概論第一節新藥評價目的和意義第二節新藥評價簡史第三節新藥的尋找第四節新藥評價內容第五節新藥評價程序第六節新藥注冊(專題講)第七節現代新藥研發的思考(專題講)第一頁，共64頁。第一節新藥評價目的和意義一、新藥和新藥評價的定義

新藥指我國未上市銷售的藥物

新藥評價從發現評價注冊上市全程研制審批和監督過程多人才多學科多部門參與的復雜的系統工程第二頁，共64頁。二、為什么要進行新藥評價1.藥品是特殊的商品“人命關天”藥品的特殊性專屬性雙重性限時性質控嚴格性2.影響藥品質量因素很多很復雜3.新藥評價是一個復雜的系統工程本學科的縱向深入不同學科橫向交叉

第三頁，共64頁。三、歷史教訓切莫忘記氨基比林退熱1922～34二硝基酚減肥1935～37二甘醇酏劑1937～38甘汞肢端疼痛1939～49非那西汀腎1953黃體酮保胎1937～59二碘乙基錫膠囊1954～56第四頁，共64頁。氯霉素骨骼毒性50’s

醋酸鉈治頭癬1930～60反應停慘案1959～62三苯乙醇降脂1956～62異丙腎治哮喘1960～66氯碘喹啉事件1940～70己烯雌酚定時炸彈1966～72第五頁，共64頁。歷史藥害事件原因種種有的不做安評就上臨床有的急毒觀察24h就結束有的不重視動物試驗結果有的實驗動物選擇不當根本問題是安評理念不對僅為申報新藥而做安評也有醫院用藥不當藥物全面監管不力因此臨床隱患不能根除第六頁，共64頁。80年代末，美國人統計3-5％的病人因藥害住院醫院中3％死亡病人是藥害1998年，美國報導在美國因吃藥而送命的人比謀殺死亡多3倍，比車禍死亡的人多1倍，也有報道因藥而死亡的人每年20萬人以上WHO專家調查報告指出發展中國家5％住院病人是藥害，住院病人中10－20％引起藥物中毒第七頁，共64頁。70’S心得寧VitA酸80’S停售替尼酸左美酸苯惡洛芬吲哚美辛90’S替馬沙星溶血性貧血腎衰芬氟拉明特非鉀定阿司咪唑格帕沙星等引起心臟毒性溴芬酸的肝毒性第八頁，共64頁。四、當今現實依然嚴重21世紀藥害事件頻頻鹽酸苯丙醇胺（PPA）中風羅非西布(萬絡)心梗中風西立伐他汀鈉橫紋肌溶解那他株單抗死人停售西沙必利心臟毒性加替沙星血糖異常(↑or↓)曲格列酮肝臟壞死利巴韋林溶血貧血阿洛司瓊缺血性腸炎阿昔洛韋急性腎衰第九頁，共64頁。2007年美國九大藥品安全事件多種抗抑郁藥青少年服用自殺增加EPO引起心梗中風奧氮平引發代謝障礙羅格列酮產生心臟疾病莫達菲尼產生皮疹超敏艾塞那肽引發胰腺炎澤馬可造成心絞痛停用奧馬珠單抗嚴重過敏芬太尼透皮貼劑過量死亡第十頁，共64頁。全球醫藥市場假藥泛濫(假藥等于謀殺)WHO估計世界名牌藥品中10％是假藥全球醫藥市場假藥占5-10％(銷售額400億美元以上，每年以13％速度遞增，預計2010年達750億美元)發展中國家更突出黎巴嫩巴基斯坦占30-50％印度尼西亞達50％尼日利亞達70％發達國家也不例外法國達5％第十一頁，共64頁。假藥致人死亡兒童首當其沖尼日利亞(1990)190兒童服假止咳糖漿死亡海地(1995)80兒童服假咳嗽藥死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿馬止咳糖漿死34人(過期甘油中有二甘醇)第十二頁，共64頁。我國情況有改善但未根本扭轉當縣長辦藥廠要發財倒藥材要致富開藥鋪想賺錢辦藥批研發新藥心態浮躁只求數量不顧數量低水平低標準多重復藥政管理時松時緊辦法多變假藥不少藥害不斷請往下看第十三頁，共64頁。以往藥害事件很少報導實際每年有近20萬人死于“藥害”每年抗生素致聾啞兒童近3萬藥害死人是傳染病死人的10倍以上乙雙嗎啉治牛皮癬引發腫瘤177人左旋咪唑引起間質性腦炎90余人感冒通引起腎臟損害40余人酮康唑口服引起急性肝壞死第十四頁，共64頁。現在建立ADR報告制度近幾年藥害事件也不少“齊二”假藥丙二醇“欣氟”劣藥克林霉素“伯易”停藥球蛋白抗腫瘤藥中混入長春新堿致百人下肢癱瘓上海營養品致希臘運動員興奮劑陽性肝素鈉不純致嚴重過敏反應第十五頁，共64頁。中藥毒副反應不能忽視中藥ADR報告中死亡人數占5％中草藥注射劑過敏性休克死亡200例以上小柴胡湯顆粒引起間質性肺炎含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰雙黃連注射劑過敏性休克死亡魚腥草注射液半年死亡20人涉及各個系統各種制度尤其注射劑第十六頁，共64頁。

