急性髓系白血病診斷與治療進展第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是一組多異質性帶有髓系特點的惡性疾病，白血病細胞喪失分化、成熟能力以及異常增殖，使惡性細胞在體內積累，造成正常造血功能低下。第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四兒童急性髓細胞白血病在化療、HSCT、支持治療、分類的細化以及MRD，AML已經取得了很大的進步,但是各種亞型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治療方法最近白血病干細胞生物學及基因研究的有了新的進展BrJHaematol.2012November第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四診斷檢查:ＭＩＣＭ

形態學（Morphology,M）：免疫分性(Immunology,I):WHO標準包括CD34,CD117,CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD15,CD33,CD64,CD65,MPO,i-lysozyme,CD41,andCD61;第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四診斷檢查:ＭＩＣＭ常規染色體檢查能出70-80%染色體轉變有部分融合基因，FISH以幫助查出．t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22)t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重組基因(高達25%)上述三類已經占兒童AML50%.2008WHOclassification將t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作為獨立分型7-,5-/5q-(3%-5%)50%嬰兒有MLL-rearrangedAML第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四診斷檢查:ＭＩＣＭ分子生物學（Molecularbiology，M）如FLT3-ITD,WT1,C-KIT,CEBPA(doublemutation),NPM1,andfurtherspecificMLLabnormalitieswithfavorableorvery第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四預后因素年齡WBC計數前驅MDS或MPN病史及治療反應細胞遺傳學和分子學特征MRD第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四年齡是兒童AML的獨立預后因素424例兒童AML(非APL)復發率隨年齡增加4.3%/year死亡率隨年齡增加4.4%/year10歲以上兒童近年來風險更高RazzoukBI(st.Jude)第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四細胞遺傳學、分子生物學特征和化療反應某些特殊核型或基因變化和對化療的早期反應是影響兒童AML預后最重要的參數分3組：低危組:t(15;17),inv(16),t(8;21)以及化療早期反應好。高危組:-5、-7,del(5q),3q異常,復雜核型,和初次誘導治療反應（第15天）白血病細胞≥15%。標危組:無低危和高危因素,且初次誘導反應白血病細胞＜15%第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四危險分組細胞遺傳學分子異常良t(8,21)inv(16)t(16;16)t(15;17)細胞遺傳學正常，有NPM1突變，CEBPA不伴FLT3-ITD中細胞遺傳學正常+8t(3;5)t(9;11)(p22;q23)其他未確定的c-KIT突變伴有：t(8,21)inv(16)t(16;16)差復雜核型（>3個異常核型)-5,5q--7,7q-其他11q23異常，非t(9;11)Inv(3)t(3;3)t(6;9),t(9;22)EVI1高表達（伴或不伴3q26異常）細胞遺傳學正常，伴FLT3-ITD，但不伴NPM1突變第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四染色體異常與預后染色體異位基因發生率(%)5年EFS(%)5年OS(%)t(8;21)ETO-AML11255-7175-85inv(16)MYH11-CBF872-8875-85t(15;17)PML-RARa127190t(1;22)RBK15-MKL12-3t(1;11)AF1-MLL392100t(4;11)AF4-MLL22927t(6;11)AF6-MLL51122t(9;11)AF9-MLL435063t(10;11)AF10-MLL133145第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四分子學異常染色體定位預后意義發生率（%）5年EFS(%)KIT突變4q11-12差FLT3-ITD突變13q12差NPM1突變5q35好8-1065-80CEBPA突變19q13.1好4-670MLL-PTD突變11q23差10-15<35%WT1突變11p13差？8-1022-35BAALC過表達8q22.3差ERG過表達21q22.3差MN1過表達22q12差EVI-1過表達3q26差分子學預后指標第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四FLT3突變臨床特征-高WBC計數-PB/BM原始細胞比例增高-LDH增高預后意義：兒童生存率30%大劑量蒽環藥物效果不好，異基因HCT可獲益

第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四FLT3突變MetzelerKH.JClinOncol.2009;27:5031-5038.第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四

