第四章蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能—細(xì)胞因子及

其受體現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期五細(xì)胞因子現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期五第一節(jié)細(xì)胞因子的定義及其分類1.細(xì)胞因子的定義

細(xì)胞因子（cellfactor）又叫細(xì)胞素（cytokine，CK），是活體宿主細(xì)胞分泌的，通過擴散，或細(xì)胞間接觸，或通過血液循環(huán)到達(dá)宿主其他細(xì)胞，在體液中以極低濃度發(fā)揮作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一類由機體活化的免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、造血系統(tǒng)機能、免疫應(yīng)答反應(yīng)的強度和持續(xù)時間、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合等密切相關(guān)的高活性多功能小分子蛋白（多肽）的統(tǒng)稱。現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期五細(xì)胞因子的主要特點自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細(xì)胞細(xì)胞因子發(fā)揮作用的三種方式作用于分泌細(xì)胞自身現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期五肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4多效性Pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖B細(xì)胞現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期五

拮抗性Antagonism

冗余性Redundancy協(xié)同性SynergyIL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4阻斷IFN-g誘導(dǎo)抗體類別轉(zhuǎn)換的作用BBB現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期五細(xì)胞因子的多效性、網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期五2.細(xì)胞因子的分類（按主要生物學(xué)功能不用進行分類）

白細(xì)胞介素Interleukin,IL腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor,TNF轉(zhuǎn)化生長因子β家族TransformingGrowthFactor-βFamily,TGF-βFamily干擾素Interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulatingFactor,CSF趨化性細(xì)胞因子Chemokine其他細(xì)胞因子現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期五IL產(chǎn)生細(xì)胞AAMW（kDa）主要生物學(xué)活性IL-1單核/巨噬細(xì)胞IL-1α159IL-1β15317.517.5（1）促進胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞活化、增殖和分化（2）增強CTL和NK殺傷活性（3）協(xié)同IL-4刺激B細(xì)胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生（4）協(xié)同CSF促進造血功能（5）刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCFIL-2活化Tc13315.5（1）促進活化T細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生（2）增強CTL、NK和LAK殺傷活性（3）促進B細(xì)胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細(xì)胞IL-3活化Tc13315（1）促進多能干細(xì)胞、定向祖細(xì)胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細(xì)胞增殖和分化（2）促進T細(xì)胞增殖（3）增強外周血PMN、Mo、Eo的數(shù)量，促進Eo的ADCCIL1、IL2、IL3的特性現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期五趨化因子(Chemokine):一組具有趨化作用的細(xì)胞因子，能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類：

CXC（）趨化因子；

CC（）趨化因子；

C（）趨化因子；

CX3C（）趨化因子C為半胱氨酸,X為任意氨基酸現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期五3.細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用1抗感染和抗腫瘤2免疫調(diào)節(jié)作用3刺激造血細(xì)胞增殖分化4參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)5其它現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期五第二節(jié)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)1.τ-干擾素5個螺旋結(jié)構(gòu)C-末端對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)很重要，對與受體結(jié)合不關(guān)鍵啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要部分氨基酸序列現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期五病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期五2.IL-2的分子結(jié)構(gòu)

成熟的IL-2需要剪切去掉N-端的20aa信號肽翻譯后加工：形成二硫鍵、糖基化形成正確的二硫鍵對保持IL-2的活性是必需的，糖基化則無關(guān)現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期五3.TNF-α的分子結(jié)構(gòu)

