多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發揮至關重要作用分析

完善監管部門、行業協會、醫藥企業溝通機制，健全橫向到邊、縱向到底的監管網絡，形成全社會共治的監管格局。支持行業協會等社會團體開展產業運行監測分析、產業發展戰略研究和行業信息發布。加強對藥品和醫療器械使用過程中的管理，加強藥物不良反應監測，落實企業產品上市后不良反應監測主體責任。健全藥品上市后安全性評價工作機制，建立藥品退市制度。建立健全以基本藥物為重點的臨床用藥綜合評價體系，完善藥品短缺預警機制，動態掌握重點企業生產情況，提高供應保障能力和水平。加強藥品和醫療器械監管法律法規體系建設，加大飛行檢查力度，及時依法查處違法違規企業。嚴格安全、環保監管，堅決依法關停不符合要求的醫藥企業。對化學制藥企業要開展反應風險分析，進行正規設計，裝備可靠的自動化控制系統，提升本質安全水平。對使用危險化學品的其他制藥企業，要建立健全危險化學品管理制度，加強員工培訓，提高風險管控能力。加強醫藥知識產權保護，加快知識產權社會信用體系建設，加大對侵權行為的打擊力度，建立懲罰性賠償制度，降低企業維權成本。整頓規范醫藥市場，嚴厲打擊生產經營假冒偽劣醫藥產品、實施商業賄賂、暗中操縱價格等違法違規行為。多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發揮至關重要作用得益于1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現和應用，合成酰胺鍵不再需要預先制備活性中間體，使用DCC可在反應中直接生成活性中間體，再和胺作用從而形成酰胺鍵。綜上，因縮合試劑介導的酰胺鍵形成方法不需預先制備酰鹵、酸酐和活化酯等羧酸活化中間體，不僅簡化了合成步驟，而且可以有效避免高活性中間體分離純化以及存放過程中產生的一些副反應，具有反應方便、綠色環保、產物純度高等優點。（一）多肽合成試劑的發展歷史從1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現和應用，多肽合成試劑的發展實現了三次重大突破。第一次突破是HOBt等添加劑的發現，該類添加劑較大程度減少了消旋，提升了反應速率。同時，此類添加劑的出現也讓各離子型縮合試劑有了突飛猛進的發展。但HOBt對于有空間阻位的氨基酸合成效果并不理想，因此基于HOAt的鹵代離子型縮合試劑的發現是多肽合成試劑發展歷程中的第二次飛躍。然而，雖然鹵代離子型縮合試劑適合有空間阻位的氨基酸合成，但進行片段縮合時，產物伴有較大程度的消旋，并且對于羧基組份為叔丁氧羰基保護的氨基酸的縮合反應產物的收率較低。此外，基于HOAt的縮合試劑價格相對昂貴，因此，衍生自Oxyma縮合試劑的發現是多肽合成試劑發展歷程中的另一項里程碑，其綠色環保、不會存在爆炸風險、副產物毒性小、有較好的溶解性和穩定性、原料廉價易得且有不錯的產率和抑制消旋的能力，被美國化學學會（ACS）綠色化學研究所制藥圓桌會議（GCIPR）評為更綠色的縮合試劑。1、第一代多肽合成試劑以DCC、DIC、EDC為代表的碳二亞胺型縮合試劑是發展最早、最常用的縮合試劑，具有反應條件溫和、產率高、選擇性好、價格便宜的優點。2、第二代多肽合成試劑碳二亞胺型縮合試劑單獨使用縮合效率不高，容易產生嚴重的消旋，直到手性消旋抑制試劑（添加劑）的出現，才提高了產率、抑制了消旋，拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍。