheckMate816Pembro+CTKEYNOTE-671Atezo+CTIMpower030Nivo

CheckMate017

CheckMate057Pembro

KEYNOTE-010Atezo

OAKDurvaPACIFICAtezo

NCT03102242Nivo±Ipi±CT

CheckMate227

CheckMate9LA

CheckMate817Nivo+IDO±CT

CA017-062ECHO-309Pembro±CT

KEYNOTE-024KEYNOTE-042

KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-021GPembro+Epa

±CT

ECHO-305

ECHO-306Atezo+CT

IMpower130

IMpower131

IMpower132

IMpower150Durva+treme

±CT

MYSTIC

NEPTUNE

POSEIDONAdvanced/Metastatic1Lchemo2LI-O1LI-Omono/combo2L+I-O–resistant3L+I-O–resistantComboswithNivo:FRACTION-LungComboswithDurva:HUDSONComboswithPembro:NCT02501096,NCT02903914ComboswithAtezo:Morpheus-LungNivoANVILPembro

PEARLS

KEYNOTE-671Atezo

IMpower010

IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三線晚期一線局部晚期新輔助輔助治療四、聯合應用擴大受益人群RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-OHarnessingimmunomodulatoryeffectsofchemotherapyCombinationswithtargetedtherapies,eg,VEGF,EGFRTKIRadiotherapy+I-OIpilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)KEYNOTE-010KEYNOTE-021GKEYNOTE-189KEYNOTE-407CheckMate227Impower150Impower131CheckMate227CheckMate012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab在中國大陸地區暫未獲批NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)806040200012345678YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100Brahmer,AACR2019CA209-003study：nivolumabinNSCLC五、長期獲益并帶來治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治療中5年OS率34%CAR-T在血液系統腫瘤治療中CR率可超過90%CheckMate003/063/017/057研究中接受納武利尤單抗治療患者的OS率“超長待機”現象K藥5yearOSICIs使晚期肺癌患者5年生存率增長420%26%-5%=21%；21%÷5%=420%PD-L1高表達43%-5%=38%；38%÷5%=760%六、停藥后仍可維持獲益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006免疫檢查點抑制劑治療2年仍持續緩解的患者可停藥，并維持獲益2年2年2年免疫治療的發展趨勢精準廣譜聯合治療放療化療免疫靶向代謝抑制劑……跨瘤種（FDA）所有dMMR/MSI-H實體瘤篩選優勢人群PD-L1表達MMR/MSITMB腸道微生物群……篩選無效人群及超反應人群驅動基因+早期廣泛轉移者RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-ONTRK基因融合突變的晚期實體瘤患者SITC免疫治療的毒性相對較低，可以有效管理免疫相關的不良反應（irAEs）NCCNASCOESMO2019-4-26，中國首部關于ICIs的毒性管理指南在南京、青島發布CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南.2019主要內容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機遇針對未使用過免疫檢查點抑制劑的醫生針對已使用過免疫檢查點抑制劑的醫生我國腫瘤免疫治療現狀調查

（2018CSCO大會期間調查n=860）一、對免疫治療的認識不足手術首診病人能治愈放療早至晚期副作用小化療姑息處理毒性大IO生物治療非主流誤認為免疫治療以非特異性治療為主，有效率低

細胞因子、細胞治療、免疫系統調節劑等非特異性免疫治療以INFα-2b和IL-2為主的細胞因子治療，ORR僅10-15%僅在部分腫瘤類型中顯示出療效，如腎癌、黑色素瘤、肝癌缺乏大樣本的、前瞻性臨床研究數據二、免疫治療某些領域缺乏統一的標準免疫細胞治療：非藥物治療，無統一標準，質控不嚴格；行政部門監管困難：按醫療技術管理？按藥品管理？商業介入過多：違法收費現象、不同版本“魏則西事件”“超適應癥應用”的法與情的困擾2014.4.12魏則西百度推廣事件2017.12.18細胞治療產品研究與評價技術指導原則免疫檢查點抑制劑中國臨床實踐白皮書

王寶成教授解放軍第960醫院CSCO免疫治療專家委員會三、臨床研究投入不足輕投入，重產出，“長春疫苗”等案件警鐘再鳴基礎研究成果與臨床應用創新不成比例缺乏轉化、臨床研究的投入藥企研發費用普遍偏低2018年醫藥行業研發費用合計341億元，而平均數僅為1.19億元，中位數只有0.57億元。中國主導的免疫治療臨床試驗較少2018年中國腫瘤臨床試驗藍皮書中國腫瘤臨床試驗分布不平衡四、