FLT3（+），同時伴有TET2、MLL、

DNMT3基因突變，預后更差

TET2、MLL、DNMT3A突變第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四NPM1突變臨床特征-女性多見，常見M4-高WBC和PLT計數-BM原始細胞比例增高-CD34弱表達或不表達NPM1+FLT3ITD-預示良好的CR、DFS、RFS、EFS、OS第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四CEBPA突變臨床特征-女性多見-M1、M2、M4多見-高HB、低PLT-PB原始細胞比例高-髓外浸潤少見預后意義：預后良好的獨立因素第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四SETBP1體細胞突變734例患者進行了SETBP1測序15%AML7%CML,15%(CMML)是在白血病的進展過程中后天獲得的，證明SETBP1基因突變與髓系白血病的發病相關。美國Taussig癌癥研究所第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四RUNX1基因突變57例初診時RUNX1突變陽性患者，46例在復發時仍可被檢測到。在7例(12．3%)患者治療后檢測到與初診時不同的新RUNX1突變。第54屆美國血液學會(ASH)年會第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四BRAF、CUL2、COL4A523例兒童AML患者發現了新發現了BRAF、CUL2和COL4A5基因突變

這些基因與AML的發病密切相關。東京大學第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四SETD2突變一種新的白血病腫瘤抑制基因，SETD2的功能喪失能夠協同促進白血病的發展。中國醫學科學院血液學研究所的竺曉凡第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四ABCG2的突變23例AML8．7%ABCG2基因突變ABCG2是一種關鍵的藥物轉運體。在化療耐受中發揮作用美國洛杉磯南加州大學第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四與OS期相關的基因與總生存期短相關的基因：TP53、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、DH1或TET2可以很好地指導臨床治療和預后評價。德國第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四在診斷、分類和預后評價AML的診斷、分類和預后評價一直依賴于形態學、細胞遺傳學檢測。但對于正常核型的AML，診斷的準確率很低。正常核型存在NPM1、FLT3和CEBPA突變亞型，接受同種異體干細胞移植有效。正常核型存在如TET2、ASXLI、DNMT3A、IDH1/IDH2和PHF6突變，與預后不良有關。第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD（minimalresidualdisease）AML的預后評價進人微小殘留病(MRD)時代是白血病復發的主要根源！針對MRD的監測方法：

熒光原位雜交(FISH)法多聚酶鏈反應（PCR）技術多參數流式細胞技術（MFC）第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD與異基因造血干細胞移植183例AML患者移植前CRMRD(+)，移植后復發率較高、DFS和OS較短。MRD(-)，患者在CR1或CR2后接受移植都具有極好的治療效果。有極少量MRD的患者預后都不好MRD(>1%)水平越高，患者療效越差美國西雅圖華盛頓大學第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD與預后St.JudeElaineCoustan-Smith46例AML兒童第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD不同濃度與OS

2012AmericanSocietyofClinicalOncology第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD與3年OSMRD與3年OS的關系MRDCR1CR陰性7371陽性2747MRD陽性患者死亡的風險是MRD陰性患者的3．27倍n=36第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四MRD與復發率MRD與復發率的關系MRDCR1CR2陰性2120陽性5968復發的風險較MRD陰性患者提高5．46倍。第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四德國814例AML患者中25.9%患者具有RUNX1突變P<0．001P=0．016RUNX1基因MRD檢測與EFS及OS有關第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四WT1和NPM1MRD與復發在278例初診AML患者中NPM1<0.1%WT1<O.5%被定義為MRD良好組。反之為不良反應組。結果表明誘導后WT1及NPM1MRD水平對復發具有預測作用第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四鑒定出復發高危患者的意義