第一個出現的手性消旋抑制試劑（添加劑）是HOBt，HOBt不僅有效抑制了消旋、提升了反應速率、拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍，更重要的是，由于HOBt的發現，使曾經失敗的離子型縮合試劑得以發展。最早出現的離子型縮合試劑是CloP，由于其性能較差、產物消旋較大，或操作較復雜而未被廣泛使用，但HOBt的出現扭轉了這一局面，基于HOBt對CloP改造，得到的第一個廣泛應用的磷正離子縮合劑BOP，BOP具有使用簡便、顯著提高縮合反應速率等特點，快速被廣泛用于酰胺鍵合成中。后來發展的可以改善BOP副產物具致癌毒性的弱點的PyBOP以及脲正離子縮合劑HBTU，由于成本低、性能優異，得到了廣泛的應用。3、第三代多肽合成試劑基于HOBt的縮合試劑對空間阻位大的氨基酸合成產物的收率低并伴有較大程度的消旋，直到基于HOAt的離子型縮合試劑和鹵代離子型縮合試劑的出現，才改善了這一狀況。以HOBt和HOAt衍生出來的鎓鹽類縮合劑（以磷正離子型縮合試劑和脲正離子型縮合劑為代表），無論在反應活性，還是在產物的收率和純度方面性能都優于其他類型縮合劑。4、第四代多肽合成試劑雖然HOBt、HOAt有良好的反應效果，但HOBt、HOAt及其衍生物存在爆炸風險，且部分衍生物的副產物具有致癌性和呼吸毒性。而基于Oxyma發展出的磷正離子縮合試劑PyOxP、PyOxB及脲正離子型縮合試劑TOMBU、COMBU、COMU可通過一鍋法成功合成，具有合成快速、方便簡單、有較好的穩定性和溶解性，抑制消旋效果較好等特點。綜上，第一代為碳二亞胺型縮合試劑，第二代至第四代分別為基于HOBt、HOAt和Oxyma生產的離子型縮合試劑。HOBt、HOAt和Oxyma等添加劑的出現，不僅優化了第一代縮合試劑產品的性能，而且帶動了磷正離子型和脲正離子型縮合試劑的發展。縮合試劑發展至今已成功開發了第四代產品，新一代縮合試劑通常在產物消旋程度、反應收率、后處理簡便性、操作安全性等方面表現更佳。在多肽合成試劑的發展過程中涌現了一批代表性企業，當前大多數國內企業仍然以最早的碳二亞胺型縮合試劑的生產為主，國外企業中，每家的發展側重點不同，擁有四代多肽合成試劑產品并聚焦于鎓鹽類縮合試劑和新型多肽合成試劑開發的專業型多肽合成試劑企業屈指可數。（二）多肽合成試劑的主流產品縮合試劑根據其分子結構可以分為碳二亞胺型、磷正離子型、脲正離子型和其他類的縮合劑。其中以碳二亞胺型、磷正離子型以及脲正離子型縮合試劑影響較大、應用較為廣泛。碳二亞胺型是發展最早、最常用的縮合試劑，脲正離子和磷正離子型縮合試劑性能最佳，無論是反應活性，還是產物的收率和光學純度方面都優于其他類型的縮合劑。1、碳二亞胺型縮合試劑以DCC為代表的碳二亞胺型縮合試劑在1955年被開發后，一直在多肽合成中發揮著重要作用，它是酯化、酰胺化等反應常用的一種脫水劑，反應條件溫和，合成收率通常較高。但應用DCC進行縮合反應時，由于生成的N，N'-二環己基脲（DCU）在溶液DMF中溶解度很小，使得洗滌困難，為此化學家們在DCC結構上進行了一些改進，發展了生成水溶性反應副產物的碳二亞胺型縮合試劑，如DIC、EDC?HCl等。碳二亞胺型縮合試劑由于價格相對便宜，因而特別適用于多肽的大規模制備。而由于碳二亞胺型縮合試劑的活性很高，若單獨使用，會導致產物的消旋化程度較大，為此需要加入HOBt、HOAt等手性消旋抑制試劑抑制產物的消旋，DCC-HOBt復合縮合試劑已經成為目前應用廣泛的縮合方法之一。