腫瘤內(nèi)科規(guī)范化治療

原則與策略主要內(nèi)容

腫瘤綜合治療概念內(nèi)科治療在腫瘤綜合治療中的地位腫瘤內(nèi)科治療的基本原則、方法、策略抗腫瘤化療藥物分子靶向治療腫瘤內(nèi)科支持治療中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，，2008-04-29

現(xiàn)狀2000年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過(guò)1000萬(wàn)，死亡620萬(wàn)，現(xiàn)患人數(shù)超過(guò)2200萬(wàn)男性高發(fā)癌癥依次為：肺癌、胃癌、前列腺癌、及結(jié)直腸癌女性高發(fā)癌癥依次為：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌及肺癌2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達(dá)1500萬(wàn)，死亡1000萬(wàn)，患病例數(shù)3000萬(wàn)癌癥正在成為新世紀(jì)人類的第一殺手。現(xiàn)狀我國(guó)70年代癌癥死亡70萬(wàn)，90年代死亡130萬(wàn)，20年間癌癥調(diào)整死亡率上升12%農(nóng)村地區(qū)癌癥調(diào)整死亡率的上升高于城市肺癌上升最為明顯，達(dá)一倍之多2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180-200萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/5癌癥死亡人數(shù)140-150萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/4在城市居民中，癌癥已占死因的首位。我國(guó)居民每死亡5人，即有1人死于癌癥明確治療目標(biāo)患者的期望醫(yī)務(wù)人員的期望熟悉所治療的各類腫瘤的自然病程及生物學(xué)特性熟悉每一種有效的抗癌治療方法的理論與實(shí)踐充分認(rèn)識(shí)腫瘤患者治療的倫理學(xué)理論熟悉抗腫瘤藥物理論與臨床應(yīng)用方法關(guān)注腫瘤治療中的特殊問(wèn)題了解病人個(gè)體情況，如一般情況、社會(huì)狀況和腫瘤分期、合并癥“根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率。”

惡性腫瘤綜合治療：腫瘤綜合治療與內(nèi)科治療的關(guān)系內(nèi)科治療首先應(yīng)遵循整個(gè)綜合治療的計(jì)劃，有計(jì)劃地、合理地在特定的階段進(jìn)行。內(nèi)科治療著眼于全身，通過(guò)藥物治療最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞和增進(jìn)機(jī)體的免疫功能。醫(yī)生的任務(wù)是如何掌握和安排各種有效的治療手段，提高療效、治愈更多病人。腫瘤內(nèi)科治療細(xì)胞毒藥物治療內(nèi)分泌治療生物靶向治療免疫治療支持治療范疇作用根治治療姑息治療輔助治療新輔助治療增強(qiáng)放療敏感性

化療在綜合治療中的應(yīng)用輔助治療新輔助治療根治性化療姑息性化療放化療同時(shí)進(jìn)行生物化療化療+靶向治療

腫瘤內(nèi)科治療的水平1.可根治的腫瘤（治愈率>30%）

3.姑息療效

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤腎癌睪丸生殖細(xì)胞腫瘤黑色素瘤霍奇金病子宮內(nèi)膜癌

Burkitt淋巴瘤前列腺癌大細(xì)胞淋巴瘤慢性白血病兒童急性淋巴細(xì)胞白血病多發(fā)性骨髓瘤兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤頭頸部癌

Wilms瘤胃腸道癌2.少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率<30%)

4.配合手術(shù)/放療可提高治愈率急性粒細(xì)胞白血病乳腺癌成人急性淋巴細(xì)胞白血病大腸癌骨肉瘤骨肉瘤小細(xì)胞肺癌軟組織肉瘤乳腺癌部分卵巢癌

現(xiàn)有的抗腫瘤藥物細(xì)胞毒類：70余種分子靶向類：20余種激素類：20余種支持治療類藥物：10余種細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物近代腫瘤化療的重要里程碑1946年，Gilman和Philips用氮芥治療惡性淋巴瘤是近代腫瘤化療的開端。

GilmanPhilipsGilmanA,PhilipsFS.Thebiologicalactionsandtherapeuticapplicationsofthe

B-chloroethylaminesandsulfides.Science1946;103:409-415.