我國藥品三亂現象仍然存在生產亂

1998-06年，SFDA共核發藥品批準文號168740個，其中262個品種每一個超過100家生產，如板蘭根有800家，復方丹參有600家生產銷售亂批企1.7萬家零售14萬家使用亂一藥多名一名多藥第十七頁，共64頁。表歷年假藥案件數量年份案件數年份案件數19856,300(晉江)198611,000(8大案件)198913,358199115,000199216,000199324,500199411,309200048,600200151,7002002140,0002003283,0002006-2007330,000第十八頁，共64頁。專項整治有效果(2006.7-2007.8)加強督促檢查落實監管責任查處藥品器械違法案件33萬件搗毀制假窩點780個移交司法320件，刑事處罰240人核查藥品品種2.9萬多個監督企業撤回注冊申請4972個檢查藥品生產企業1.2萬多家次收回GMP證書144張第十九頁，共64頁。責令203家企業停產整頓吊銷藥品生產許可證8張檢查經營藥品器械企業40.7萬多家次責令整改8.7萬多家，收回GSP證書922張吊銷經營許可證772件，取締無證經營4626家取締掛靠經營1082家，發布違法廣告公告6800多期第二十頁，共64頁。五、學科發展意義深遠

新藥評價促進學科發展傳統學科不斷完善發展以藥物毒理學發展為例古代藥物毒理研究靠嘗試經驗積累流傳記錄成文章近代藥物毒理研究靠動物實驗行為觀察解剖檢查記錄成專著現代藥物毒理研究講科學質量新技術新方法新模型新要求現代藥物毒理學迅猛發展第二十一頁，共64頁。按研究層次分

一般毒理學組織器官毒理學遺傳毒理學生殖毒理學細胞毒理學受體毒理學基因毒理學分子毒理學按研究對象分

藥物毒理學工業毒理學環境毒理學衛生毒理學食品毒理學農藥毒理學化妝品毒理學還有現代毒理學發現毒理學等第二十二頁，共64頁。新型交叉學科似雨后春筍藥物化學及相關學科分析測試有關學科藥劑學及相關學科藥理學及分支學科藥物經濟管理相關學科臨床和基礎醫學相關學科分子生物學及相關學科結構生物學計算機和信息學等第二十三頁，共64頁。學科發展全面提高新藥評價水平合成新技術制劑新工藝分析新方法篩選新模式生命科學前沿技術應用功能基因組學蛋白質組學生物信息學發現或者驗證新的作用靶點新化合物新藥源新制劑第二十四頁，共64頁。藥學研究基礎更扎實藥效研究前提更把握毒性研究核心更全面臨床研究關鍵更可靠治病不斷有新武器人類健康更有保障第二十五頁，共64頁。第二節新藥評價簡史一、古代的新藥評價(萌芽期)經驗嘗試為主19世紀以前我國古代新藥評價成就輝煌神農嘗百草－日遇七十毒周代“山海經”120種(動物為多)“周禮”記載周武王設醫師管醫藥諸事東漢專置藥丞后漢“神農本草經”365種藥第二十六頁，共64頁。梁代陶弘景“神農本草經集注”730種唐代設置尚藥局采藥師唐代孫思邈“千金要方”5300種唐高宗令李績編著“新修本草”884種宋代專設“掌藥局”“御藥院”宋代“太平惠民和劑局方”載方788個宋代法醫專著“洗冤案”毒藥及解毒藥明代一代名醫藥師李時珍“本草綱目”藥物1892種藥方11000余東方藥典日本藥學研究生必讀第二十七頁，共64頁。二、近代的新藥評價(發展期)講科學有依據19世紀－20世紀50年代基礎醫藥學的發展德國藥師1803年提取嗎啡法國藥師1820年提取純奎寧19世紀后期德國染料工業合成新藥實驗藥理學開始應用第二十八頁，共64頁。20世紀上半葉尤其是二次大戰前后30－50年各類新藥大量發現新藥研究的黃金期原因科學技術發展戰爭造成需要藥政管理不嚴臨床使用方便研究周期短成功率大積極性高成績喜人藥害事件隱患形成第二十九頁，共64頁。三、現代新藥評價(成熟期)講質量保健康20世紀60年代以來1.新藥管理不斷加強一系藥政法規出臺1906年美國第一個食品藥品法1938年美國修訂食品藥品法1962年美國再次修訂食品藥品法1980年美國第三次修訂食品藥品法各國藥政管理更加規范嚴格第三十頁，共64頁。2.