2、磷正離子型縮合試劑1975年Castro設計并合成基于HOBt的磷正離子型縮合試劑BOP，BOP不僅使用簡便，而且能顯著提高縮合反應速率，但BOP在多肽合成中生成的副產物六甲基磷酰胺具致癌毒性，為此后來又發展出了副產物毒性低、反應活性相對更高的縮合試劑PyBOP，并已實現商品化。基于HOBt的磷正離子型縮合試劑在含普通氨基酸的多肽合成中表現出優異的性能，但在有空間位阻的多肽合成中結果卻不令人滿意，產物的收率低并伴有較大程度的消旋。而后來發展起來的基于HOAt的磷正離子和鹵代磷正離子型縮合試劑滿足了這一要求，例如AOP、PyAOP、BrOP、PyClOP、PyBrOP等，不足的是這些基于HOAt的試劑價格昂貴不適于多肽的大規模制備。3、脲正離子型縮合試劑自1978年Dourtoglou成功地將基于HOBt的脲正離子型HBTU用于多肽合成中以來，脲正離子型縮合試劑得到了迅速的發展，并開發出了一系列基于HOBt、HOAt、HOOBT等的脲正離子型縮合試劑。脲正離子型縮合試劑在多肽合成中均表現出較好的性能，具有反應速度快，產物消旋小、收率高等諸多優點，特別是基于HOAt的脲正離子型縮合試劑可有效地促進有空間位阻的酰胺鍵的形成。但脲正離子型縮合試劑在多肽合成中，易與氨基組分反應生成相應的胍衍生物，這一副反應會在一定程度上影響環肽合成及片段縮合的產品純度。4、其他類型的縮合試劑一些其他類型的縮合試劑在多肽合成中也有一定程度的應用，其中有代表性的產品主要有：BOP-Cl、FDP、FDPP、EEDQ等。其中BOP-Cl可以高效地促進有空間位阻的酰胺鍵的形成，且產物消旋較小，但BOP-Cl會與游離的氨基酸反應，特別是當氨基酸組份是伯胺時，不能通過一鍋法制備多肽。FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生物的試劑，在多肽合成中具有產物收率高，后處理簡單的優點，但不適于有空間位阻多肽的合成，FDPP特別適用于環肽的合成。EEDQ是一經典的縮合試劑，它主要是通過形成混合酸酐中間體促進多肽的合成，不足的是產物的消旋較大。加快人才隊伍建設深入實施人才優先發展戰略，著眼于藥物創新、醫療器械核心軟硬件開發、中醫藥傳承、醫藥產品國際注冊等方面的需求，健全人才引進、培養、激勵機制，營造人盡其才、才盡其用的良好環境。繼續實施等引智工程，吸引海外產品創新、國際注冊等方面高層次人才和團隊來華創新創業。鼓勵醫藥企業設立博士后科研工作站。以提高藥品質量管理水平和企業競爭力為核心，積極開展多種形式的醫藥企業經營管理人員培訓，培養一批領軍型醫藥企業家。強化職業教育和技能培訓，建設醫藥應用技術教育和實訓基地，打造技藝精湛的技能人才隊伍。完善醫療機構相關職稱評定和崗位設置辦法。支持企業與高等院校、醫療機構合作培養醫療器械工程師等實用型技術人才。鼓勵設立創業創新中心等人才培養平臺，加強協同創新。加強藥學隊伍建設，提升執業藥師服務能力，促進安全合理用藥。建立健全技術、技能等要素參與的收益分配機制，鼓勵通過技術入股等形式，充分調動人才的積極性和創造性。支持創新產品推廣研究制定創新和優秀藥品、醫療器械產品目錄。加大對創新產品的宣傳力度，增強臨床醫生與人民群眾對具有自主知識產權醫藥產品的認同度。通過首臺（套）重大技術裝備保險補償試點工作，支持符合條件的高端醫療裝備應用推廣，繼續推動實施創新醫療器械產品應用示范工程（包括十百千萬工程等），在部分省市開展大型醫療設備配置試點。