除人以外的動物的TNF-α均為糖蛋白由前體分子去掉N-端部分氨基酸序列后成熟現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期五4.趨化因子的分子結(jié)構(gòu)氨基酸序列中有4個保守的Cys，形成兩對二硫鍵，是維持生物活性所必需4個亞家族成員間氨基酸序列同源性不高，但是空間結(jié)構(gòu)類似現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期五5促紅細(xì)胞生成素（Epo）的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞在分泌時，其N-端前導(dǎo)肽被裂解去除翻譯后加工：形成二硫鍵、糖基化現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期五從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。第三節(jié)細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)及其分類現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期五根據(jù)細(xì)胞因子受體cDNA序列，以及受體胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)，將細(xì)胞因子受體分為：免疫球蛋白超家族：受體的細(xì)胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。I類細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II類細(xì)胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。神經(jīng)生長因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族：G蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應(yīng)的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)的G蛋白發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期五-S-S--S-S--S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受體I類細(xì)胞因子受體II類細(xì)胞因子受體NGFR超家族趨化因子受體IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生長激素催乳素IFN-aIFN-bIFN-gTNF-aTNF-b

CD40神經(jīng)生長因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2五種細(xì)胞因子受體家族的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期五-S-S--S-S--S-S-IL-1RII-S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RAP均具有一個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域1.免疫球蛋白超家族受體現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期五gp130gp130IL-6RIL-11RIL-6與IL-11受體均需要gp130亞基2.I類細(xì)胞因子受體現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期五高親和力IL-2受體gbgbaa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2受體：3種形式亞基組成：IL-2Rα

IL-2R

β/γ

IL-2Rα/β/γ親和力常數(shù)：10-8M10-9M10-11M與配體結(jié)合需要α/β鏈，但親和性需要3條鏈現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期五與受體的親和力不同，效應(yīng)也不同現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期五IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的g鏈γ鏈?zhǔn)枪灿玫男盘杺鲗?dǎo)器，均參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育及功能現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期五COOHCOOHPMIL-8RMIP-1aR3.趨化因子受體現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期五第四節(jié)細(xì)胞因子的信號傳遞細(xì)胞因子信號傳遞過程的第一步是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的受體成份與信號傳導(dǎo)鏈聚合形成受體復(fù)合物—細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)起始聚合物（一般是受體的多聚化或二聚化），然后通過受體胞漿區(qū)域再激發(fā)一股下傳的信號流。

受體的二聚化是信號傳導(dǎo)的觸發(fā)機關(guān)。現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期五酶偶聯(lián)型受體（enzymelinkedreceptor）分為兩大類型，其一是本身具有酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體的激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期五1.IL-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(1)JAK-STAT激活途徑

(2)MAP激酶途徑現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期五(1)JAK-STAT途徑

現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期五JAK激酶的結(jié)構(gòu)STAT的結(jié)構(gòu)催化結(jié)構(gòu)域現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期五IL-2RJAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期五(2)MAP激酶途徑IL-2R現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期五(3)PI-3K(磷酸酰肌醇-3-激酶)信號傳導(dǎo)途徑

現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期五2.集落刺激因子-1受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Ras在CSF-1R介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中傳遞的下游信號現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期五CSF-1R介導(dǎo)的信號途徑CSFCSF-R現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期五第五節(jié)細(xì)胞因子的應(yīng)用領(lǐng)域及臨床應(yīng)用(了解）現(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期五一、細(xì)胞因子療法細(xì)胞因子添加療法細(xì)胞因子拮抗療法細(xì)胞因子基因療法細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的生物治療現(xiàn)在是43頁\一共有47頁\編輯于星期五

1.感染性疾病

IL-1R拮抗劑、TNF-單抗：IFN-：抗病毒感染

IL-5:抗寄生蟲感染

IL-12：糾正AIDS病人Th1細(xì)胞減少2.腫瘤

IL-2/LAK細(xì)胞：3.移植物排斥

抗IL-2/IL-2R二、臨床應(yīng)用現(xiàn)在是44頁\一共有47頁\編輯于星期五4.血細(xì)胞減少癥

EPO、GM-CSF5.超敏反應(yīng)

IL-46.自身免疫性疾病

IL-10IL-2/IL-2R現(xiàn)在是45頁\一共有47頁\編輯于星期五臨床應(yīng)用中的實際問題細(xì)胞因子與感染

感染后誘生的細(xì)胞因子既可參與機體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應(yīng)及感染性休克。細(xì)胞因子與腫瘤

細(xì)胞因子對腫瘤的作用具有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促