抗腫瘤藥物發(fā)展40s氮芥50s環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、鉑類藥物80s紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑00s分子靶向治療20世紀(jì)末~21世紀(jì)

Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展,以細(xì)胞毒藥物為主，新藥物不斷出現(xiàn)新的分子靶點(diǎn)藥物(EGFRVEGF)

Biotherapy研究

GeneTherapy?DoxorubicinEtoposideVincristineIfosfamideTopotecanPaclitaxel194520001965197519804515CyclophosphamideCarboplatinNitrogenmustardTotalNo.ApprovedDrugs1985199019951960195019551970655535255RituximabTrastuzumabGemtuzumab2003Ibritumomab/Tositumomab/BortezomibCancerDrugDevelopment:1945-Present7585Years0CisplatinFluorouracil26近年開發(fā)的新品種亮丙瑞林(Leuprorelin)替尼泊甙(Teniposide)長(zhǎng)春瑞賓(Vinorelbine)多西他賽(Docetaxol)吉西他濱(Gemcitabine)來(lái)曲唑(Letrozole)利阿唑(Liarozole)馬立馬司他(Marimastat)奧沙利鉑(Oxaliplatin)雷替曲賽(Reltitrexed)SNZ-PSC-833拓?fù)涮婵?Topotecan)卡培他濱(Capecitabine)Rubitecan替拉扎明(Tirapazamine)抗Her-2/neu人單克隆抗體(Trastuzumab)新型細(xì)胞毒類藥物-抑制微管蛋白解聚：紫杉類(紫杉醇、泰素帝)-拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑：喜樹堿類（伊立替康、拓?fù)涮婵担?/p>

-多靶點(diǎn)葉酸抑制劑：培美曲塞1990年后抗腫瘤藥物的進(jìn)展藥物劑型的發(fā)展

-脂質(zhì)體藥物：脂質(zhì)體紫杉醇

-納米藥物：白蛋白納米紫杉醇

-PEG-脂質(zhì)體藥物：楷萊

-微囊藥物：supertek藥物輸送技術(shù)

-抗體偶聯(lián)技術(shù)：Zavalin，denileukin

1990年后抗腫瘤藥物的進(jìn)展分子靶向藥物

-小分子靶向藥物：酪氨酸激酶抑制劑組蛋白去乙酰化酶抑制劑蛋白酶體抑制劑

-單克隆抗體：anti-CD20anti-HER2，

anti-VEGFanti-EGFR

傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對(duì)比

傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)細(xì)胞周期癌特異蛋白分子

DNA,RNA或蛋白質(zhì)核苷酸片斷信號(hào)傳導(dǎo)通路選擇特異性選擇性差特異性治療窗窄毒性毒性大低的非特異性毒性造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)易與內(nèi)分泌、生物品、器官化療、放療聯(lián)合治療治療療效姑息作用有可能通過(guò)檢測(cè)基因的突不能預(yù)測(cè)變和其它標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效差別很大而療效明顯

腫瘤細(xì)胞周期Tc(細(xì)胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成RNA，再翻譯合成蛋白質(zhì)M期：有絲分裂期，生成兩個(gè)含有全部遣傳信息的子細(xì)胞G1期：子細(xì)胞合成RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長(zhǎng)大為S期合DNA作準(zhǔn)備

腫瘤細(xì)胞群的組成增殖部分：S期細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物敏感。M、G1、G2期細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期非特異性藥物及放療較敏感。非增殖部分：G0期細(xì)胞為延長(zhǎng)的G1期，處在靜止?fàn)顟B(tài)對(duì)周期非特異性藥物部分敏感或不敏感，與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。C細(xì)胞為終末細(xì)胞，對(duì)化療無(wú)意義。