進一步加大創新醫療器械產品推廣力度，在不同層次的醫療機構開展試點示范應用。鼓勵醫藥企業與大型醫院合作建設創新藥品、醫療器械示范應用基地、培訓中心，形成示范應用—臨床評價—技術創新—輻射推廣的良性循環。加強產業協同監管完善監管部門、行業協會、醫藥企業溝通機制，健全橫向到邊、縱向到底的監管網絡，形成全社會共治的監管格局。支持行業協會等社會團體開展產業運行監測分析、產業發展戰略研究和行業信息發布。加強對藥品和醫療器械使用過程中的管理，加強藥物不良反應監測，落實企業產品上市后不良反應監測主體責任。健全藥品上市后安全性評價工作機制，建立藥品退市制度。建立健全以基本藥物為重點的臨床用藥綜合評價體系，完善藥品短缺預警機制，動態掌握重點企業生產情況，提高供應保障能力和水平。加強藥品和醫療器械監管法律法規體系建設，加大飛行檢查力度，及時依法查處違法違規企業。嚴格安全、環保監管，堅決依法關停不符合要求的醫藥企業。對化學制藥企業要開展反應風險分析，進行正規設計，裝備可靠的自動化控制系統，提升本質安全水平。對使用危險化學品的其他制藥企業，要建立健全危險化學品管理制度，加強員工培訓，提高風險管控能力。加強醫藥知識產權保護，加快知識產權社會信用體系建設，加大對侵權行為的打擊力度，建立懲罰性賠償制度，降低企業維權成本。整頓規范醫藥市場，嚴厲打擊生產經營假冒偽劣醫藥產品、實施商業賄賂、暗中操縱價格等違法違規行為。加快質量升級，促進綠色安全發展（一）嚴格生產質量管理全面實施并嚴格執行新版藥品生產質量管理規范（GMP），完善全生命周期和全產業鏈質量管理體系，實行全員、全過程、全方位質量管理，健全藥品安全追溯體系。嚴格溫控、潔凈度等生產環境標準，加強管理標準、工作標準等文件管理，建立質量風險防控、供應商審計、持續穩定性考察、質量受權人等質量管理制度。強化醫藥企業質量安全第一責任人意識，落實質量主體責任。加強質量安全培訓，嚴格環境、職業健康和安全（EHS）管理，提高員工素質。規范生產經營行為，著力解決重認證輕執行、重硬件輕軟件等問題，加強基本藥物質量監管，督促醫藥生產企業全面提升質量管理水平。（二）提升質量控制技術建立科學有效的質量標準和控制方法，推廣應用先進質量控制技術，改進產品設計，優化工藝路線，完善從原料到成品的全過程質量控制體系，有效提升藥品質量。加快化學藥雜質、溶解性能、溶劑殘留和藥物晶型等控制技術開發應用，提高產品純度和穩定性。加強生物活性、等效性、利用度等生物藥性能研究，增強發酵和細胞培養等生物學過程易變性控制能力，著力提高疫苗等生物產品的安全性、有效性。加大中藥、民族藥等傳統醫藥產品物質基礎研究力度，提高助溶劑質量穩定性，降低不良反應發生率。（三）完善質量標準體系健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標準體系，實施藥品、醫療器械標準提高行動計劃，推動基本藥物、高風險藥品、藥用輔料、包裝材料及基礎性、通用性和高風險醫療器械的質量標準升級，完善中藥、民族藥的藥材及藥品生產技術規范和質量控制標準，提高標準的科學性、合理性及可操作性，強化標準的權威性和嚴肅性。進一步完善藥品質量評價體系，建立藥品雜質數據庫、質量評價方法和檢測平臺。健全仿制藥一致性評價方法、技術規范，開展第三方檢測、評價，提高仿制藥質量。重點開展基本藥物質量和療效一致性評價，全面提高基本藥物質量。開展中藥有害殘留物風險評估，加強中藥注射劑安全性評價，維護中藥產品質量安全。加快完善計量、標準、檢驗檢測、認證認可等公共技術服務平臺，鼓勵建設第三方質量可靠性評價平臺，促進企業加大投入，提升產品可靠性。