在初診時常規進行FISH及細胞遺傳學檢測及評估必要的分子異常，以識別易于發生治療失敗的高危人群（具有KIT突變患者的復發率高達70%，生存率更低。一旦復發治療效果極差，即使接受異基因造血干細胞移植也同樣如此。）因此，快速地鑒定出復發高危患者并提前對他們進行更積極的治療(如早期進行造血干細胞移植)，可能降低復發率并延長患者的生存期。第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四AML的治療策略有抗增殖誘導細胞分化促進細胞凋亡針對細胞表面抗原的免疫治療第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四誘導治療我國兒童AML診療建議（中華兒科雜志2006年第11期）中、低危AML首選DAE方案，高危首選IAE方案。用原方案兩個療程誘導。第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四誘導治療德國BFM98方案:第一次誘導：IAEAra-C100mg/m2/d連續滴注d1,q12hd3-8Ida12mg/m2/dd3-5Vp16150mg/m2/dd6-8第二次誘導：HAMAra-C3g/m2q12hd1-3MIT10mg/m2/dd4-5第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四誘導治療美國CCG2891:DCTER方案D1-4,間隔6天，重復一次。DEX6mg/m2/dAre-c200mg/m2/d6TG100mg/m2/dVp16100mg/m2/dDNR20mg/m2/dCR80%;10年EFS39%;OS51%縮短最初兩次誘導化療間期為6天較等待骨髓恢復后再化療可明顯改善長期生存率第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四誘導治療英國MRC10:DAE雙誘導DAE:Ara-C100mg/m2Q12hX10dDNR50mg/m2X3dVp16100mg/m2X5d間隔21-28天，開始第二個DAE方案，第二次Ara-C用8天DEA與MAE方案比較，在CR和OS沒有差別DAE與FLAG-Ida比較，后者骨髓抑制嚴重，治愈率沒改善

第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四誘導治療對比DNR和Ida：CR率相似，DFS率和CR后生存率DNR明顯差于Ida,但兩組OS率相似，提示不準備異基因HCT者，宜選擇Ida的方案，但感染發生率高。歐洲腫瘤白血病組/意大利成人血液病組（EORTC/GIMEMA)第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四以高三尖杉酯堿為主要組成成分進行誘導化療HAA組、HAD組和DA組比較（207例HAA、206例HAD與207例DA）

CR死亡率3年EFSHAA755.835.4HAD

61.96.632.5DA45123.1中國治療AML的多中心隨機分組的Ⅲ期臨床試驗第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四大劑量甲基強的松龍大劑量甲基強的松龍(20-30mg/kg/d，3-7天)可誘導AML多亞型（M1,M2,M3,M4,M7）細胞分化，促進細胞凋亡，加速正常白細胞恢復。加入誘導化療方案中，CR率由62%增加到88.4HicsonmezG土耳其17年臨床經驗第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四緩解后鞏固治療根治性緩解后治療：采用中大劑量Ara-C1.DNA40mg/m2/d,d1-2或Vp16100mg/m2/d,d1-2Ara-C1g/m2q12,d1-4或Ara-C2g/m2q12,d1-3連用3個療程2.HA2個療程3.中大劑量Ara-C+DNA(Vp16)，1個療程療程間隙3-4周，總療程12-15個月

我國兒童診療建議第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四緩解后鞏固治療大多數協作組采用含大劑量Ara-c的方案，但劑量和使用方法有不同。鞏固療程2-4次不等。鞏固后一般停止治療，追蹤觀察。BFM是唯一采用一年低劑量維持化療，6TG及Ara-c.英國MRC10/12方案：MACE/MidACAmsacrine100mg/m2/dd1-5Ara-c200mg/m2/dd1-5連續滴注Vp16100mg/m2d1-5MIT10mg/m2/dd1-5Ara-c1.0/m2q12hd1-3,共6次

第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四緩解后鞏固治療美國COGAAML0531方案鞏固3個療程：第一療程(AE)Ara-c1g/m2q12hx5天，Vp16150mg/m2/dx5天第二療程（MA)MIT12mg/m2/dd3-6Ara-c1g/m2q12hx4天第三療程（CAPIZZIII)Ara-c3g/m2q12hd1,2,8,9L-ASP6000IU/m2肌注d2,9Ara-c42小時后。Ara-C總劑量42g/m2第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四緩解后鞏固治療異基因造血干細胞移植指征：1.高危CR12.復發CR23.條件優越的中危AMLCR14.APL治療一年后融合基因持續陽性骨髓抑制性維持治療：限于經濟原因不能進行以上治療者。DA，HA,EA,CE輪替治療，第一年每4周一療程；第二年每6周一療程；第三年每6-8周一療程。CCR3年停藥。我國兒童診療建議第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期四造血干細胞移植國際上的觀點：具有良好細胞遺傳學的低危者CR1不做。英國、美國、北歐在高危和非標危患者CR1時行HSCT.德國BFM2004停止在CR1HSCT。爭議在復發后能否達到CR2,否移植后復發率高。結論：預后良好組選擇性移植預后中等和不