新藥評價技術不斷提高學科發展不斷完善化學合成計算機輔助組合化學植化提取開辟天然藥物新來源藥物分析技術先進靈敏新劑型研制生物利用度大大提高第三十一頁，共64頁。藥理高通量和高內涵篩選瓶頸消除各種實驗動物模型成功應用毒性評價執行GLP更加可靠藥代動力學廣泛應用更有價值臨床研究實施GCP更有保障制劑生產GMP保證藥劑質量藥品流通實施GSP有序進行第三十二頁，共64頁。3.新藥評價技術和要求國際統一ICH會議召開統一測試標準藥品質量評價有效性評價安全性評價生物技術藥物的安全性評價臨床評價第三十三頁，共64頁。四、我國的新藥評價古代輝煌近代落后現代緊趕1963年衛生部“關于藥政管理的若干規定”1965年衛生部“藥品新產品管理暫行辦法”1978年衛生部“藥政管理條例(試行)”1979年衛生部“新藥管理辦法(試行)”1980年衛生部修改“新藥管理辦法”第三十四頁，共64頁。1984年人大常委會“藥品管理法”1985年衛生部“新藥審批辦法”1998年SDA修訂“新藥審批辦法”2001年人大常委會批準新修的“藥品管理法”2002年國務院令“藥品管理法實施條例”2002年SDA“藥品注冊管理辦法”試行考慮國際接軌結合國內實際還要不斷完善2003.3成立食品藥品化妝品監督管理局2005年“藥品注冊管理辦法”2007年“藥品注冊管理辦法”修訂藥學毒理臨床各種指導原則第三十五頁，共64頁。第三節新藥的尋找一、經驗積累原始有限有用“神農嘗百草”嘗試經驗中藥單方驗方“百萬錦方”二、偶然發現認真細心驚人青霉素(1928年)弗萊明

VitB1(1936年)埃杰克曼雙香豆素牛吃黃零陵草大出血第三十六頁，共64頁。Vitc航海中發現乙醚爐邊聊天氯乙烷拿破侖莫斯科冬戰異丙嗪作為抗組胺藥棄去后在動物上有延長麻醉作用利多卡因駱駝不吃蘆葦利眠寧拾遺而得氯丙嗪作為冬眠用六神丸帶狀皰疹第三十七頁，共64頁。三、化學合成重要手段組合化學定向合成先導或目標化合物增強活性增加選擇性降低毒性轉變體內轉化改變理化性質降低成本光學異構體拆分第三十八頁，共64頁。手性藥物研究成熱點一種有效一種有害代表反應停

(R)-構型有效(S)-構型致畸作用不同代表氟西汀

(R)-構型抗抑郁(S)-構型減肥一種有效一種無效或低效氧氟沙星和多巴為代表(S)-構型有效(R)-構型無效或低效已成功開發的單一對映體藥物

奧司他韋扎那米韋奧馬曲拉左氧氟沙星(即S-型)氟西汀（S-型）奧美拉唑（S-型）第三十九頁，共64頁。四、中藥天然藥物提取潛力新型昨天已發現不少

嗎啡奎寧麻黃堿利血平水飛薊等臨床用藥一半來自天然藥物今天又成為焦點

紫杉醇青蒿素人參甙Rf喜樹堿靛玉紅三羥基異黃酮等明天更風光無限

常用中藥有500多種化學成份，深入研究只有1/5，11146種藥用植物中只有1/10經過化學藥理研究第四十頁，共64頁。海洋藥物資源豐富發現16000多種天然產物重要活性化合物200多種申請專利歐美日每年投入1億多美元研究我國已進入臨床的藥物有：藻酸雙酯鈉甘糖酯多烯康河豚毒素煙草甘露醇和胃海康等正在開發的有：6-硫酸軟骨素海鞘素ABC