化療敏感性

增殖比率=增殖細(xì)胞/增殖細(xì)胞+G0+C

(>0.5,0.7~1)

對(duì)化療敏感

(<0.5)化療效果差

常用的細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗腫瘤抗生素

ADMEPITHP-ADMMMCACD亞硝脲類

BCNUCCNUMe-CCNUACNU雜類

DTICPCBDDPCBPL-OHP

常用的細(xì)胞周期特異性藥物S期特異性藥物

Ara-C5-FUFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT-11VP-16VM26AlimtaM期特異性藥物

VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特異性藥物

L-ASP

腎上腺皮質(zhì)類固醇G2期特異性藥物

BLMPYM

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(1)細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性

骨髓抑制：粒細(xì)胞缺乏，感染血小板減少，出血免疫抑制：感染粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐，腹瀉，便血脫發(fā)

器官毒性

ADR：心臟毒性BLM：肺纖維化DDP：腎毒性L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性BCNU：肝毒性

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(2)

常用細(xì)胞毒化療藥近期毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮膚紅斑、皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、體位性低血壓腹痛、腹瀉近期毒性：骨髓抑制、

肝損傷、腎損傷、心臟毒性、肺纖維化、粘膜炎、口炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)、藥物性膀胱炎、中樞及耳、周圍神經(jīng)毒性、

細(xì)胞毒化療藥可能引起的遠(yuǎn)期毒性器官特異性：心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功衰竭)，腎(腎功表衰竭)，神經(jīng)病變，性腺(不育癥、乳房女性化)全身性：免疫功能障礙致畸腫瘤(包括白血病)細(xì)胞毒藥物限制劑量的毒性DrugSide-effectmostfrequentlyOthersideeffectscausingdosemodificationADMMyelosuppressionCardiactoxicity(E-ADM)NauseaandvomitingMTXMyelosuppressionVCRNeuropathyVLBMyelosuppressionNeuropathyCTXMyelosuppressionUrothelialdamageIFOMyelosuppressionEncephalopathyUrothelialdamageVP-16MyelosuppressionNauseaandvomitingHypotensionDDPNephropathyNeuropathyNauseaandvomitingMTXMucositisRenalfailureMyelosuppressionNitrosoureasMyelosuppressionNauseaandvomiting

化療適應(yīng)癥化療敏感腫瘤綜合治療的重要組成部分不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實(shí)體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者癌性積液、腔內(nèi)化療姑息治療、減輕癥狀

聯(lián)合化療方案藥物選擇原則單藥有效，優(yōu)先考慮可致CR的藥物不同的作用機(jī)制，有增效或協(xié)同作用不同的劑量限制性毒性，聯(lián)合時(shí)可全量或幾乎全量應(yīng)使用藥物最合適的劑量和方案給藥間期及無(wú)治療期盡可能短至敏感組織的恢復(fù)不同的耐藥模式，最小的交叉耐藥

聯(lián)合化療方案藥物選擇原則選擇有生物化學(xué)和藥理學(xué)理論依據(jù)的聯(lián)合用藥方案對(duì)現(xiàn)有的比較理想的雙藥化療方案,若要通過(guò)加用第三、四和五種藥物以提高療效，應(yīng)該慎重不能耐受毒性反應(yīng)

抗癌效果未增加甚至降低聯(lián)合新藥時(shí)，必須仔細(xì)考慮，嚴(yán)格遵照聯(lián)合化療原則，進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)比較新方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的有效性

化療禁忌癥一般情況差、惡液質(zhì)、年老體弱者造血功能低下、骨髓轉(zhuǎn)移肝腎功能異常嚴(yán)重心血管、肺動(dòng)能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全多程化療、大面積放療后嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥

化療并發(fā)癥感染出血穿孔尿酸結(jié)晶化療藥給藥途徑口服肌肉注射靜脈注射腔內(nèi)注射動(dòng)脈插管腫瘤內(nèi)注射局部外敷

化療注意事項(xiàng)確診明確化療的目的制定化療方案停藥指征觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)近期療效采取相應(yīng)預(yù)防藥物毒性措施監(jiān)測(cè)血象、肝、腎功能變化隨訪評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效

WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)CR

可見(jiàn)的病灶完全消失，超過(guò)一個(gè)月。PR腫塊縮小50%以上，時(shí)間不少于4周。NC

腫塊縮小不及50%，或增大未超過(guò)25%.PD一個(gè)或多個(gè)病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)

0度1度2度3度4度血液學(xué)HGB(g/L)>11095~10980~9465~79<65WBC(×109/L)>4.03~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0NEU(×109/L)>2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5PLT(×109/L)>10075~9950~7425~49<25胃腸道惡心、嘔吐無(wú)惡心暫時(shí)性需治療難控制嘔吐嘔吐嘔吐腹瀉無(wú)暫時(shí)性能耐受不能耐受血性腹瀉（<2天）（>2天）需治療周圍神經(jīng)正常感覺(jué)異常嚴(yán)重異常不能耐受癱瘓或腱反射輕度無(wú)力感覺(jué)異常減退運(yùn)動(dòng)障礙52化療方案評(píng)估Survival-1-and2-yearsurvivalrates-mediansurvivalResponserateTimetoprogressionBiologicmarkersToxicityoflife(symptompalliationorclinicalbeneffit)Cost實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)近期療效：CRPRMRSDPDRRRTMRT遠(yuǎn)期療效：STMSTTTPMTTPRFTMRFTPFTMPFT有效率CR+PR控制率CR+PR+SD臨床獲益率CR+PR+SD≥6月臨床獲益時(shí)間病變進(jìn)展時(shí)間TTP治療失敗時(shí)間TTF實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)TTP與TTF病變進(jìn)展日期（TTP）治療失敗日期（TTF）

開始日期：從治療開始

結(jié)束日期：1.到病變進(jìn)展日期為止

2.到死亡日期為止

3.到停止治療日期為止

因病變惡化因任何原因，停止治停止治療日期療日期(1)藥物反應(yīng)(2)拒治

（惡化可<PD)(3)失訪(4)醫(yī)囑不當(dāng)

56抗癌藥物的停藥指征1.病變進(jìn)展（TTP）2.反應(yīng)太大（TTF）3.無(wú)錢支付（TTF）

其余都屬不合理停藥

分子靶向治療針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通道和其他生物學(xué)途徑作用靶點(diǎn):細(xì)胞表面受體、信號(hào)傳導(dǎo)中的重要酶或蛋白質(zhì)。靶點(diǎn)包括腫瘤分化、周期、凋亡、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中，從DNA/酶水平的任何分子。單克隆抗體、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、誘導(dǎo)凋亡等。靶點(diǎn)與靶向藥物抗EGFR-單抗作用機(jī)理60抗EGFR-TKI作用機(jī)理6162抗EGFR代表藥物吉非替尼（易瑞沙）：抗EGFR-TKI藥物，流行的靶向治療藥物，主要治療NSCLC。埃羅替尼：抗EGFR-TKI藥物，2004年FDA批準(zhǔn)治療NSCLC。西妥昔單抗（愛(ài)必妥）：EGFR-單克隆抗體。主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。ErbB2（HER2）抑制劑（赫塞汀）人源化HER2受體抑制劑，主要用于HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者。63Theangiogenesisprocess64VEGF:acentralmediatorofangiogenesis65Vascularendothelialgrowthfactorandtheirligands66Functionsofvascularendothelialgrowthfactortyrosinekinasereceptors67FunctionsofvascularendothelialgrowthfactorPermeability-50,000

timesgreaterthanthat

ofhistamineEndothelialcellactivation-morphology,cytoskeletonalterations,stimulationofendothelialcellmigrationandgrowthProliferation-apotentendothelialcell

mitogenMigrationandinvasion-degrationofthebasementmembraneSurvival-promoteendothelialcellsurvivalbyinhibitingapoptosispathways68