免疫治療藥物面臨嚴峻競爭同類藥物過多（>80項）適應癥相同或相近，內部和外部競爭激烈（肺癌）藥物上市策略相近，“彎道超車”現象PD-L1TMB五、生物標志物的困惑Teff基因表達譜PDL1IFNγCXCL9dMMRChallengesforPD-L1testinginclinicalpracticeIntervalbetweentissueandtreatmentPrimaryversusmetastaticdiseaseSomecircumstancesnotamenabletoobtaininganytissueCertainbiopsymethodsresultinpoortissuequality/quantity

InconsistentrelationshipbetweenPD-L1expressionandefficacyindifferenttumorsChallengesforPD-L1testinginChinaCliniciansPathologistUnderstandingofthesignificanceofPD-L1testinginNSCLCtreatmentguidance:companiondiagnosisorsupplementarydiagnosis？UnderstandingofthePD-L1testreportRequirementsforthequalityoftissuespecimenstodetectPD-L1NoantibodiesobtainedCFDAapprovalforclinicaltestingNointerpretationcriteriaNostandardreportingspecificationEpitopestabilityDistribution(patchyversusdiffuse)DifferentantibodiesandplatformsDifferentthresholdsforexpressionInterobserverreadabilityAbsarenotidentical:>25%discordantHighrequirementsforaccompanyingdiagnosisLogisticsTechnicalInterandintratumor

heterogeneityInducibleanddynamic(IFN,

post-treatment)Celltype(immunecellversustumorversus

both)Location(membraneversus

cytoplasm)Biology國內病理科面臨的免疫治療標志物檢測問題33自動免疫組化染色平臺普及率有待進一步提升Dako及Ventana的普及率并非100%，同時擁有Dako及Ventana平臺的比例更低試劑可獲得性低藥物已先于檢測試劑前獲批上市試劑盒費用高試劑盒價格可能高于規定檢測收費目前，國內很多醫院病理科停止伴隨診斷或補充診斷檢測,外送檢測非常普遍。PD-L1檢測組織標本質量的要求無抗體獲得CFDA批準用于臨床檢測沒有判讀標準------需經過培訓無標準報告規范------待共識制定自2019年6月15日起，北京醫耗聯動綜合改革正式實施，全市執行病理檢測醫療保險新政策。首次將腫瘤基因檢測納入醫保，報銷比例高達90%。Themoretestsyoudo,themoreproblemsyoucould

findCase1Case2Sensitive

biomarker:(mutation)POLE，MSH2，TP53Resistant：PD-L1(-)，TMB-LSensitive：POLE

mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRASmutationResistant：InactivationmutationofJAK2andinactivationofPI3KsignalingpathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1A主要內容腫瘤免疫治療目前取得的成就中國腫瘤免疫治療面臨的困境中國腫瘤免疫治療面臨的機遇創新與參與：強烈關注、踴躍參與和期待CAR-T療法在中國的快速發展中國PD-1/PD-L1臨床研究（350/1579項，22%）中國CAR-T相關臨床研究（260/496項，52%）法規層面：國家新的政策、規范的頒布（加速審批）抗腫瘤藥物亮綠燈、進醫保、大降價、人性化國家藥監局對1類新藥的審批時間在不斷下降：2013年平均約在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。與發達國家的審批速度日趨一致本土藥企獲批的新藥用時明顯縮短：正大天晴的安羅替尼427天；和記黃埔的呋喹替尼423天；阿斯利康和琺博進的羅沙司他400天；信達的PD-1只用了240天。個體化方案精準醫保政策大數據層面：國人腫瘤免疫治療相關數據面臨井噴1、可獲益人群特點與分布（伴隨診斷的優化）2、不同瘤種對ICIs的反應及評估3、不同生物標志物的腫瘤對ICIs的反應及評估4、國人對ICIs的毒副反應及處理狀況5、ICIs聯合治療方案的優化IO名詞定名定義irAE管理指南ICIs適應癥指南醫生IO培訓患者教育學會成立專業發展合作共贏

2018.9廈門CSCO-IO會場盛況CSCO-IO推動免疫治療發展免疫檢查點抑制劑臨床應用指南免疫檢查點抑制劑的下一個挑戰如何找到獲益的人群？如何擴大獲益的人群?JClin

Oncol2015Feb9.pii:2014.56.2736.OSmonths*ipilimumabIpilimumab尚未在中國獲批如何進一步提高免疫檢查點抑制劑的療效？BallauffM.Science.2016May6;352(6286):656-7.腫瘤抗原高突變負荷及腫瘤抗原可能預測患者IO治療反應如:TMB,MSI-high,新抗原宿主環境宿主微環境的眾多調節免疫反應的因素如:腸道微生物,GermlineGenetics免疫檢查點抑制劑腫瘤內及腫瘤微環境里的免疫逃逸相關的細胞及蛋白如:Tregs,MD