肺結核合并感染演示文稿現在是1頁\一共有55頁\編輯于星期四肺結核合并感染現在是2頁\一共有55頁\編輯于星期四肺結核合并其他感染的臨床類型1肺結核致肺結構破壞繼發感染

空洞或支擴張繼發細菌、曲霉感染2肺結核患者醫院獲得性肺炎3免疫抑制宿主并發結核和其他病原體混合感染4肺結核合并COPD急性加重現在是3頁\一共有55頁\編輯于星期四肺結核合并其他感染的處理原則確立診斷

臨床表現影像學病原學：最難，有時需要侵襲性技術抗結核與抗其他微生物治療聯合：

取決于結核病的活動性經驗性治療與靶向性治療的結合與統一參考指南和當地的耐藥監測資料應用PK/PD理論指導臨床治療方案的制定與實施現在是4頁\一共有55頁\編輯于星期四抗感染經驗性治療與靶向治療的結合與統一

現在是5頁\一共有55頁\編輯于星期四什么是經驗性治療（empirictherapy）某類（種）感染病原譜及其流行病學分布規律臨床病情嚴重程度免疫狀態用藥限制因素（肝、腎功能）???抗生素知識當地耐藥情況循征醫學證據現在是6頁\一共有55頁\編輯于星期四經驗性治療雖屬無奈，但絕對是必須的臨床微生物診斷技術發展滯后某些部位的感染非創傷性手段難以獲得無污染診斷標本臨床感染本身的復雜性和某些不確定性為改善預后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療現在是7頁\一共有55頁\編輯于星期四經驗性抗菌治療的不足抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費臨床判斷與決策難度大，受個人因素影響給不規范行為留下空隙現在是8頁\一共有55頁\編輯于星期四當前病原學診斷中存在的問題不重視，送檢率低標本采集不規范實驗室設備和技術落后，觀念陳舊臨床與實驗室缺少溝通臨床醫師不會分析細菌培養和藥敏報告現在是9頁\一共有55頁\編輯于星期四強調幾點抗生素使用前留取基本的和必要的標本細菌培養要求定量或半定量，不要僅作定性肺部感染患者侵襲性診斷技術的應用藥敏試驗標準化現在是10頁\一共有55頁\編輯于星期四經驗性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬能”根據不同類型感染病原譜的流行病學分布：晚發VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB結合當地耐藥資料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應現在是11頁\一共有55頁\編輯于星期四經驗性治療向靶向治療轉換的意義及時經驗性治療以改善預后與靶向治療避免選擇性耐藥之間找到的結合點和平衡點一個目標兩步走！同一治療兩步實施！是對傳統處方原則與習慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂現在是12頁\一共有55頁\編輯于星期四臨床治療反應的評價指標問題SIRS的診斷指標＋器官感染的相應表現肺炎的評價還包括：意識水平、痰的性狀、氧合狀況、氣道阻力、肺順應性等，影像學改善常常較遲，不能作為主要參考指標發熱是重要指標，但不要看成唯一指標參考病原學檢查現在是13頁\一共有55頁\編輯于星期四改用窄譜抗菌治療出現病情反復怎么辦?原因1.病原學診斷結果的特異性和敏感性存在問題2.存在或新出現其他部位感染3.其他：藥物反應···處理 根據可能的原因給予相應處理現在是14頁\一共有55頁\編輯于星期四肺部感染的重要國際指南現在是15頁\一共有55頁\編輯于星期四IDSA/ATS2007關于CAP經驗抗菌治療的推薦方案病人情況優選抗菌治療意見門診1、原來健康者最近3月內未用過抗生素

2、合并癥（慢心、肺、肝、腎疾病，糖尿病，腫瘤等）或最近3月內應用過抗生素

A大環內酯類B多西環素A呼吸喹諾酮(莫西、吉米、左氧750mg)B新大環內酯類+β-內酰胺類優選高劑量阿莫西林/克拉維酸或頭孢曲松、頭孢呋辛、多西環素3、大環內酯高水平耐藥(MIC≥16μg/ml)Sp菌株高感染率(＞25％)地區，無合并癥CAP考慮采用(2)所列藥物現在是16頁\一共有55頁\編輯于星期四病人情況優選抗菌治療意見住院(非ICU)