VEGFandAngiogenesis69TheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularizationCarmelietandJain.Nature.2000;407:249.70VEGFOver-expressionin

SelectedTumorsTumourType %Tumors CorrelationNSCLC 45-55% Recurrence,SurvivalColorectal40-60% Recurrence,SurvivalBreast 30-60% Vasculardensity,RFS, SurvivalProstate 30% Vasculardensity,RFSRenalCell 30-100% Vasculardensity71抗血管生成藥物貝伐單抗是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體。貝伐單抗特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移，令化療能夠在腫瘤中有效發(fā)揮作用,進(jìn)而延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Avastin是代表性藥物，主要用于治療大腸癌，對(duì)于治療卵巢癌有較好的前景。其他靶向藥物沙利度胺（恩度）：有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制通過(guò)抑制VEGF、TNF-a、IL-6等因子發(fā)揮作用，不增加化療毒性，用于黑色素瘤等。培美曲塞（力比泰）：力比泰屬于抗代謝類抗腫瘤化療藥物,具有獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制,可同時(shí)抑制3個(gè)葉酸依賴性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT),從而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜間皮瘤及肺癌等。DNAHistoneProteins(core)H2A,H2B,H3&H4HistoneTailsarechemicallymodifiedbymanytypesofenzymesNucleosome組蛋白去乙酰化酶抑制劑作用機(jī)制DNAmethylation腫瘤患者的對(duì)癥支持治療腫瘤化療的不良反應(yīng)感染凝血異常與輸血療法腫瘤危急癥處理惡性胸腔、腹腔等積液中樞系統(tǒng)侵犯腫瘤疼痛治療腫瘤患者心理問(wèn)題腫瘤內(nèi)科支持治療改善一般營(yíng)養(yǎng)狀況增強(qiáng)機(jī)體抗病能力預(yù)防感染及骨髓抑制止痛治療雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移抗癌化療藥物的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過(guò)敏及其它的不良反應(yīng)腫瘤支持治療的進(jìn)展有效的止吐藥物的出現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用化療不良反應(yīng)的結(jié)果長(zhǎng)期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療的劑量和療程影響療效嚴(yán)重者可危及生命癌癥患者化療安全性的基線評(píng)價(jià)患者－－個(gè)體化治療一般狀況查體生化檢查臟器結(jié)構(gòu)功能合并疾病能否化療－－好處或利弊何種化療化療毒副作用預(yù)防與治療措施83預(yù)防與治療措施結(jié)合循證醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療合理選擇化療方案預(yù)期毒性化療實(shí)際毒性調(diào)整化療藥物輔助用藥治療化療藥物劑量調(diào)整停化療或更換方案進(jìn)一步處理84

造血生長(zhǎng)因子(HGF)是細(xì)胞因子中的一大類，可以在體內(nèi)、外刺激造血干/祖細(xì)胞增殖、分化、成熟和釋放。生物醫(yī)學(xué)工程研制和開發(fā)：粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)

粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)

白細(xì)胞介素11（IL-11）促血小板生成素(TPO)

促紅細(xì)胞生成素(EPO)造血細(xì)胞集落刺激因子（CSFs）vvvvvvvvvvvvvv自己復(fù)制因子IL-3GM-CSFIL-6IL-11

G-CSFHSCCFUCFUBlastGEMMStromacellSCFIL-3EPO多能性多能性寡能性單能性成熟細(xì)胞造血干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞造血前驅(qū)干細(xì)胞BFUEPOCFU-EEPO

紅細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸細(xì)胞嗜鹼細(xì)胞血小板肥大細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞CFU-GCFU-MCFU-EOG-CSFM-CSFGM-CSFIL-5GM-CSFIL-3IL-3TPO(IL-6/sIL-6R)SCF

(IL-4)

(IL-7)