（四）實施綠色改造升級利用現代生物技術改進傳統生產工藝，大力推廣基因工程、生物催化等生物替代技術，積極采用生物發酵方法生產藥用活性物質。開發生物轉化、高效提取純化、高產低耗菌種應用等清潔生產技術，加強發酵類大宗原料藥污染防治。加快推廣應用無毒無害原材料，加強對研發外包企業新化學物質的管理，推動環境污染源頭治理。建設綠色工廠和循環經濟園區，推動原料互供、資源共享，加強副產物循環利用、廢棄物無害化處理和污染物綜合治理。嚴格資源利用管理，實施能量系統優化工程，推廣節能節水節地技術裝備，淘汰落后工藝設備，加強高值醫用耗材回收利用管理，提高能源資源利用效率和清潔生產水平。加強環境風險管控，排查治理環境安全隱患，防止發生突發環境事件。優化產業結構，提升集約發展水平（一）調整產業組織結構加大企業組織結構調整力度，推進企業跨行業、跨領域兼并重組，支持醫藥和化工、醫療器械和裝備、中藥材和中成藥、原料藥和制劑、生產和流通企業強強聯合，形成上下游一體化的企業集團，真正解決小、散、亂問題。推動基本藥物生產向優勢企業集中，提升生產集約化水平，保障產品質量和穩定供應。以行業龍頭企業為主，聯合產品和技術相近的創新型企業、科研院所等單位，采取資金注入、技術入股等合作形式，組建產業聯盟或聯合體。發揮骨干企業資金、技術等優勢，加強生產要素有效整合和業務流程再造，強化新產品研發、市場營銷和品牌建設；發揮中小企業貼近市場、機制靈活等特點，發展技術精、質量高的醫藥中間體、輔料、包材等配套產品，形成大中小企業分工協作、互利共贏的產業組織結構。（二）推動區域協調發展充分發揮區域要素資源優勢，構建東中西部協調發展新格局。利用東部沿海地區資金、技術、人才等優勢，建設國際先進的研發中心和總部基地，發展附加值高、資源消耗低的生物藥物、藥物制劑和醫療器械，引導缺乏比較優勢的產品有序轉出。發揮中部地區承東啟西的區位優勢，根據資源環境承載能力，積極承接東部地區產業轉移，依托中心城市開展高端醫藥產品研發和產業化，因地制宜發展醫用耗材等勞動密集型醫療器械產品。利用西部、東北地區藥材資源和沿邊區位優勢，建設中藥、民族藥生產基地和面向周邊國家的特色醫藥產品出口基地。（三）引導產業集聚發展推動醫藥產業規模化、集約化、園區化，創建一批管理規范、環境友好、特色突出、產業關聯度高的產業集聚區。引導優勢企業在適宜藥材生長的區域，按照中藥材生產質量管理規范（GAP）開展規模化、規范化種植（養殖），在中藥材資源地建設大型中藥生產、加工基地，在少數民族聚居區建設特色民族藥生產基地。結合化學原料藥布局調整和產業轉移，依托環境承載能力強、配套設施齊全、原料供應便捷的化工醫藥園區，建設高水平的化學原料藥生產基地，在沿海、沿邊地區建設符合國際標準的制劑出口加工基地。在具有人才、技術優勢的中心城市，利用電子、信息和裝備等產業的輻射效應，建設高端醫療器械研發和產業化基地。引導有條件的地區，統籌利用當地醫療、中醫藥、生態旅游等優勢資源，發揮旅游市場作用，開發建設一批集養老、醫療、康復與旅游為一體的醫藥健康旅游示范基地，進一步健全社會養老、醫療、康復、旅游服務綜合體系。基本原則（一）堅持市場主導、引導強化企業市場主體地位，使市場在資源配置中起決定性作用和更好發揮作用。配合相關醫改政策落實，完善產業政策和監管體系，規范市場秩序，注重產業升級與推廣應用相互促進，營造公平競爭環境。（二）堅持創新驅動、開放合作完善創新環境，推動政產學研用深度融合，加強醫藥技術創新能力建設，促進技術、產品和商業模式創新。加快醫藥產