A.呼吸喹諾酮類B.新大環內酯類+β-內酰胺類（頭孢噻肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴;選擇性病例應用厄他培南）；多西環素可代替大環內酯類；青霉素過敏者用呼吸喹諾酮?，F在是17頁\一共有55頁\編輯于星期四注意喹諾酮類的合理應用在CAP未排除肺結核時盡量不應用喹諾酮類抗菌藥物。國際上已有不少報道，由于不確當使用喹諾酮類導致肺結核診斷延誤。喹諾酮類治療結核病必須嚴格掌握適應癥，僅適用于復治（特別是耐藥）結核病和敏感非結核分枝桿菌病的治療，不應用于所謂“重癥”或“療效不佳”的初治結核病?，F在是18頁\一共有55頁\編輯于星期四病人情況優選抗菌治療意見ICU

通常情況

特殊考慮銅綠假單胞菌

β-內酰胺類(噻肟、曲松、氨芐西林/舒巴坦)+阿奇霉素/呼吸喹諾酮類呼吸喹諾酮+氨曲南(青霉素過敏)A.抗假單胞菌β-內酰胺類+環丙沙星B.抗假單胞菌β-內酰胺類+氨基糖苷類（老年人慎用）+阿奇霉素C.抗假單胞菌β-內酰胺類+氨基糖苷類+抗肺球喹諾酮類。青霉素過敏者以氨曲南代替上述β-lact萬古霉素或利奈唑胺CA-MRSA現在是19頁\一共有55頁\編輯于星期四ATS/IDSA2005推薦HAP、VAP的最初經驗型治療：無MDR已知危險因素、早發性、任何嚴重度

可能病原體推薦抗菌藥物肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA敏感的EGNG大腸肺克變形沙雷頭孢曲松、或左氧、莫西、環丙、或氨芐西林/舒巴坦，或厄他培南

