主要內容藥物劑型設計的原則藥物劑型設計的依據可能引起安全問題的劑型/工藝因素劑型設計的一般程序質量源于設計（QbD）:新概念1第一頁，共30頁。藥物劑型設計的原則四大基本原則

Safety：血濃/分布改變，ADME/TEfficacy：血濃/分布改變，PK/PDControllability：可控性（透徹理解）（Stability）：穩定性/有效期Compliance：途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價格根本目的：安全、有效、質量可控、方便藥物劑型設計與臨床用藥2第二頁，共30頁。劑型設計的依據1.藥物生物學性質吸收的速度和程度：藥物的治療窗：消除速度：GI中不穩定性;體內分布情況等:毒性或刺激性等:藥物劑型設計與臨床用藥3第三頁，共30頁。劑型設計的依據1.藥物的生物學性質：劑型因素對吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內→靶點→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設計與臨床用藥4第四頁，共30頁。劑型設計的依據藥物的生物學分類系統（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：

溶出度差，生物膜透過性好：體內外相關性好溶出度好，生物膜透過性差：體內外相關性差溶出度差，生物膜透過性差：

*體內外相關性（IVIVC）：體外溶出與體內吸收藥物劑型設計與臨床用藥5第五頁，共30頁。劑型設計的依據2.藥物的理化性質物理狀態：固體制劑穩定、劑量準、生產效率高、使用方便，口服固體制劑占70%溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；藥物劑型設計與臨床用藥6第六頁，共30頁。劑型設計的依據2.藥物的理化性質分配系數：適當的脂溶性有利于吸收多晶型：溶解、溶出、穩定、吸收（可的松5種晶型）揮發性：微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學：粒度，形態，流動性，可壓性，吸濕性等熔點:藥物劑型設計與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5—0.01×(MP—25)—logKo/w藥物熔點(MP)越高，油水分配系數(K)越大，溶解度越小。7第七頁，共30頁。劑型設計的依據2.藥物的理化性質：穩定性對胃腸中酸堿環境不穩定：首過性代謝問題：化學穩定性：物理穩定性：如乳劑，混懸劑生物穩定性：配伍問題(復方、輔料)：藥物劑型設計與臨床用藥8第八頁，共30頁。劑型設計的依據3.臨床治療的需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低藥物劑型設計與臨床用藥9第九頁，共30頁。劑型設計的依據3.臨床治療的需要：用藥的順應性一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大，或數量太多長期用藥每日次數不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物的外觀；性價比？藥物劑型設計與臨床用藥10第十頁，共30頁。劑型設計的依據4.其它方面：市場因素等市場需求，市場容量開發難度，可行性，創新性開發成本主要依據：藥物生物學性質、理化性質、臨床需求

藥物劑型設計與臨床用藥11第十一頁，共30頁。劑型設計的依據劑型的選擇普通制劑-DDS給藥途徑-具體劑型口服給藥（占70%以上）：溶出度較高：口服吸收好：口服吸收不太，長期用藥：用于胃腸道給藥：使用方便、安全、自然：盡可能首選藥物劑型設計與臨床用藥12第十二頁，共30頁。劑型設計的依據劑型的選擇注射給藥：水溶性好/同時？口服吸收不好：在胃腸道中不穩定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：藥物劑型設計與臨床用藥13第十三頁，共30頁。劑型設計的依據劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強（舌下、直腸等）：發揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）：藥物劑型設計與臨床用藥14第十四頁，共30頁。藥物劑型設計與臨床用藥15第十五頁，共30頁。劑型設計的問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現要求做注射劑？肝功能調節劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質體滴眼液？藥物劑型設計與臨床用藥16第十六頁，共30頁?？赡芤鸢踩珕栴}的劑型因素

輔料的種類（性質）/用量/來源/型號：藥物的溶出行為（疏水變為親水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變為親水輔材料）透皮吸收（吸收促進劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動性等

藥物劑型設計與臨床用藥17第十七頁，共30頁?？赡芤鸢踩珕栴}的劑型因素

其它常見劑型因素

結藥途徑：局部/口服/全身劑型的規格，形狀，尺寸等：主藥/輔料的比例，重量，體積主藥：性狀，理化性質，質量標準，產地，儲存條件，有效期，生產原料藥的溶劑，試劑和中間體及質量標準包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液袋，干燥劑，封口系統，生產商藥物劑型設計與臨床用藥18第十八頁，共30頁。

可能引起安全問題的工藝因素制備工藝滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設備，潔凈要求，交叉污染：制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備設備：類型，型號，操作原理，生產過程的質控方法