IL-4IL-5

IL-6

IL-1

IL-2

ThymusCFUBasoCFUMegCFUMastProBProBProTProT86

壽命（生存期）每天需補(bǔ)充量（新生成）量

紅細(xì)胞120天5×104/ml血

血小板7~10天2×104/ml血

粒細(xì)胞6~12小時(shí)2×104/ml血

淋巴細(xì)胞B細(xì)胞壽命短；

T細(xì)胞一種活數(shù)天，少

另一種數(shù)月、數(shù)年血細(xì)胞壽命造血生長(zhǎng)因子及其作用的造血靶細(xì)胞

造血生長(zhǎng)因子

作用的靶細(xì)胞

GM-CSF

HPP-CFC,Mix-CFC,GM-CFC,BFU-E,Eos-CFC,Meg-CFC

G-CSF

HPP-CFC,Mix-CFC,GM-CFC

Erythropoietin

BFU-E,CFU-E

IL-11

GM-CFC,BFU-E,Meg-CFCThrombopoietin

Meg-CFE,BFU-ECSFS生物學(xué)功能及藥理作用造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少G-CSF、GM-CSF臨床Filgrastim－惠爾血－rhG-CSFLenograstim－格拉諾賽特－rhG-CSF

瑞白、吉粒芬、粒生素等多種國(guó)產(chǎn)－rhG-CSFrhGM-CSF(Sargramostim,Leukine)

rhGM-CSF(Molgramostim,Leucomax)

－生白能G-CSF、GM-CSF作用特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力成熟的中性粒細(xì)胞G－CSF作用於粒系造血的機(jī)制

GRAN(重組人粒細(xì)胞集落刺激因子)潛在的激發(fā)中性粒細(xì)胞的功能中性粒細(xì)胞促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞釋放至周圍血液促進(jìn)分化增殖粒-巨噬細(xì)胞系祖細(xì)胞中性粒細(xì)胞骨髓母細(xì)胞92

rhGM-CSF可以明顯減輕化療過(guò)程中自細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降的程度，降低其發(fā)生率，縮短白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞隆至正常以下的持續(xù)時(shí)問(wèn)，但rhGM-CSF對(duì)血小板的變化影響不大。RhGM-CSF對(duì)化療后中性粒細(xì)胞增加的刺激作用呈單峰曲線，沒(méi)有見(jiàn)到rhG-CSF作用時(shí)中性粒細(xì)胞增加出現(xiàn)的雙峰曲線，這可能與rhGM-CSF對(duì)不同分化程度的粒系造血細(xì)胞均具刺激作用有關(guān)。1.骨髓移植時(shí)促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)增加2.癌癥化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥：

急性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胚胎細(xì)胞瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤等）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童腫瘤、及其它腫瘤3.影響人類免疫缺陷病毒（HIV）感染癥治療的中性粒細(xì)胞減少癥4.骨髓異常增生綜合癥伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥5.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥6.先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥G-CSF適應(yīng)癥降低化療/放療的毒性對(duì)化療/放療的保護(hù)作用提高化療劑量強(qiáng)度化療前促進(jìn)骨髓母細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期造血干細(xì)胞移植促進(jìn)急、慢性髓性白血病及骨髓發(fā)育不良癥候群的細(xì)胞分化增強(qiáng)抗菌素的活性G-CSF之潛在適應(yīng)癥CSF的劑量和用法1.中性粒細(xì)胞減少癥：

G-CSF推薦劑量為2-5μg/kg/dGM-CSF250μg/m2/d2.外周血干細(xì)胞動(dòng)員：

G-CSF推薦10μg/kg/d3.給藥方式：皮下注射、靜脈注射建議皮下注射應(yīng)用G-CSF時(shí)機(jī)和時(shí)間

1.常規(guī)化療：化療后24～72小時(shí)開始使用，直到粒細(xì)胞降至最低點(diǎn)后回升≥10,000/μL時(shí)停藥。亦可據(jù)經(jīng)費(fèi)和方便性調(diào)整。2.干細(xì)胞移植：外周血干細(xì)胞回輸后5天內(nèi)開始應(yīng)用。