肺克變形沙雷現在是20頁\一共有55頁\編輯于星期四ATS/IDSA2005推薦HAP/VAP的最初經驗性治療：晚發、MDR危險因素和所有重癥肺炎MDR銅綠（PA）產ESBL肺克不動桿菌抗PA頭孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯類，或β-lact/酶抑制劑（P/T）+抗PA-FQs（環丙、左氧），或AMG（阿米卡星、慶大、妥布）MRS利奈唑胺或萬古軍團菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：388現在是21頁\一共有55頁\編輯于星期四2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素先前90d內接受過抗菌藥物住院≥5d在社區或特殊醫院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險因素最近90d內住院≥2次居住在護理之家或擴大護理機構家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）30d內慢性透析治療家庭傷口護理家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療現在是22頁\一共有55頁\編輯于星期四晚發或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經驗性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg?dCTD2.0q8hTBM7mg/kg?d碳青霉烯AMK20mg/kg?dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI萬古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h現在是23頁\一共有55頁\編輯于星期四24IDSA2008關于（肺）曲霉病的推薦治療（1）類型治療評述首選另換侵襲性肺曲霉病VCZ(6mg/kgivq12h×1d,隨后4mg/kgivq12h;口服劑量200mgq12h)L-AMB(3~5mg/kg*div),ABLB(5mg/kg*div),CPF(70mg/dIV,以后50mg/div)MCF(100~150mgiv,?)PCZ(200mgqid,以后400mgbidpo)ITCZ（劑量取決于劑型）缺少臨床資料，初始聯合治療不常規推薦；增加或轉換另一類型藥在具體病人補救治療時可以考慮現在是24頁\一共有55頁\編輯于星期四25IDSA2008推薦(肺)曲霉病的推薦治療（2）類型治療評述首選另換慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)類似侵襲性類似侵襲性因為需要很長療程，在經過一段時間的靜脈給藥后，應考慮轉換為口服三唑類藥物如伏立康唑、伊曲康唑過敏性氣管肺曲霉病ICZVCZ(200mgq12hpo)或PCZ(400mgbidpo)激素是治療的基石，ICZ具有減少激素劑量的作用現在是25頁\一共有55頁\編輯于星期四26動物模型研究AmpB治療曲霉病呈現劑量-效應關系，但臨床研究未能證明，而高劑量組毒副反應發生率增加卡泊芬凈在常規治療不能耐受或抵抗的病例有效率可達40%；在侵襲性肺曲菌病較播散性曲菌病療效高（50%對23%），藥物相關腎、肝毒性發生率<5%現在是26頁\一共有55頁\編輯于星期四27侵襲性肺曲菌病的療程未確定，至少6～12周；在免疫抑制患者應在免疫抑制期間持續始終，直至病灶消失；抗真菌治療成功者其后仍需免疫抑制劑治療時，持續或恢復抗真菌治療可預防殘留病灶（目前影像學技術可以不被顯示）的復發局限性侵襲性肺曲菌病外科治療指征：①病灶緊鄰大血管或心包；②來自單個空洞的咯血；③侵及胸壁。外科治療決策應當個體化現在是27頁\一共有55頁\編輯于星期四2006年GOLD推薦治療方案分級口服治療一線藥物口服治療二線藥物胃腸道外給藥推薦藥物Aaa1Aaaaaaaaa輕度加重,無危險因素如患者只有一個主要癥狀，無需接受抗菌藥物治療-內酰胺酶類藥(青霉素,氨芐西林/阿莫西林)四環素甲氧芐啶-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑)大環內酯類(阿奇霉素,克拉霉素,柔紅霉素)2/3代頭孢菌素酮內酯類泰利霉素B組B:中度加重,有危險因素-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑)氟喹諾酮類莫西沙星吉米沙星,左氧氟沙星-內酰胺酶類/-內酰胺酶類抑制劑(阿莫西林復合劑,氨芐西林/舒巴坦)2/3代頭孢菌素氟喹諾酮類莫西沙星,左氧氟沙星C組C重度加重,合并綠膿如患者可能合并銅綠假單胞菌感染氟喹諾酮類環丙沙星,高劑量左氧氟沙星氟喹諾酮類環丙沙星,高劑量左氧氟沙星或抗綠膿頭孢菌素AECOPD抗菌藥物推薦方案現在是28頁\一共有55頁\編輯于星期四應用PK/PD理論指導抗菌治療現在是29頁\一共有55頁\編輯于星期四定義藥動學（Pharmacokinetics,PK）機體如何處理藥物濃度－時間藥效學（Pharmacodynamics,PD）藥物如何作用機體（微生物）效應－劑量現在是30頁\一共有55頁\編輯于星期四定義PK/PD指標藥物體外活性與體內過程的整合藥動學參數（如AUC、峰濃度）和微生物參數（如MIC）之間的定量關系稱之為PK/PD指標?，F在是31頁\一共有55頁\編輯于星期四體外抗菌活性(藥效學參數之一)抗菌活性

主要參數：最低抑菌濃度

（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度

（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)MIC50、MIC90MBC50、MBC90優點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性現在是32頁\一共有55頁\編輯于星期四 不能說明殺菌活性的時間長短

MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃度殺菌效率MIC：

不能提供是否有抗生素接觸后產生的持續抑制作用 PAE(抗生素后效應) PAE-SME(抗生素后亞MIC效應) PALE

(抗生素后白細胞增強作用)MIC的缺陷現在是33頁\一共有55頁\編輯于星期四MIC的缺陷反映體外的活性，沒有考慮藥動學的因素是細菌耐藥的表型，不是基因型敏感性折點大多缺少完善的臨床試驗證據僅以血清濃度進行評價，不考慮感染部位，會造成混亂各國標準不一致，有的差別很大現在是34頁\一共有55頁\編輯于星期四現在是35頁\一共有55頁\編輯于星期四Time>MIC