藥物劑型設計與臨床用藥19第十九頁，共30頁。制劑設計的一般程序Preformulation1.文獻/現狀調查上市？專利？研究進展？生物學特性、理化特性、市場、生產成本，等等臨床需求，用藥順應性檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.生物學特性測定：BCS？對生物膜的通透性（細胞、在體、離體、整體）在GI中的吸收是否存在部位物異性在GI中的穩定性，等等

藥物劑型設計與臨床用藥20第二十頁，共30頁。制劑設計的一般程序2.理化性質的測定結晶性/顯微鏡等：結晶、無定形；晶型（針、方、片）多晶型/熔點、熱分析、IR、X衍射、顯微技術等溶解度/平衡溶解度：飽和-過濾-測定溶出速率/恒定表面法、懸浮法等分配系數/搖瓶法：水/正辛醇-振搖-分出水相-測定：P=（C-CW）/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性/吸濕曲線、CRH粉體學/粉體物性測定儀：粒度大小、分布、密度、流動性、壓縮性、潤濕性等穩定性/影響因素試驗：含量、有關物質（破壞性試驗）藥物劑型設計與臨床用藥21第二十一頁，共30頁。制劑設計的一般程序4.主藥與輔粒與相互作用一般是針對創新藥物試驗方法：HPLC、DSC等常規試驗：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同時間-分析加速試驗（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時間-分析多種輔粒試驗：藥/多種輔料-多個處方-（加水20%）-不同T/光-不同時間-分析藥物劑型設計與臨床用藥22第二十二頁，共30頁?！吨袊t藥工業雜志》1996年第02期以撲熱息痛為模型藥物對片劑生產量化控制的研究王洪光，張汝華(沈陽藥科大學藥劑教研室，遼寧110015)摘要選擇撲熱息痛作模型藥物，用均勻設計法，采用微機程序處理，篩選出最佳處方和制備工藝，并建立了片劑質量與原料、中間體的關鍵物理性質、處方組份及工藝條件等相關的非線性多元回歸方程，可據其進行量化調節，以保證片劑質量始終被控制在最佳范圍之內。用6個廠家的撲熱息痛原料經量化調節均可制成滿意的片劑，且15min即可使溶出度達到100%。23第二十三頁，共30頁?！吨袊滤庪s志》

1996年06期口服固體制劑制備過程的定量化控制王洪光

張汝華

【摘要】:在固體制劑研究中引入粉體學、粉末冶金、物理化學、力學和材料力學的方法和理論，可使制劑的處方和工藝設計過程從傳統的方式發展到科學化、定量化的階段。本文闡述了對原、輔料性質的控制標準;確定了關鍵的工藝參數和處方因素;探討了影響緩釋制劑質量問題的重要因素。認為將其他相關學科的理論和量化研究手段應用到緩釋制劑的處方設計和生產中是解決緩釋制劑批量生產時質量波動性大的基本途徑?！咀髡邌挝弧?

沈陽藥科大學

24第二十四頁，共30頁。《青島科技大學》2010年碩士論文導師王洪光離心法制備微丸工藝參數的量化控制孟祥磊

【摘要】：本文以MCC為材料,考察了離心法制備微丸過程中處方工藝因素對微丸性能的影響,并以二甲雙胍為模型藥物,通過溶液層積法和粉末層積法對微丸進行了上藥操作,最后嘗試制備了骨架緩釋丸。25第二十五頁，共30頁。試驗設計方法優化設計的方法學SimplexmethodLagrangian’smethodResponsesurfacemethodFactorialdesignCentralcompositedesignOrthogonaldesignUniformdesign藥物劑型設計與臨床用藥26第二十六頁，共30頁。藥物劑型設計的程序總結：設計程序根據劑型設計的4大原則按照劑型設計的主要依據進行充分的處方前研究通過科學的試驗確定給藥途徑、劑型確定最終的處方、制備工藝藥物劑型設計與臨床用藥27第二十七頁，共30頁。質量源于設計QbD:新概念GMPcGMPQbD產品設計產品生產產品質量控制GMP：對藥品生產人員、廠房、設備、衛生、原料、輔料、包材、生產管理、包裝、貼簽、管理文件、質量管理部門、自檢、銷售記錄、用戶意見、不良反應報告等制定了具體的標準和要求cGMP：動態/現行GMP,它要求在產品生產和物流的全過程都必須驗證

QbD：產品的質量設計出來的！

藥物劑型設計與臨床用藥28第二十八頁，共30頁。質量源于設計QbD:新概念QbD:QualitybyDesign藥品從研發開始