扭曲肉芝酯刺參多糖鉀等第四十一頁，共64頁。五、藥理篩選關鍵瓶頸突破定向篩選HTPS綜合篩選一藥多篩普篩高通量篩選高內涵篩選六、代謝啟迪合成有效代謝物模擬有效代謝物修飾有效代謝物第四十二頁，共64頁。七、劑型改進高新技術長效緩釋制劑透皮吸收制劑脈沖式給藥靶向給藥粘膜吸收制劑

PEG化脂質體微球微乳納米第四十三頁，共64頁。八、利用毒性磺胺藥：降血糖-氯磺丙脲D860利尿-醋唑磺胺氯噻嗪抗甲狀腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶長春花堿致WBC↓治白血病紅霉素im刺激性強治血管瘤

第四十四頁，共64頁。九、機理研究降血壓藥鎮靜劑擴血管藥(血管平滑肌)

-受體拮抗劑利尿降壓－氟哌嗪

-受體拮抗劑神經節阻斷美加明第四十五頁，共64頁。

中樞部位鈣拮抗劑尼莫地平硝苯地平血管緊張素I轉化酶抑制劑卡托普利冠心病治療藥擴張冠脈減輕心肌負擔(前后負荷)減低心肌耗氧量心得安等廣譜抗流感病毒藥神經氨酸酶（唾液酸酶）抑制劑達菲第四十六頁，共64頁。十、臨床發現大夫發現氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕婦用茶苯海明治療尋麻疹結果終身暈車癥也治好了歪打正著發現新用途把乙酰苯胺誤認為是萘抗傷寒結果病人體溫下降了后來乙酰苯胺就用作退燒藥。病人發現新藥金剛胺治感冒結果治好了老太太的帕金森氏病SDA發現酚酞在臨床作為瀉藥應用第四十七頁，共64頁。十一、發現新藥新途徑內源性物質(細胞因子蛋白質酶基因等)生物技術藥物的大部分是內源性物質海洋藥物太空環境十二、老藥新用不斷涌現 專著有：陳冠容老藥新用35種府軍常用藥物新用途手冊168種 李世文老藥新用途225種阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黃連素利特靈第四十八頁，共64頁。第四節新藥評價內容一、按評價學科分(一)藥學評價名稱結構或組份理化性質原料藥生產工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測定雜質檢查原料藥和制劑的穩定性質量標準草案和起草說明包裝材料和容器的選擇依據及質量標準第四十九頁，共64頁。中藥提供藥材來源及檢定依據生態特征栽培及加工技術藥材性狀組織理化鑒別標本生物制品提供 生產用原材料研究資料(組織細胞菌株等) 收集構建傳代保存 種子庫的建立檢定 其它原材料的來源及質量標準 臨床用藥物制造檢定規程記錄第五十頁，共64頁。(二)臨床前藥理主要藥效學二種模型量效關系指標客觀陽性對照空白對照時效關系臨床給藥途徑二種動物體外試驗至少重復3次作用機理(全新藥)第五十一頁，共64頁。一般藥理（安全藥理）三個劑量臨床途徑時效變化神經系統心血管系統呼吸系統追加或補充安全藥理藥代動力學三個劑量二種動物臨床途徑8～12個采樣點藥動學基本參數方法學考證吸收分布代謝排泄第五十二頁，共64頁。(三)臨床前毒理學急性毒性毒性癥狀LD50二種動物二種途徑長期毒性三個劑量臨床途徑空白對照動態觀察中毒癥狀中毒劑量動物選擇指標測定二種動物靶器官安全劑量毒性性質病理描述病理照片統計處理第五十三頁，共64頁。毒代動力學三個劑量6-8點主要毒代參數AucCmaxTmax特殊毒性遺傳生殖致癌性局部毒性過敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依賴性作用于CNS藥物第五十四頁，共64頁。(四)臨床藥理學I期臨床耐受性藥代II期臨床雙盲隨機對照判斷療效III期臨床開放試驗療效安全性IV期臨床上市后監督擴大病種安全性第五十五頁，共64頁。二、按藥品注冊管理辦法分化學藥中藥生物制品(29/13項)(29/24項)(31/27項)綜