青霉素頭孢菌素單酰胺碳青霉烯類大環內酯類克林霉素氟胞嘧啶Peak:MIC

氨基糖甙喹諾酮酮內酯兩性霉素B甲硝唑AUC:MIC

鏈陽霉素替考拉寧萬古霉素四環素阿奇霉素喹諾酮氟康唑惡唑烷酮PK/PD參數現在是36頁\一共有55頁\編輯于星期四依據PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關、但抗菌活性持續時間較長對致病菌的殺菌作用取決與峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B、daptomucin、甲硝唑多數β-內酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽霉素、四環素、碳青霉烯類、糖肽類、大環內酯類、唑類抗真菌藥主要參數AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數T>MIC和AUC>MIC主要參數T>MIC、PAE、T1/2AUC/MIC現在是37頁\一共有55頁\編輯于星期四

抗菌藥物—據殺菌活性分類第一大類：時間依賴殺菌作用

（持續后效應------無或輕、中度）-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環

（紅、克）、四環、鏈陽、萬古、唑類抗真菌藥在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時間T>MIC是與臨床療效相關的主要參數現在是38頁\一共有55頁\編輯于星期四第二大類濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑，酮內酯，兩性霉素B投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC/MIC、Cmax/MIC是療效相關的主要參數現在是39頁\一共有55頁\編輯于星期四時間依賴性抗生素-內酰胺類在肺炎鏈球菌感染的動物模型研究表明：臨床滿意療效必須達到 青霉素T>MIC40% 頭孢菌素T>MIC50%在人急性中耳炎的研究表明，T>MIC達到40%時，細菌學清除率達85%-100%近年研究顯示治療GNB感染，T>MIC必須達到60%-100%

現在是40頁\一共有55頁\編輯于星期四喹諾酮類通常要求Cmax/MIC≥10AUC/MIC（AUIC）：G+球菌25-30G-桿菌100-125近年研究認為，治療G+球菌感染AUIC25-30僅是動物模型以達到抑菌作用為評價終點目標而獲得的數據，如果以肺炎鏈球菌殺滅達到3log為終點目標，喹諾酮類藥物的AUIC也應該>100-125現在是41頁\一共有55頁\編輯于星期四環丙沙星治療68個革蘭陰性桿菌感染病人現在是42頁\一共有55頁\編輯于星期四CIP:AUICversusResistance

ThomasJKetal.AAC1998現在是43頁\一共有55頁\編輯于星期四現在是44頁\一共有55頁\編輯于星期四氨基糖苷類AUC/MIC、Cmax/MIC動物模型：AUC/MIC較Cmax/MIC更重要臨床：

@Cmax/MIC8-10倍，有效率>90%

@Cmax/MIC8-10倍，耐藥突株濃度依賴抗生素現在是45頁\一共有55頁\編輯于星期四在意大利的一項臨床研究病原菌分離和MIC測定臨床醫師按傳統方法設計用藥方案藥動學分析采用PK/PD調整藥物劑量和給藥間隔時間再次測定血藥濃度現在是46頁\一共有55頁\編輯于星期四調正目標AMGCmax/MIC≥8mg/LFQsCmax/MIC≥10mg/LΒ-LactCmax/MIC≥4mg/L，以及T>MIC≥70%現在是47頁\一共有55頁\編輯于星期四根據PK/PD調正的結果住院時間（日）失敗率病死率按PK/PD調正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD調正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA2002;19:349現在是48頁\一共有55頁\編輯于星期四Beta-Lactams:OptimizingExposureTheoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe-lactamclassRequired%T>MICformaximalefficacy:~60%–70%forcephalosporins~50%forpenicillins~40%forcarbapenemsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.現在是49頁\一共有55頁\編輯于星期四Optimizing-lactamTherapy:MaximizingPercentT>MICHigherdoseIncreaseddosingfrequencyIncreaseddurationofinfusionContinuousinfusion

Administerbolusdose,thengivetotaldailydoseIVover24hrperiodProlongedinfusion

Samedoseanddosinginterval,however,changedurationofinfusion(0.5hr3hr