PEG-G-CSF聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)化多肽藥物最早由美國(guó)Amgen公司研制成功，商品名：Neulasta(pegfilgrastim)。由一個(gè)20kD的PEG分子與Filgrastim(rhG-CSF)N-末端定點(diǎn)交聯(lián)而形成。與Filgrastim相比，分子量增加了3倍；療效提高了約10倍；可以在一個(gè)化療周期僅給藥一次。rhG-CSF與rhGM-CSF兩者療效相當(dāng)rhGM-CSF較rhG-CSF毒副反應(yīng)重rhGM-CSF還能增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力。產(chǎn)生細(xì)胞；

rhG-CSF：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞

rhGM-CSF：T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞近年來(lái)研究：治療化放療口腔粘膜炎rhGM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng)骨痛發(fā)生率15~39%，與劑量相關(guān)。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見(jiàn)副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過(guò)敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。G-CSF副作用類白血病反應(yīng)及白血病臨床使用G-CSF后，可出現(xiàn)2次白細(xì)胞升高，第一次是動(dòng)員已成熟的白細(xì)胞，8-10天后再次升高，為刺激骨髓內(nèi)祖細(xì)胞的結(jié)果，此時(shí)個(gè)別患者表現(xiàn)類白血病反應(yīng)，骨髓增殖程度明顯增加，外周血出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞數(shù)增加。但在停藥觀察2周后，外周血和骨髓象均恢復(fù)，無(wú)白血病表現(xiàn)。應(yīng)用于急性白血病治療時(shí)，應(yīng)警惕原有白血病的惡化。G-CSF副作用急性肺損傷大劑量G-CSF可導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征。長(zhǎng)期應(yīng)用需警惕嗜酸性細(xì)胞增高導(dǎo)致的心肺損害盡管G-CSF對(duì)肺的毒性極少見(jiàn)，但有報(bào)道，在異基因造血干細(xì)胞供者，使用G-CSF4天后，出現(xiàn)肺部損傷，其癥狀主要包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì)型或肺泡型肺水腫，少數(shù)病例出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥。血小板減少—呼喚有效安全的治療方法大劑量化療及其他原因血小板減少出血、死亡輸注血小板傳統(tǒng)方法降低化療劑量推遲治療時(shí)間增加感染血源性疾病的機(jī)會(huì)產(chǎn)生抗血小板抗體增加癌細(xì)胞生長(zhǎng)或擴(kuò)散103促血小板生成素(TPO)生物學(xué)功能：刺激巨核細(xì)胞增殖與分化激活血小板的聚集、粘附的功能與其他造血生長(zhǎng)因子，如SF,II-3等有協(xié)同作用，刺激其他造血祖細(xì)胞的生長(zhǎng)。TPO作用機(jī)理巨核細(xì)胞和血小板表達(dá)TPO受體巨核細(xì)胞和血小板調(diào)節(jié)血漿TPO濃度血漿TPO濃度與血小板計(jì)數(shù)成反比與受體（Mpl）結(jié)合TPO的主要作用--調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段TPOPtateletMegakaryocyteMeg-ProgenitorcellSCFTPOIL-3EPOCFU-MegCFU-GEMM1、誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化；2、刺激巨核細(xì)胞增殖；3、增加巨核細(xì)胞的胞漿底物，最終形成碎片；4、促進(jìn)血小板的生成；5、釋放功能性循環(huán)血小板。SCFIL-3GM-CSFTPOTPOIL-11EPOFlt3IL-1SCFIL-3GM-CSFIL-6TPO106血小板生成素的臨床應(yīng)用１）治療和預(yù)防放、化療后血小板的減少：特異性地升高化療后血小板計(jì)數(shù)減輕化療后血小板減少的程度縮短化療后血小板減少的天數(shù)降低化療患者對(duì)血小板輸注的需求２）應(yīng)用于造血干細(xì)胞