引言NSAIDs（非甾體類抗炎藥）的發展、適應癥和副作用環氧化酶生理病理作用研究的新進展臨床試驗總結常用NSAIDs的評價

第一頁，共26頁。NSAIDs的藥理作用解熱鎮痛抗炎第二頁，共26頁。NSAIDs的適應證各種非感染性急慢性關節炎非關節風濕病癌性疼痛牙痛痛經膽、腎絞痛運動性損傷術后疼痛發熱第三頁，共26頁。NSAIDs的發展古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860合成水楊酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特異性COX-2抑制劑第四頁，共26頁。NSAIDs的副作用上消化道反應肝臟毒性腎臟損害血液系統損害過敏性反應神經系統損害其它第五頁，共26頁。NSAIDs作用機理的研究還氧化酶理論的提出1971年，JonVane環氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理論還氧化酶同功酶的發現20世紀90年代初

Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991

Kujubuetal.,JBiolChem1991

O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶COX-2病理性酶誘導酶COX理論的新認識20世紀90年代末本世紀初

不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對分離第六頁，共26頁。花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮質激素脂氧合酶白三烯(LTs)白細胞血小板羥基二十碳四烯酸環氧化酶NSAIDs內過氧化物合酶（PGG2PGH2）前列環素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)第七頁，共26頁。環氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2產生花生四烯酸內毒素細胞因子分裂素激活糖皮質激素NSAIDs抑制炎癥部位－巨噬細胞－滑膜細胞－內皮細胞－軟骨細胞－腸癌細胞炎癥反應生理作用胃黏膜小腸腎臟血小板第八頁，共26頁。COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2

前列環素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮痛作用生理保護功能內毒素,細胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2第九頁，共26頁。COX同功酶理論的臨床價值解釋了NSAIDs抗炎的機制及其副作用的機制全面評價了既往NSAIDs

根據對COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）將NSAIDs分為：COX-1特異性抑制劑（SCOX-1I）COX非特異性抑制劑（NSCOXI）COX-2傾向性抑制劑（PCOX-2I）特異性COX-2抑制劑（SCOX-2I）研究新型NSAIDs藥物的設想

SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布類藥物的誕生第十頁，共26頁。COX同功酶的新認識COX-1參與炎癥

COX－1和COX－2同時存在于

類風濕性關節炎患者的滑膜組織及體外培養的類風濕滑膜細胞 （巨噬、纖維母、內皮及單核）第十一頁，共26頁。COX同功酶的新認識COX-2具有生理作用

COX-2具有促進組織修復作用

鼠急性胃黏膜損傷有高表達的COX－2ｍRNA特異性COX-2抑制劑延遲潰瘍愈合人與動物腎生來表達COX-1和-２新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2并參與腎發育COX－2表達增加 梗塞心肌的內皮和肌細胞 擴張心肌病纖維化的心肌細胞內皮細胞中防護血管損傷保護心肌敲出COX－2的鼠發生心肌纖維化特發肺纖維化患者不表達COX－2（致纖維化）第十二頁，共26頁。CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎癥疼痛發熱異常調節的增殖組織修復生理的生殖腎功能其他發育腎內環境穩定保護胃黏膜調節血小板巨噬細胞分化COX－2COX－1第十三頁，共26頁。

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復COX-1COX-2發炎疼痛發熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調節血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發炎?

T細胞發育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念第十四頁，共26頁。新型NSAIDs臨床研究現狀特異性/傾向性COX-2抑制劑（SCOX-2I/PCOX-2I）的療效并不優于傳統NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的嚴重胃腸道副作用明顯低于傳統NSAIDsSCOX-2I總的副作用發生率與傳統NSAIDs無明顯差別SCOX-2I的嚴重心腦血管副作用發生率高于傳統NSAIDs第十五頁，共26頁。RA臨床改善率(雙盲)**(%)**ACR20%?與celebrex100mg2/日，p<0.05*與安比，p<0.0542*?35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*?44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰劑研究７研究６第十六頁，共26頁。RA患者(12周)

內窺鏡胃腸道潰瘍發生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰劑4.0第十七頁，共26頁。RA治療對比(9個月)％二組療效相當NEnglJMed2000,343:15200.40.5死亡0.10.4心梗1.40.6PUB(每100個病人年)4.52.1胃腸道副作用(每100個病人年)5.96.6其他6.56.3無效16.116.4因副作用28.529.3撤藥率(n=4029,1g/d)(n=4047,50mg/d)萘普生Rofecoxib第十八頁，共26頁。OA(骨關節炎)患者

>5mm潰瘍發生率(％)12周24周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬20.630.2安慰劑8.2/1200mg/d第十九頁，共26頁。784例OA副反應(％)0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4心梗0.00.8上腹不適0.80.4納差0.80.4惡心因副作用停藥18.414.4化驗異常1.93.9水腫5.15.4燒心12.16.9腹瀉7.46.2惡心最常見的胃腸道癥狀7.48.9副鼻竇炎25.723.9上呼吸道感染最常見的30.430.9與藥物相關的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)第二十頁，共26頁。Celecoxib和栓塞Celecoxib減少PGI2有致栓塞傾向RP：雷諾現象 SLE：系統性紅斑狼瘡SD:硬皮病+(肺栓)呼吸困難右右左趾潰瘍右右左足紫涼痛表現2-5個月2天7天1天病前療程400200-400200400劑量mg/dSLESDSLERP關節炎原疾病4321例ArthRheum2000,43:1891第二十一頁，共26頁。PltaTXA2PGIb2Plt聚集收縮血管抑制Plt聚集擴張血管SCOX-2I栓塞a激活的 b血管內皮細胞合成SCOX-2I致栓傾向第二十二頁，共26頁。FDA現正調查與SCOX－2I相關的 心梗 腦血管事件 肺栓塞 深靜脈血栓第二十三頁，共26頁。COX-2與SCOX-2ICOX－2亦催化生理性PG形成隨著對COX－2正常生理功能了解越多SCOX－2I的臨床意義可能會改變臨床評價SCOX－2I與NSAID的關鍵是對關節炎和疼痛的療效如何？副作用有無差異SCOX－2I的胃腸道安全性較高并不證明會顯著減少非潰瘍病相關的胃腸道癥狀有栓塞危險者用SCOX－2I時，應給預防性阿司匹林不宜用NSAID的腎病者，不應作為SCOX－2I的治療對象

ArthRheum2000.43:4-13第二十四頁，共26頁。對COX抑制劑的臨床評價COX－1特異性預防心腦血栓，大劑量副作用多小劑量阿司匹林COX非特異性療效好，胃腸道副作用多，短程，適當人群如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等